Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к адамантиловым эфирам 2,6-диметнл- -1,4-дигидропиридин-З,5-дикарбоновой кислоты общей формулы
Н Н
коосЛх соок
СН3
н
где R 1-адамантил- или 2-адамантил, обладающим радиозащитной активностью Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этих соединений в медицине для защиты кожных покровов от воздействия ионизирующей радиации
Известны производные 1,4-дигидро- пиридины, обладающие антиметастатическим действиемо
Известно, что радиозащитным эффектом обладает диметилсульфоксид (ДМСО).
Однако его применение ограничивается нестабильностью и возможным усилением острой лучевой реакции, из-за чего он не рекомендован к применению в остром периоде радиодерматитов„
Недостатком ДМСО также является его высокая местная токсичность, способность транспортировать другие лекарственные вещества и неудобный способ применения распылением
Цель изобретения - расширение арсенала средств защиты кожи от воздействия ионизирующей радиации.
(Л
с
о оо
о
Оч
ю о
Цель достигается описываемыми адамантиловыми эфирами 25,6-диметил- -1, 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоиовой шслоты приведенной формулы, которые получают из соответствующих адаман- тиловых эфиров ацетоуксусной или Р -аминокротоновой кислот, гексаме- тилентетрамина (уротропина) и уксус™ нокислого аммония кипячением их в органическом растворителе (этаноле9 диоксане, метаноле, 2-пропаноле)„
Исходные адамантиловые эфиры аце- тоуксуеной и ft-аминокротоновой кислот, получают из 1-окси или 2-окси - адамантанов и дикетена по известной методике с
Пример 10 2s6-flHMeTnn-3j5 - -бис-(1 -адамантилоксикарбонил)-19 4 -дигидропиридин (РР-593)„
АО 5,54 г (0,0234 моль) 1-адаман - тилового эфира ацетоуксусной кислоты 2,50 г (0,0178 моль) гексаметилен- тетрамина (уротропина) и 2S50 г (0,0325 моль) уксуснокислого аммония растворяют в 40 мл этанола и кипятят в течение 0,5 ч0После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают выпавший осадок и промывают на фильтре 15 мл этанола Сушат при комнатной температурео Получают 4,53 г (83%) светло-желтого кристаллического вещества с синеватой флуоресценцией в ультрафиолетовом свете, т0разл0 213- 2(9°С (из толуола)о
Найдено, %; С 74S9| H 892j N 2г90
cMHyjNo4
Вычислено, %; С 74Э8| И 8,4; N 3,0,
Спектр ПМР в CDd3,0 г 1,67 (Со, 12HS 2,6-СНз и у-В адамантаяа)§ 2S15 (CD, 24HJ, А -Н и в-Н адаманта на) 3S1 (с.9 2Н, 4-СН2); 5,12 МоДо (ШоС„, UK, NH) „
ИК-спектр (нуйоле) г 1703 см (); 3340 (NH).
УФ-спектр в этаноле, A/via ко ()s 233 (4,15) пл0 252 (3,90)5 377 нм (Э,81)о
Б, 30,00 г (05128 моль) 1-адаман- тылового эфира в-аминокротоновой кислоты, 10,00 г (0,070 моль) гекса- v метилентетрамина и 10,00 г (0,128 моль) уксуснокислого аммония растворяют в 300 мл этанола и кипятят в течение 15 мин. После охлаждения реакционной смеси выделяют 21,5 г (73%) гад™3,5-бис-(1 -адамантилоксикарбо
5
0
5
0
нил)-1,4-дигидропиридииа, т„разл„ 213-219°С„
Пример 2а 2,6-Диметил-3,5 -бис-(2 -адамантилоксикарбонил)-1,4- дигидропиридин (РР-621)0
АО 1,53 г (0,006 моль) 2-адаман- тилового эфира ацетоуксусной кислоты, 0,80 г (0,006 моль) гексаметилентет- рагдана и 0,8 г (0,011 моль) уксуснокислого аммония растворяют в смеси 10 мл этанола и 2 мл воды и кипятят в течение 10 мин„ После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают выпавший осадок0 После высушивания при комнатной температуре получают
1.27г (84%) светло-желтого кристаллического вещества с синеватой флуоресценцией в ультрафиолетовом свете; т0разЛо 205-208 С (из смеси бензола и гексана 1;1)„
Найдено, %: С 74,6j Н 8,4; N 2,8„
C29H39N04
Вычислено, %: С 74,8; Н 8,4; N 3,00
Спектр ПМР в & : 1,40-2,13 (MO , 28H,ft-H, J-H и а -Н адаманта- на)г 2,20 (GO 6HC 2,6-CHgj 3.43 (с., ,2Н, 4-ClQj 4S98 (с., 2tt,d-K адамантана),
5.28мвд. (ш„с„, 1Н, NH). ИК-спектр (в нуйоле) 1693 см
(), 3350 сми (NH).
УФ спектр в этаноле MqKC(lg Ј) г 233 (4,21), тш„ 252 (3,97), 3§0 нм (3,84)„
Б„ 0,14 r (0S0006 моль) 2 адамаи типового эфира И -аминокротоновой кислоты, 0,09 г (0,0006 моль) гекса- метилентетрамина и 0,09 г (0,0012 моль) уксуснокислого аммония растворяют в смеси 5 мл этанола и 2 мл воды и кипятят в течение 10 мин После охлаждения реакционной смеси выделяют 0,092 г (66%) 2,,6-диметшг- -3 з ( 2 -адамантилоксикарбонил) - -1,4-дигидропиридина с т0разл0 205- 208еСо
Определение радиозащитного действия производилось на коже подошв у беспородных белых крыс в условиях местного облучения на рентгеновском излучателе РЕЙС-Д при силе тока 60 мкРА и напряжении на аноде 26 к (Еэерф 8 кэВ) и дозах облучения от 2000 до 10000 Р при помощи дозы 1160-1000 Р/мин.
Получение соединения наносились за 30 мин до облучения в виде 510%-ной мази на основе вазелина, ланолина или растительного масла Для сравнительной оценки ислользовали известный радиопротектор ДМС09 а так же чистые мазевые основыс
Оценка степени радиозашитного действия производилась на основе:
-визуальных наблюдений за клиническим течением радиационного дерматита; показания регистрировались ежеднев-но и оценивались по условной шкале; затем однозначные показания суммировались по каждому животному, статистически обрабатывались и оценивались с помощью критерия Стьюден- та;
-цитоморфологических исследований кожи в световом и электронном
микроскопах о
Данные радиозащитного действия приведены в таблицес
Исследования показали, что 2,6-диметил-3,5-бис-(1-адамантилоксикарбо- нил)-1,4-дигидропиридин (препарат РР-593) и 2,6-диметил-3,5-бис-(2- -адамантилоксикарбонил)-1,4-дигидро- пиридин (соединение РР-621) обладают высокой радиозащитной эффективностью при местном накожном применении, ослабляя и предотвращая клиническое проявление радиационного дерматита, азвитие эритемы, влажной десквама- ции в широком диапазоне доз, значительно превосходят в этом отношении ДМСОо
Так, при облучении в дозах 2000 Р соединение РР-593 в виде 5%-ной мази уменьшает длительность сухой десквамации на 66%, а влажной есквамации - на 100%„ При дозах
и
6806966
облучения ДООО и 10000 Р соединение РР-593 эффективно защищает кожу, в то врем как радиоэашитное действие ДМСО при указанных дозах практическ отсутствует а
Это обстоятельство важно для ра- диотерапевтк-есхой клиникис С помощью препаратя можно свести действие
JQ дозы 10000 Р к эффектам дозы в
6000 Р„ Фактор уменьшения дозы составляет при этом 1,5„
Цитоморфологические исследования кожи в световом микроскопе показали,
15 что. применен е синтезированных соединений способствует повышению регенераторной способности эпидермиса, препятствует появлению дистрофических дегенеративных изменений эпидер20 мальных клеток росткового слоя, способствует сохранению васкуляризации и клеточности дермы0
При электронной микроскопии выявлена высокая сохранность ультраструк-25 тур (элементов эндоплазматического ретикулума, митохондрий) и клеточных мембран, усиление процессов внутриклеточной репарациио
Учитывая незначительное общеток30 сическое действие адамантиловых эфи- ров 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин- -3,5-дикарбоновых кислот на кожу и организм в целом (для 2,6-диметил- -3 5 5-бис-(1 -адамантилоксикарбонил)35 ДигВДР°пиРиДина LD50 6000 мг/
40
/кг при пероральном введении мышам5 а при внутрибрюшинном введении мышам LD50 8000 мг/кг) и высокую радиозащитную активность они могут найти применение в практической медицине для защиты кожи от воздействия ионизирующей радиациио
Продолжение таблицы
