ЛИНИМЕНТ МЕТИЛУРАЦИЛА Российский патент 1994 года по МПК A61K9/06 A61K31/505 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается создания новых лекарственных форм препаратов, а именно линимента биостимулирующих препаратов, производных урацила.

Метилурацил выпускается в виде порошков, таблеток (по 0,5), свечей (0,5), а также в виде раствора для инъекций (0,7% ) и 5-10% -ной мази.

Известна вновь полученная β-форма 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропири- мидина (метилурацила), которой присвоен N государственной регистрации 7382186 от 12 сентября 1986 г.

Известно применение β-формы 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримиди- на (метилурацила) в качестве ранозаживляющего средства.

Известна мазь β-формы метилурацила, использующаяся для ускорения заживления при ранах и ожогах глаз. Приготовление ее осуществляют на вазелино-ланолиновой основе. Однако вазелино-ланолиновая основа препятствует нормальному газообмену, что снижает ранозаживляющую активность метилурацила, особенно при вялотекущих процессах. На коже ланолиново-вазелиновая основа может вызывать аллергию. Указанная мазь в связи с изложенным не может быть использована для лечения обширных язв.

Цель изобретения - создание новой лекарственной формы метилурацила для наружного применения, обладающей высокой ранозаживляющей активностью и биодоступностью при отсутствии побочных эффектов, расширение сферы использования.

Сущность изобретения состоит в том, что впервые создан суспензионный линимент метилурацила, содержащий мас. % : β-форма метилурацила 4,0-6,0 Аэросил 2,0-4,0 Масло касторовое Остальное
Поскольку предложенная лекарственная форма β-формы метилурацила ранее известна не была, следует рассматривать данное решение как пионерское.

Приготовление линимента осуществляют в соответствии со стандартами ГФ Х. Для этого β-форму метилурацила смешивают с аэросилом, добавляют частями касторовое масло и тщательно растирают до однородности.

Существенными признаками, характеризующими изобретение, являются: выбор ингредиентов состава и их количественных значений, дающих возможность только в таком интервале получить новую лекарственную форму - линимент β-формы метилурацила, отвечающий требованиям ГФ Х и обладающий новыми свойствами - высокой ранозаживляющей и регенерирующей активностью (при поражениях, достигающих более 80% поверхности) и биодоступностью, при отсутствии побочных явлений, свойственных другим лек. формам для наружного применения.

В процессе предварительных биофармацевтических исследований в качестве действующего начала линимента была выбрана β-форма метилурацила, поскольку использование α-формы (фармакопейного метилурацила) ведет к расслаиванию линимента и не позволяет получить устойчивую лекарственную форму.

Были проведены специальные исследования по подбору ингредиентов линимента и их массовых количеств.

Было проведено сравнительное определение дисперсности, внешней удельной поверхности, растворимости и скорости растворения β-формы метилурацила в сравнении со стандартным препаратом.

С использованием методики диализа метилурацила из линимента выявлено оптимальное содержание β-формы метилурацила в композиции, равное 5,0% (4,0-6,0).

При выборе вспомогательных веществ руководствовались рекомендациями Государственной Фармакопеи XI изд. , доступностью вспомогательных веществ и их возможным влиянием на физико-химические, структурно-механические свойства линимента, его биологическую доступность и фармакологическую активность.

В качестве основы композиции использовали касторовое масло, с целью загущения линимента - аэросил.

Биодоступность метилурацила из линимента определялась методом равновесного диализа в диализном аппарате. Забор проб из диализного стакана проводили по 5 мл с последующим добавление в него такого же количества растворителя. 1 мл диализата переносили в пробирку, содержащую 9 мл дистиллированной воды, и определяли плотность на спектрофотометре СФ-4 при длине волны 260 нм. Как показали исследования, основа оказывает влияние на высвобождение препарата из линимента.

Наиболее быстро идет высвобождение препарата из линимента на подсолнечном и на касторовом масле. Однако использование касторового масла, в отличие от подсолнечного, дает необходимую вязкость линимента и стабильность при хранении. При использовании подсолнечного масла получали линимент жидкий, обладающий высокой текучестью и нестабильный. В связи с этим в качестве фармацевтического разбавителя было выбрано касторовое масло.

Данные исследований приведены в табл. 1.

С целью выбора оптимального количества аэросила в составе композиции изучали его влияние на высвобождение метилурацила из линимента с использованием методов статического и динамического диализа. Было выявлено, что с увеличением содержания аэросила до 3% скорость высвобождения метилурацила растет, а с дальнейшим увеличением до 4% - снижается.

Влияние содержания аэросила на высвобождение метилурацила из линимента иллюстрирует табл. 2.

Исследования по определению термостабильности заявленного линимента показали, что линимент, содержащий аэросил, под влиянием температуры практически не разделяется на твердую и жидкую фазы. В то же время, линимент, содержащий β -форму метилурацила без аэросила, расслаивался через 1,5 ч, а через 8 ч наблюдалось расслоение линимента, содержащего фармакопейный метилурацил и аэросил.

Реологические исследования линимента показали, что для линимента, не содержащего аэросил, динамическая вязкость составила 285 дн/см², а для линимента, содержащего 4% аэросила, такая характеристика составила 1455,0 дн/см². Эффективная вязкость соответственно равнялась 5,8642 сП и 29,9338 сП. Результаты исследований иллюстрирует табл. 3.

Таким образом, биофармацевтические исследования показали соответствие заявленного линимента β -формы метилурацила требованиям ГФ Х и подтвердили оптимальность выбранных значений ингредиентов в составе линимента.

Определение биодоступности заявленного линимента метилурацила и официальной 5% -ной мази метилурацила определяли указанным методом равновесного диализа. Линимент содержал, % : β -форма метилурацила 5; аэросил 3; масло касторовое 92.

Сравнительное увеличение высвобождения метилурацила показало, что скорость и полнота высвобождения метилурацила из линимента превосходит таковую из официальной мази в среднем в 30 раз.

Указанные данные приведены в табл. 4
Таким образом, биофармацевтические исследования показали повышенную биодоступность заявленного линимента β-формы метилурацила, соответствие его требованиям ГФ Х и подтвердили оптимальность выбранных значений ингредиентов в составе линимента.

Оценка лечебной эффективности линимента была проведена на крысах.

Асептическое воспаление слизистой влагалища крыс (язвы) получали посредством обработки влагалища 7% -ным раствором азотнокислого серебра с экспозицией 3 мин.

Оценка эффективности лечения проводилась по данным визуальных и гистологических исследований. С этой целью ткань влагалища фиксировали в 10% -ном нейтральном формалине с последующей заливкой в парафин. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином.

Поставлено 3 серии опытов по 24 животных в каждой серии: 1 серия - интактный контроль. В данной группе, после нанесения ожога и образования обширной язвы - (80% поверхности слизистой) ежедневно в течение 20 сут влагалище крыс обрабатывали тампоном, смоченным дистиллированной водой.

2 серия - сравнительный контроль - через сутки после ожога, когда образовалась язва, ежедневно в течение 20 сут влагалище крыс обрабатывали тампоном, смоченным облепиховым маслом. Облепиховое масло было выбрано в качестве сравнительного контроля, т. к. оно является одним из наиболее эффективных средств ранозаживляющего действия при лечении вялотекущих процессов, например, трофических язв.

3 серия - опыт.

Через сутки после ожога, когда обpазо- валась обширная язва, ежедневно в течение 20 сут влагалище крыс обрабатывали тампоном, смоченным заявленным линиментом.

П р и м е р 1 (интактный контроль). Асептическое воспаление вызывали у крыс описанным способом. Через сутки после нанесения ожога ежедневно в течение 20 сут влагалище крыс обрабатывали тампоном, смоченным дистиллированной водой. На 5,10,15 и 20 сутки было забито по 6 животных из группы и проведено изучение состояния слизистой влагалища методом визуального контроля с использованием покраски пораженных участков слизистой раствором метиленовой сини. Результаты оценивали по системе:
"+++" - тотальный ожог (воспаление) всей поверхности, или значительные участки глубоких поражений с явлениями некроза и плотным инфильтратом, занимающим более 80% поверхности;
"++" - поражение средней тяжести без инфильтратов и некрозов, занимающее около 50% поверхности слизистой;
"+" - легкая степень воспалительной реакции на участках, занимающих менее 50% поверхности;
"0" - нормальная слизистая интактных крыс.

По результатам визуальных исследований через 24 ч после обработки слизистой азотнокислым серебром поверхность ожога достигала 80% от общей поверхности слизистой с очагами глубоких поражений в виде изъязвлений, отслойки эпителия, некроза. На 5 сутки характер поражения существенно не изменился. На 10-15 сут отмечалось уменьшение площадей глубоких поражений, площадь их сократилась до 60% . На 20 сут состояние слизистой близко к норме, поверхность прокрашивания не превышала 20% , очаги глубоких поражений в незначительном количестве.

Патоморфологическое исследование показало, что через 24 ч после нанесения ожога гистологически определялись обширные некрозы эпителия и подлежащей соединительной ткани. Зона некроза окружена лейкоцитарным воспалительным валом, за которым расположена зона обширного отека и разволокнение соединительной ткани со стазом сосудов и кровоизлияниями. Через 5 сут глубина поражения возрастала, лейкоцитарный вал расширялся. Увеличилось количество кровеносных сосудов в состоянии стаза. Несколько уменьшился отек окружающих тканей.

Через 10 сут картина поражения та же. Через 15 сут отмечается нарастание эпителия на раневую поверхность, уменьшается лейкоцитарный вал, в котором увеличивается количество кровеносных сосудов. На 20 сут не отмечается очагов некроза, площадь неэпителизированных очагов незначительна. Лейкоцитарная реакция практически отсутствует. Стазированные сосуды и отек окружающих тканей отсутствует.

П р и м е р 2 (сравнительный контроль). Асептическое воспаление вызывали у крыс описанным способом. Через сутки после нанесения ожога ежедневно в течение 20 сут влагалище крыс обрабатывали тампоном с облепиховым маслом.

На 5,10,15 и 20 сут было забито по 6 животных из исследуемой группы и проведено изучение воспалительной реакции слизистой влагалища визуально и с помощью патоморфологического метода.

По результатам визуальных наблюдений, уже на 5 сут заметно снизилась площадь прокрашивания. К 15 сут слизистая оболочка практически полностью восстановлена.

По данным патоморфологического изучения, через 5 сут наблюдаются обширные очаги некроза с мощным лейкоцитарным валом, обширным отеком окружающих тканей, стазом кровеносных сосудов.

Через 15 сут значительное уменьшение площадей некроза. Уменьшение воспалительного лейкоцитарного вала.

На 20 сут наблюдается почти полная эпителизация раневой поверхности. Лейкоцитарная инфильтрация незначительна. Отек сохраняется, сосуды расширены.

П р и м е р (заявленный состав). Асептическое воспаление вызывали у крыс по описанной методике. Через сутки после нанесения ожога ежедневно в течение 20 сут влагалище крыс обрабатывали заявленным составом. При этом использовали линимент с минимальным и максимальным содержанием ингредиентов, % :
I состав II состав
β-форма метилу- рацила 4,0 6,0 Аэросил 2,0 4,0
Касторовое масло 94,0 90,0
По данным визуальных наблюдений, уже на 5 сут после ожога практически не отмечалось глубоких поражений и заметно сократилась (до 20-30% ) площадь прокрашивания. К 10 сут слизистая оболочка влагалища практически полностью восстановилась.

По данным патоморфологического исследования уже через 10 сут очагов некроза не обнаруживается, идет эпителизация раневой поверхности на фоне незначительной лейкоцитарной инфильтрации. На 20 сут отмечена полная регенерация эпителиальной ткани. Сравнительная динамика репаративной регенерации представлена в табл. 5.

Из таблицы видно, что заявленный линимент обладает наибольшей регенерирующей активностью. Уже на 5 день поражение сокращается до 30% площади (в отдельных участках до 50% ), а на 10 день слизистая оболочка практически полностью восстанавливается.

Таким образом, следует подчеркнуть, что предложенный линимент, включающий β-форму метилурацила, аэросил и касторовое масло в заявленных соотношениях, обладает высокой регенерирующей активностью. Причем регенерирующая активность проявляется при ожогах III-IV степени, когда из-за отсутствия эпителиальных элементов задерживается созревание грануляционной ткани, формируется грануляционный вал, препятствующий проявлению регенерирующей способности эпителия.

В целом, представленные результаты медико-биологических исследований свидетельствуют о высокой регенерирующей, противовоспалительной и ранозаживляющей активности линимента. Подбор адекватных жировых добавок позволяет избежать побочных эффектов, свойственных мазям на вазелино-ланолиновой основе и способствует активации эндогенных факторов регенерации, особенно, липолитических ферментов. В целом композиция уменьшает также эксудартивно-альтернативные изменения в очаге повреждения, препятствует избыточному образованию, разрастанию соединительной ткани и возникновению рубцов.

В то же время биофармацевтические исследования показали полное соответствие заявленного линимента ГФ Х и высокую биодоступность, превышающую таковую и официальной метилурациловой мази в 30 раз.

Кроме того, введение в медицинскую практику новой лекарственной формы позволяет расширить ассортимент лекарственных препаратов.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается создания новых лекарственных форм. Предложен линимент β-формы метилурацила, состоящий из лекарственного вещества, аэросила и касторового масла. Линимент обладает высокой ранозаживляющей активностью и биодоступностью. Он может быть рекомендован для широкого использования в медицинской практике. 5 табл.

ЛИНИМЕНТ МЕТИЛУРАЦИЛА, характеризующийся тем, что в качестве действующего вещества содержит β - форму метилурацила, а в качестве фармацевтического разбавителя аэросил и касторовое масло при следующем соотношении компонентов, мас. % :
β - форма метилурацила 4 - 6
Аэросил 2 - 4
Касторовое масло Остальное