2,6-ДИМЕТИЛ -3,5-БИС (АЛКОКСИКАРБОНИЛ) -4-[ПОЛИФТОРАЛКОКСИ(МЕТОКСИ) -ФЕНИЛ] -1,4-ДИГИДРОПИРИДИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ КАРДИОТОНИЧЕСКОЕ И ГИПЕРТЕНЗИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ Российский патент 1995 года по МПК C07D211/80 A61K31/44 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу новых фторированных производных 4-арил-1,4-дигидропиридина, проявляющих свойства агонистов кальция, общей формулы I
R где Ia R= CF₃-CHF-CF₂O-, R'=CH₃O-, Alk=C₂H₅(K-2);
Iб R=CHF₂O-, R'=CH₃O-, Alk=C₂H₅ (K-3);
Iв R=CH₃O-, R'=CF₃-CHF-CF₂O-, Alk=CH₃ (K-6);
Iг R=CH₃O-, R'=CHF₂O-, Alk=CH₃ (K-7).

В настоящее время известно, что большинство соединений 1,4-дигидропиридинового ряда обладают свойствами антагонистов кальция и применяются в клинике как гипотензивные, антиаритмические и противоишемические средства нифедипин (II), нитрендипин, форидон и др. [1] В то же время среди соединений аналогичной структуры обнаружены вещества, проявляющие свойства агонистов кальция CIP 28392, YC 170, Bay K 8644 (III), которым присуща также кардиотоническая активность. Наиболее эффективный из них Bay K 8644 (III), содержащий фторированный радикал трифторметильную группу, является ближайшим аналогом заявляемых соединений как по структуре, так и по типу действия [2]
Следует отметить, что круг препаратов, обладающих подобной фармакологической активностью, ограничен, а известные имеют существенный недостаток высокую токсичность, как, например, Вау К 8644 (III) см. табл.2.

Кроме того, агонисты кальция вызывают сужение сосудов, что неблагоприятно сказывается при лечении сердечной недостаточности. Вместе с тем, по мнению ряда авторов [2,3] именно препараты с подобным механизмом действия в ближайшие годы станут наиболее перспективными кардиотониками.

Целью изобретения являются новые производные 1,4-дигидропиридина, проявляющие кардиотоническую активность при умеренном гипертензивном действии, а также обладающие низкой токсичностью по отношению к теплокровным животным и человеку.

Поставленная цель достигается новыми фторированными производными 4-арил-1,4-дигидропиридина-2,6-диметил-3,5-бис- (алкоксикарбонил)-4-[полифторалкокси(ме- токси)фенил]-1,4-дигидропиридинами соединениями (1а-г).

Заявляемые соединения получаются простым одностадийным способом конденсацией соответствующих фторированных производных бензальдегида с ацетоуксусным и β-аминокротоновым эфирами в спиртовой среде по схеме
+ CHCH₂C+ CH CHC R
Ниже приводятся конкретные примеры синтеза заявляемых соединений. Для сравнения и установления влияния замены атомов водорода на фтор в алкоксильных радикалах на биологические свойства описанных в заявке веществ синтезирован также на основе 3,4-диметоксибензальдегида (вератрового альдегида) не содержащий фтора аналог 2,6-диметил-3,5-бис(метоксикарбонил)-4-(3,4-диметоксифенил)-1,4-ди- гидропиридин (К-8) (IV).

H
П р и м е р 1. 2,6-Диметил-3,5-бис(этоксикарбонил)-4-[3-метокси-4-(2-гидропер- фторпропокси)фенил]-1,4-дигидропиридин (Ia) (К-2).

CF₃CFHCF₂O
В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 18,12 г (0,06 г-моль) 3-метокси-4-(2-гидроперфторпропокси)бен- зальдегида, 7,8 г (0,06 г-моль) этилацетоуксусного эфира, 7,74 г (0,06 г-моль) этил-β -аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 28 г (89% ), т.пл. 151-153^оС (бензол-гексан, 1:1).

ИК-спектр: 1720 см^-1 (СО), 3330 см^-1 (NH).

ЯМР¹⁹F спектр, δ (м.д.): мультиплет -74,69 (CF₃); дублет квартетов -76,51, -79,95 (CF₂); мультиплет -212,46 (CFH), I_FH 50 Гц.

Найдено, C 52,65; H 4,90; F 21,90; N 2,85.

C₂₃H₂₅F₆NO₆.

Вычислено, C 52,57; H 4,76; F 21,71; N 2,67.

П р и м е р 2. 2,6-Диметил-3,5-бис(это-ксикарбонил)-4-(3-метокси-4-дифторметокси- фенил)-1,4-дигидропиридин (Iб) (К-3).

CF₂HO
В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 12,12 г (0,06 г-моль) 3-метокси-4- дифторметоксибензальдегида, 7,8 г (0,06 г-моль) этилацетоуксусного эфира, 7,8 г (0,06 г-моль) этил-β -аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 22 г (86%), т.пл. 143-145^оС (бензол-гексан, 1:1).

ИК-спектр: 1720 см^-1 (СО), 3370 см^-1 (NH).

ЯМР¹⁹F спектр: дублет -81,11 м.д. I_FH 73,2 Гц.

Найдено, C 59,26; H 6,13; F 9,42; N 3,40
C₂₁H₂₅F₂NO₆
Вычислено, C 59,29; H 5,88; F 8,94; N 3,29.

П р и м е р 3. 2,6-Диметил-3,5-бис(мето-ксикарбонил)-4-[3-(2-гидроперфторпропо- кси)-4-метоксифенил]-1,4-дигидропиридин (Iв) (К-6).

В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 18,12 г (0,06 г-моль) 3-(2- гидроперфторпропокси)-4-метоксибензальдегида, 6,96 г (0,06 г-моль) метилацетоуксусного эфира, 6,9 г (0,06 г-моль) метил- β-аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 23 г (77%), т.пл. 143-145^оС (бензол-гексан, 1:1).

ИК-спектр: 1700 см^-1 (СО), 3340 см^-1 (NH).

ЯМР¹⁹F спектр, δ (м.д.): мультиплет -74,69 (CF₃), дублет квартетов -76,87, -79,67 (CF₂), мультиплет -212,51 (CFH), I_FH 50 Гц.

Найдено, С 50,57; H 4,26; F 22,91; N 2,66.

C₂₁H₂₁F₆NO₆.

Вычислено, C 50,70; H 4,23; F 22,94; N 2,82.

П р и м е р 4. 2,6-Диметил-3,5-бис(мето-ксикарбонил)-4-(3-дифторметокси-4-мето- ксифенил)-1,4-дигидропиридин (Iг) (К-7)
H₃CO
В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 12,12 г (0,06 г-моль) 3-дифторметокси-4-метоксибензальдегида, 6,96 г (0,06 г-моль) метилацетоуксусного эфира, 6,9 г (0,06 г-моль) метил- β-аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 20,5 г (86%), т.пл. 163-165^оС (бензол-гексан, 1: 1).

ИК-спектр: 1720 см^-1 (СО), 3360 см^-1 (NH).

ЯМР¹⁹F спектр: дублет -80,89 м.д. I_FH 73 Гц.

Найдено, C 57,17; H 5,38; F 9,38; N 3,38.

C₁₉H₂₁F₂NO₆.

Вычислено, C 57,43; H 5,29; F 9,57; N 3,53.

П р и м е р 5. 2,6-Диметил-3,5-бис(метоксикарбонил)-4-(3,4-диметоксифенил)-1,4-ди- гидропиридин (IV) (К-8)
H
В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 9,96 г (0,06 г-моль) 3,4-диметоксибензальдегида (вератрового альдегида), 6,96 г (0,06 г-моль) метилацетоуксусного эфира, 6,9 г (0,06 г-моль) метил- β-аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают сушат и кристаллизуют. Выход 19,28 г (89%), т.пл. 152-154^оС (бензол-гексан, 1:1).

ИК-спектр: 1710 см^-1 (СО), 3370 см^-1 (NH).

Найдено, C 62,98; H 6,63; N 3,45.

C₁₉H₂₃NO_6.
Вычислено, C 63,16; H 6,37; N 3,88.

П р и м е р 6. Экспериментальное исследование влияния заявляемых соединений на сердечно-сосудистую систему проводили на наркотизированных тиопенталом натрия (0,2 мг/кг) крысах линии Wistar обоего пола, массой 150-250 г. Производилась синхронная регистрация пульсового артериального давления при его прямом, электроманометрическом измерении в сонной артерии, электрокардиограммы во II стандартном отведении и дифференцированной тетраполярной реограммы на Polygraph system 6000 со скоростью 1 и 50 мм/с.

Для оценки системной гемодинамики и насосной функции сердца использовались следующие показатели:
Систолическое артериальное давление.

Диастолическое артериальное давление.

Среднее артериальное давление.

Общее периферическое сопротивление (ОПС) по формуле
ОПС · 1333, где АД_ср среднее артериальное давление МОК (минутный объем крови) УОК х ЧСС,
где УОК ударный объем крови;
ЧСС частота сердечных сокращений.

Ударный объем крови (методом тетраполярной реографии) по формуле Кубичека:
УОК К·ρ· · Ag· T_изг. где К поправочный коэффициент (0,8),
ρ электропроводность крови,
l расстояние между грудными электродами,
z базовый импеданс,
Ag амплитуда дифференцированной реограммы,
Т_изг время изгнания.

Влияние заявляемых соединений на сократимость миокарда оценивали в экспериментах на изолированном миокарде. Папиллярную мышцу сердца крысы помещали в проточную камеру и перфузировали оксигенированным раствором (95% О₂ и 5% СО₂) раствором Тироде при 29^оС. Электрическую стимуляцию осуществляли с помощью платиновых электродов, расположенных параллельно мышце. Использовали прямоугольные импульсы от электростимулятора КЗМО длительностью 5 мс, напряжением, превышающим пороговое на 10-25% с частотой 1 Гц. Для оценки сократительной способности миокарда принимали сокращения близкими к изометрическим и использовали показатели развиваемого напряжения Т (мг) и скорость развития и спада напряжения (dT/dt). Перфузию мышц раствором Тироде осуществляли с содержанием исследуемых соединений в концентрациях 10^-8-10^-3 М в 1 л. Внутривенное введение исследуемых соединений (в яремную вену) производили в дозе 0,01, 0,1, 0,5 мг/кг. Полученные результаты обрабатывались вариационно-статистическим методом с использованием критерия Стьюдента.

Сравнение проводили с аналогами по структуре и действию антагонистом кальция нифедипином (II) и агонистом кальция Вау К 8644 (III). Для оценки фармакологической активности и анализа механизма действия исследуемых соединений производили сравнение направленности и количественных изменений показателей сократительной способности миокарда и системной гемодинамики (табл. 1).

Представленные в табл. 1 данные, показывают, что соединения К-2, К-3, К-6, К-7 обладают выраженными кардиотоническими и гипертензивными свойствами. Наибольшую активность из них проявляют соединения К-2 и К-6. В концентрации 10^-6 моль/л они усиливают сократимость миокарда на 20-22% одновременно повышая артериальное давление на 15-16% Несколько уступают по активности соединения К-3 и К-7 (увеличение сократимости миокарда на 15-17%). Фармакодинамические свойства (увеличение сократимости, повышение артериального давления, общего периферического сопротивления насосной функции сердца) и уровень активности сопоставимы с ближайшим структурным аналогом Вау К 8644 (III) (см. табл.1), известным активатором входа ионов кальция. Учитывая изложенное можно предположить, что заявляемые соединения и Вау К 8644 обладают однотипным механизмом действия. Вместе с тем заявляемые соединения обладают значительно меньшей токсичностью по сравнению с эталонным. Для Вау К 8644 ЛД₅₀ составляет 50 мг/кг, а для соединений К-2, К-3, К-6, К-7 свыше 500 мг/кг (см. табл.2). Это может иметь существенное значение при рассмотрении этой группы химических веществ в качестве потенциальных кардиотоников.

Характерно, что соединение К-8, у которого в бензольном кольце находятся в положениях 3 и 4 две метоксильные группы и в отличие от заявляемых соединений (Iа-г) не содержатся атомы фтора в алкоксильных радикалах, проявляет противоположные фармакологические свойства и вызывает снижение артериального давления, а также обладает слабым кардиодепрессивным действием. Такой же фармакодинамический профиль имеет известный антагонист кальция нифедипин (II).

Из сказанного следует, что специфичность фармакологической активности заявляемых фторированных производных 4-арил-1,4- дигидропиридина (Ia) К-2; (Iб) К-3; (Iв) К-6; (Iг) К-7 их положительное инотропное действие обусловлены наличием атомов фтора в алкоксильных радикалах бензольного кольца, что является неожиданным и заранее не предсказуемым эффектом.

П р и м е р 7. Определение токсичности заявляемых соединений проводили на белых беспородных мышах массой тела 20-25 г. Исследуемые соединения и эталонные препараты вводили внутрижелудочно в дозах 30-500 мг/кг массы тела. Наблюдения проводили в течение 24 ч после введения. Результаты опытов подвергались статистической обработке по методике Личфилда-Уилкоксона в модификации Рота и приведены в табл.2.

Таким образом, заявляемые соединения обладают значительно меньшей токсичностью по сравнению с эталонными препаратами.

Использование: в качестве веществ, проявляющих кардиотоническое и гипертензивное действие. Сущность изобретения: продукт: 2, 6-диметил-3, 5-бис(алкоксикарбонил)-4-полифторалкокси(метокси) фенил - 1, 4-дигидропиридины общей формулы 1, где 1а - CF₃-CHF-CF₂O-; R₁-CH₃O-; Аlк - C₂H₅, 1б - CHF₂O-, R₁-CH₃O-, Аlк - C₂H₅, 1в CH₃O-, R₁-CF₃-CHF₃-CHF-CF₂O, Аlк - CH₃, 1г CH₃O-, R₁-CHF₂O-, Аlк - CH₃. 2 табл.

2,6- Диметил-3,5-бис (алкоксикарбонил)-4-[полифторалкокси (метокси) фенил]-1,4-дигидропиридины общей формулы

где а) R CF₃-CHF-CF₂O-; R₁ CH₃O-, Alk C₂H₅;
б) R CHF₂O-; R₁ CH₃O-; Alk C₂H₅;
в) R CH₃O-; R₁ CF₃ CHF CF₂O-, Alk CH₃;
г) R CH₃O-; R₁ CHF₂O-; Alk CH₃,
проявляющие кардиотоническое и гипертензивное действие.