Динатриевая соль 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты,обладающая антиаритмической активностью Советский патент 1986 года по МПК C07D211/90 A61K31/4422 A61P9/06 

1 1

Изобретение относится к органической химии, конкретнее к динат- риевой соли 2-(2,6-диметил-3,5-ди- этоксикарбонил-1,4-дигидропиридин- -4-карбоксамидо)глутаровой кислоты формулы

Ъ1аООС1СН7,)2-СН- COONa 6) C0№i

I и Н5С2.00С.А СООС2Н5

.

(ОI- .

обладающей антиаритмическим действием. Указанное свойство позволяет предполагать возможность ее применения в медицине.

Известно, что антиаритмической активностью обладает хинидин l , а также новокаинамид (прокаинамид 2 , Оба препарата применяются в клиниках как в СССР, так и за рубежом. Наиболее близкой по химической структуре к предлагаемому соединению является натриевая соль 2,6-ди- метил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-ди- гидроизоникотиновой кислоты 3J, обладающая противоопухолевой актив- «ностью 4 и проявляющая антимутагенные свойства J.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм и выявление в ряду замещенных 1,4-дигидропири- динов веществ с выраженной антиаритмической активностью.

Цель достигается предлагаемой динатриевой солью 2-(2,6-диметил- -3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигид- ропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты приведенной формулы, обладающей антиаритмической активностью.

Указанное соединение получают из 2,6- диметил-3,5-диэтоксикарбо- шш-1,4-дигидроизоникотиновой и глутаминовой кислот с помощью комплекса пеитафторфенола и дицикло- гексилкарбодиимида ( комплекс Ф) или дициклогексилкарбодиимида в диметил- формамиде (ДМФА), или методом смешанных ангидридов в хлороформе. Исходная 2,6-диметил-З,5-диэтоксикарбонил- 1 ,4-дигидроизонико- тиновая кислота является доступным

206275Z

соединением, которое получают из

глиокстотовой кислоты и 4 -аминокрото- нового эфира 4j .

Пример 1. Пентафторфенило- 5 вый эфир 2,6-диметш1-3,5-диэтоксикарбонил- I,4-дигидроизоникотиновой кислоты.

К охлажденному до 0°С раствору 7,43 г (0,025 моль) 2,6-диметил- 10 -3,5-диэтоксикарбонид-1,4-дигидроизоникотиновой кислоты в 5.0 мл даФА добавляют 28,8 г (0,038 моль) комплекса Ф в 30 мл. ДМФА. Перемешивают при комнатйой температуре 15 48 ч. Выпавший осадок дициклогексил- мочевины отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток выкристаллизовывается из сухого ЭФИ- ра. Осадок- фильтруют и высушивают

20 в вакууме над КОН и ,0.

Выход пентафторфенилового эфира 2,6-диметил-З,5-диэтоксикарбонил- -1,4-дигидроизоникотиновой кислоты 6,5 г (54,5%). Т.пл. 135°С.

25 Найдено, %: С 50,9 Н 4,1) N 3,2

ЧоИ,

Вычислено, %: С 51,8; И 3,9; N 3,0

Спектр ПМР в ДМСО-Jg, 8 : 1,20 30 (бН, T.,J 7,0 Гц, СН, - 3,5-слож- ноэфирных заместителей), 2,28 (6Н, с., 2,6-СН, 3,5-сложноэфирньк заместителей), 2,28 (6Н, с., 2,6-СНз), 4,12 (4Н , KB.,J 7,0 Гц, 3,5- 35 -сложноэфирных заместителей), 5,04

(Ш, с., 4-Н), 9,21 м.д. (1Н,с., Ш 1 .

2-(2,6-Диметил-З,5-диэтоксикарбонил- 1,4-дигидропиридин-4-карбок- сиамидр)глутаровой кислоты.

К охлажденному до 0°С раствору 5,56 г (0,012 моль) пентафторфенилового эфира 2,6-диметил-З,5-диэтоксикарбонил- 1 ,4-дигидроизоникотиновой кислоты в ДМФА добавляют ,1 мл (0,024 моль) ди-изо-пропил- этиламина и 2,1 г (0,014 моль) пуд- рообразной глутаминовой кислоты. Суспензию перемешивают при комнатной температуре 48 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают 5%-ным раствором NaHSO и водой. Этилацетат упаривают, остаток высушивают в вакууме, получают 55 желтоватый мелкокристаллический продукт.

Выход 2- (2,6-диметил-З,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4в вакууме над КОН и ,0.

Выход пентафторфенилового эфира 2,6-диметил-З,5-диэтоксикарбонил- -1,4-дигидроизоникотиновой кислоты 6,5 г (54,5%). Т.пл. 135°С.

5 Найдено, %: С 50,9 Н 4,1) N 3,2

ЧоИ,

Вычислено, %: С 51,8; И 3,9; N 3,0

Спектр ПМР в ДМСО-Jg, 8 : 1,20 0 (бН, T.,J 7,0 Гц, СН, - 3,5-слож- ноэфирных заместителей), 2,28 (6Н, с., 2,6-СН, 3,5-сложноэфирньк заместителей), 2,28 (6Н, с., 2,6-СНз), 4,12 (4Н , KB.,J 7,0 Гц, 3,5- 5 -сложноэфирных заместителей), 5,04

(Ш, с., 4-Н), 9,21 м.д. (1Н,с., Ш) 1 .

2-(2,6-Диметил-З,5-диэтоксикарбонил- 1,4-дигидропиридин-4-карбок- сиамидр)глутаровой кислоты.

К охлажденному до 0°С раствору 5,56 г (0,012 моль) пентафторфенилового эфира 2,6-диметил-З,5-диэтоксикарбонил- 1 ,4-дигидроизоникотиновой кислоты в ДМФА добавляют ,1 мл (0,024 моль) ди-изо-пропил- этиламина и 2,1 г (0,014 моль) пуд- рообразной глутаминовой кислоты. Суспензию перемешивают при комнатной температуре 48 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают 5%-ным раствором NaHSO и водой. Этилацетат упаривают, остаток высушивают в вакууме, получают 55 желтоватый мелкокристаллический продукт.

Выход 2- (2,6-диметил-З,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-43

-карбоксамидо) глутаровой кислоты 3,26 г (64%). Т.пл. 212°С.

Найдено, %: С 53,1; Н 5,9; N 6,8 . C,,,.

Вычислено, %: С 53,5 Н 6,2; N 6,6

Спектр ПМР в ДМСО-Jg, S : 1,24 (6Н , т.,J 7,0 Гц, СНз-3,5-слож- ноэфирных заместителей), 1,65- 2,15 (4Н, м., - ), 2,22 (6Н, с., 2,6-СН,), 3,95-4,23 (Ш, м.,лСН), 4,07 (4Н, KB.,J 7,0 Гц, СН2-3,5-сложноэфирных заместителей), 4,36 (1Н, с., 4Н), 6,90 (1Н, д., J 8,0 Гц, СОШ), 8,70 м.д. (Ш, с., NH).

Динатриевая соль 2-(2,6-ди- метил-3,5 диэтоксикарбонш1-1,4- -дигидропиринид-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты. .

К суспензии 2,98 г (0,007 моль) 2-(2,6-диметш1 3,5-диэтоксикарбо- . нил-1,4-дигидропиридин-4-карбокс- амидо)глутаровой кислоты в 10 мл воды при перемешивании добавляют 14 МП 1н. раствора NaOH (0,014моль Прозрачный раствор упаривают в вакууме. Ос таток перекристаллйзовы- вают из этилового спирта.

Выход динатриевой соли 2-(2,6- -диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4- -дигидропиридин-4-карбоксамидо) глуровой кислоты 2,8 г (86%). Т.пл. (с разя.).

Найдено, %: С 47,9, Н 5,3, N 6,

.C,,. .

Вь1числено, %: С 48,5, Н 5,1, N 6,0

Спектр ПМР в flMCO-dg, В : 1,20 (6Н, T.,,0 Гц, СН.-3,5-сложно- эфирных заместителей), 1,65-1,85 (4Н, м., - СН2СНг-2,206 (6Н, с., . 2,6-СН,), 3,675 (1Н, д.,1 8,0 Гц, oi-CH), 4,07 (4Н, кв., 7,0 Гц, 3,5-сложноэфирных заместителей), 4,376 (Ш, с., 4Н), 7,066 (Ш, д. ,J 6,2 Гц, СОШ), 8,951 м.д. (Ш с., Ш).

П р и м ер 2. 2-(2,6-Диметил- -3,5-диэтоксикарбонш1-1,5-дигидро- пиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты.

К раствору 5,94 г (0,02 моль) 2,6-диметил-З,5-диэтоксйкарбонил- -1,4-дигидроизоникотиновой кислоты в 50 мл ДМФА при -5 С добавляют 4 г (0,01 моль)дициклогексилкарбо062754

диимида в 15 мл ДМФА и 2,7 г (0,020 моль) 1-гидроксибензотриазо- ла. Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок

5 дициклогексилмочевины отфильтровывают и к фильтрату при -5 С добавляют 2,76 мл (0,02 моль) триэтилами- на и 2,94 г (0,02 моль) глутамино- вой кислоты. Реакционную смесь

10 оставляют на 24 ч при 20 С, упаривают в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают 5%-ным раствором NaHSO и водой. Этилацетат упаривают, остаток выts суживают в вакууме.

Получают 3,2 г (37,6%) 2-(2,6- диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4- -дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты. Т.пл. .

20 Динатриевая соль 2-(2,6-диметил-З ,5-диэтоксикарбонил-1,4-ди- гидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты.

Из 3,2 г 2-(2,6-диметил-З,5-ди25 этоксикарбонил-I,4-дигидропиридин- -4-карбоксамидо)глутаровой кислоты аналогично примеру 1 получают 3,0 г (86%) целевого продукта с т.пл. 270°С (с разл.).

3Q ПримерЗ. бис-триметилси- лильный эфир глутаминовой кислоты (раствор л).

К суспензии 1,47 г (0,01 моль) глутаминовой кислоты в 15 мл абсолютного хлороформа добавляют 3,2 г (0,02 моль)гексаметилдисилазана и 50 мл концентрированной серной кислоты. Образование бис-триметилси- лильного эфира глутаминовой кислоты в виде прозрачного раствора за35

40

вершается в течение 45 мин при 5060°С.

Смешанный ангидрид 2,6-диметил- -3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигид- ропиридин-4-карбоновой и изо-бу- , тилового эфира угольной кислот (раствор Б).

К.суспензии 2,97 г (0,01 моль) 2,6-диметил-З,5-диэтоксикарбонил -1,4-дигидроизоникотиновой кислоты в 20 мл абсолютного хлороформа, охлажденной до -20 С, добавляют при перемешивании 1,37 г (0,01 моль) изобутилового эфира хлоругольной

5 кислоты и 1,00 г (0,01 моль) три- этиламина. Смесь перемешивают при -10 С в течение 1 ч и образующий-. ся смешанный ангидрид без выделе- ,

5 . ния использзпот в последующей реакции.

2-(2,6-Диметил-З,5-диэтоксикар- бонил-1 ,4-дигидропиридин-4-1 арбокс амидо)глутаровая кислота.

К раствору Б, содержащему смешаный ангидрид, при -10°С и перемешивании добавляют раствор А. Полутечаемыи раствор перемешивают в чёние 1 ч при -10°С, выдерживают при комнатной температуре 24 ч, промьшают трижды 40 мл воды, фильтруют и сушат над безводным Растворитель упаривают в вакууме, остаток высушивают в вакуум-сушильном шкафу при 20 мм рт.ст:. и 40 С

в течение 10 ч. Получают 1,5 г (35,2% светло-желтого мелкокристаллического вещества. Т.пл. 212 С.

Динатриевая соль2-(2,6-диметил-3 диэтоксикарбонил-154-дигидропиридин 4-карбоксамидо) глутаровойкислоты.

Из 1,5 г 2-(2,6-димeтил-3,5-ди- этoкcикapбoнил- 1,4 дигидропиридин- -4-карбоксамидо)глутаровой кислоты аналогично примеру 1 получают 1,41 (86%) целевого продукта с т.пл. 270°С (с разл.).

Исследование действия динатрие- вой соли 2-(2,6-диметил-З,5-ди- этоксикарбонил-1,4-дигидропиридин- -4-кйрбоксамидо) глутаровой кислоты формулы 1 на сердечно-сосудистую систему проведено в опытах на мышах, крысах, морских ,свинках и кошках. Изучено его специфическое (антиаритмическое) действие и острая токсичность. Для сравнения использованы применяемые в клинике антиарит мические средства - хинидин и ново- каинамид (прокаинамид),

В опытах на белых мышах, наркотизированных уретаном, регистрировали ЭКГ во втором стандартном от- .ведении. 2%-ньш раствор хлористого кальция вводили в хвостовую вену с постоянной скоростью (о,01 мл в течение 2 с). Предварительное введение (за 20-30 мин до наркоза) соединения формулы 1 значительно увели чивает аритмогенную и летательную дозы хлористого кальция (табл. l). При этом соединение формулы 1 в дозе 6 мкг/кг вызывает такой же антиаритмический эффект, как новокаин- амид в дозе 30 мг/кг.

Сравнительное изучение антиарит- чической активности соединений на

o

5

5

0

5

0

0

5

0

аконитиновой модели аритмии проведено на белых крысах, наркотизированных уретаном и хлоралозой (внут- рибрюшинно). Регистрировали ЭКГ во 5 П стандартном отведении. 0,002%-ный раствор, аконитина вводили в бедренную вену в дозе 40 мг/кг. Установлено, что соединение формулы 1 при предварительном внутрибрюшинном (за 30-40 мин до введения аконитина) введении проявляет более высокую антиаритмическую активность по сравнению с хинидином и новокаингГми- дом (табл. 2). Так, средняя эффективная антиаритмическая доза соединения формулы 1 на аконитиновой модели аритмии составляет 3,0 мг/кг, в то время, как новокаинамида 45 мг/кг.

Морским свинкам, наркотизированным уретаном и хлоралозой, вводили строфантин и на фоне аритмии внутривенно вводили соединение формулы 1. Учитывали дозы соединения, которые купировали строфантиновую аритмию у морских свинок. Полученные результаты отражены в табл. 2. Видно, что и на этой модели аритмии соединение формулы 1 по активности не уступает хинидину и значительно (примерно в 25 раз) превосходит новокаинамид. I

В острых опытах на наркотизированных хлоралозой и уретаном кошках регистрировали артериальное давление, дыхание и электрокардиограмму. Исследовали влияние соединения формулы 1 на артериальное давление, дыхание и на гемодинамическое эффекты ацетилхолина. Водный раствор соединения формулы 1 вводили внутривенно. Установлено, что соединение 1 в дозах 0,1-2,0 мг/кг не вызывает существенного изменения артериального давления, частоты пульса и дыхания и в дозах до 4 мг/кг не уменьшает ответнсГй реакции на аце- тилхолин.

Острая токсичность исследована на беспородных белых мьш1ах обоего

5

пола (табл. 2). мг/кг (внутрибрюшинно), т.е. соединение формулы 1 в 12 раз менее токсично, чем хинидин (ЛД 156 мг/кг).

Предлагаемое соединение по сравнению с применяемыми в клинике препаратами - хинидином и новокаин- амидом обладает более высокой активностью на всех видах экспери- , ментальных моделей аритмии (кальциевой, аконитиновой и строфантино- ; вой, низкой токсичностью (в 12 раз меньше, чем у хинидина, и в 7 раз меньше, чем у новокаинамида); более широким диапазон терапевтического действияi вьфаженной антиаритмической активностью как для предупреждения, так и для купирования экспериментальных аритмий; стабильным действием на экспериментальную стро- фантииовую аритмию, что очень важно в клинике, поскольку хинидин (самый эффективный в настоящее вре мя препата для снятия строфантиновой

,

-

Соединение формулы 1

Соединение формулы 1 3,0+0,5 2,1+ 0,3 2000

Хинидин Новокаинамид

4,3+0,6 2,3+0,4 156(111,4-218,4) 45,0+5,0 55,0+7,3 290(145-580)

Доверительная граница при ,05.

ВНИИПИ Заказ 8645/25 Тираж 379 Подписное

Филиал П1Ш Патент, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

12062758

, аритмии) действует не во всех случаях; возможностью интравенозного применения, обусловленного не только водорастворимостью соединения 5 формулы 1 и большим резервом токсичности, но также и тем, что препа- 1рат не вызывает резкого падения артериального давления.

10 Все это указывает на возможность практического использования динатри- евой соли 2-(2,6-диметил-3,5-ди- этокс.икарбоиил-, 4-дигидропиридин- -4-карбоксамидо)глутаровой кислоты 15 .в медицине для лечения и купирования сердечных аритмий. Таблица 1

98,4

105,0

Таблица 2

Динатриевая соль 2-(2,6-диме- тил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-ди- гидропиридин-4-карбоксамидо)глу- таровой кислоты формулы у1 / 1 NaOOC(CH)2--CH- COOTsia CONH H5CaOOC.J COOC2H5 н I обладающая антиаритмической активностью. S (Л to о 05 ГЧЭ ел