РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ И ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/706 A61K9/06 A61P31/00 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, в частности к лекарственным препаратам для наружного применения и может быть использовано для лечения инфицированных поверхностных и глубоких ран, ожогов, а также воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек.

В настоящее время в качестве ранозаживляющих, противовоспалительных и противоинфекционных препаратов используют препараты в различных лекарственных формах для наружного и внутреннего применения.

Известны ранозаживляющие и противовоспалительные препараты внутреннего применения в твердой дозированной форме для перорального применения, такие как трибензоид, эскузан (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, 2000, 14 изд., т.1, стр. 442- 443).

Недостатками препаратов внутреннего применения является ограниченность применения, связанная с наличием широкого круга противопоказаний, а также с недостаточной эффективностью за счет низкой биодоступности, что позволяет использовать их только в составе комплексной терапии.

Известны ранозаживляющие и противовоспалительные препараты наружного применения в виде салфеток и повязок (патент РФ N 2107516, приор. 27.03.98 г. , A 61 L 15/00 "Повязка для лечения ран и способ ее получения"), которые используются в виде аппликаций на раневые поверхности.

К недостаткам подобных препаратов относятся: длительные сроки лечения, большой расход медикаментов, ограниченность применения для сложных патологий, осложненных гнойными выделениями.

Известны ранозаживляющие и противовоспалительные препараты в виде кремов и мазей, содержащие активное вещество, жировую основу и добавки. Так в патенте РФ N 2114611, приор, от 21.12.95 г., А 61 К 9/06 описан лекарственный препарат, содержащий генноинженерный человеческий интерферон альфа-2, витамины E и C, смесь ланолина и вазелина в качестве мазевой основы.

Однако вазелино-ланолиновая основа в этих лекарственных препаратах препятствует нормальному газообмену, что снижает ранозаживляющую активность препарата, особенно при вялотекущих процессах.

Известен ранозаживляющий лекарственный препарат "Линимент метилурацила" (патент РФ N 2007997, приор, от 08.07.92 г., А 61 К 9/06), содержащий в качестве активного вещества β - форму метилурацила, а качестве основы - касторовое масло. Препарат обладает повышенной ранозаживляющей активностью за счет высокой биодоступности лекарственной формы.

Однако в данном лекарственном препарате активное вещество не обладает противоинфекционными и интерфероногенными свойствами, что не позволяет лечить инфицированные раны.

Известен патент РФ N 2135474, приор, от 19.08.98 г., в котором описана готовая лекарственная форма для наружного применения в виде 5% мази, содержащая в качестве активного вещества соль акридонуксусной кислоты с 1-дезокси-1-метиламино-D-галактитолом, а в качестве основы - глицерин, касторовое масло и ланолин, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Соль акридонуксусной кислоты с 1-дезокси-1-метиламино-D-галактитолом - 5,0
Глицерин - 10,0
Касторовое масло - 5,0
Ланолин - 80,0
Данная мазь выбрана в качестве прототипа.

Мазь вышеуказанного состава обладает ранозаживляющим, противовоспалительным и противоинфекционным действием при лечении инфекционных заболеваний кожи и слизистых оболочек.

Однако низкая биодоступность активного вещества и невысокая адгезивная способность мази приводят к недостаточной эффективности лечения поверхностных и глубоких ран. Кроме того, эта мазь не может быть использована в труднодоступных полостях организма из-за густой консистенции основы, что ограничивает область ее применения.

Кроме того, при хранении такой мази наблюдается развитие посторонней микрофлоры и прогоркание жировой основы в связи с отсутствием в ее составе консервантов, что снижает стабильность лекарственного препарата при хранении.

Задачей изобретения является создание высокоэффективного ранозаживляющего, противовоспалительного и противоинфекционного лекарственного препарата для наружного применения, обладающего высокой биодоступностью, стабильностью лекарственной формы при хранении и позволяющего эффективно лечить инфицированные поверхностные и глубокие раны, ожоги, а также воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек, в том числе в труднодоступных полостях организма.

Поставленная задача решается тем, что ранозаживляющий, противовоспалительный и противоинфекционный лекарственный препарат, содержащий активное вещество и основу, согласно изобретению содержит в качестве активного вещества 1- дезокси -1-N- [метил- (2-акридон-9-он-10-ил-ацетат)]-аммоний-D-глюцитол, в качестве основы-1,2-пропиленгликоль и дополнительно, в качестве консерванта-катапол, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
1-Дезокси-1-N-[метил-(2-акридон-9-он-10-ил- ацетат)]-аммоний-D-глюцитол - 8,0-15,0
Катапол - 0,001-0,10
1,2-Пропиленгликоль - До 100
Заявляемый препарат содержит в качестве активного вещества 1-дезокси-1-N-[метил-(2-акридон-9-он- 10-ил-ацетат)]-аммоний-D-глюцитол, известный как биологически активное вещество, обладающее пролонгированной интерфероногенной активностью (EA патент N 000382, приор, от 22.01.98 г., C 07 H 5/06) и применяющийся в твердой лекарственной форме для перорального применения (патент РФ N 2115415, приор, от 15.03.95 г., A 61 K 9/20).

Авторами настоящего изобретения впервые показано ранозаживляющее и противовоспалительное действие 1-дезокси-1-Н-[метил-(2-акридон-9- он-10-ил-ацетат)] -аммоний-D-глюцитола, которое присуще только лекарственной форме заявляемого препарата, а именно линименту, что в сочетании с противоинфекционными свойствами активного вещества, позволяет эффективно лечить как инфицированные раны и ожоги, так и воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек.

В качестве основы, заявляемый препарат содержит 1,2-пропиленгликоль - неводный гидрофильный растворитель, обладающий хорошей проникающей способностью, что обеспечивает высокую биодоступность активного вещества в пораженной ткани, таким образом повышает эффективность лечебного воздействия и сокращает сроки лечения поверхностных и глубоких ран.

1,2-пропиленгликоль обладает хорошей адгезионной способностью и хорошей смачиваемостью поврежденной поверхности, в результате чего, препарат не образует поверхностной пленки, препятствующей нормальному газообмену, что в совокупности с высокой биодоступностью активного вещества повышает эффективность заживления ран и ожогов.

Кроме того, 1,2-пропиленгликоль обеспечивает достаточную текучесть и быструю всасываемость препарата в слизистые оболочки, что позволяет вводить его в труднодоступные полости организма и повышает эффективность лечения воспалительных заболеваний верхнего отдела уретры, среднего уха, гайморовой пазухи и т.д.

Все вышеперечисленное позволяет расширить сферу использования заявляемого лекарственного препарата и повышает эффективность лечения инфицированных поверхностных и глубоких ран и ожогов, а также воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек.

В качестве консерванта препарат содержит катапол. Катапол известен как антисептик (Фармакопейная Статья 42-3126-95), однако его консервирующие свойства не были ранее описаны.

Таким образом, заявляемый ранозаживляющий, противовоспалительный и противоинфекционный лекарственный препарат при экспериментально установленном оптимальном соотношении компонентов позволяет повысить эффективность и сократить сроки лечения инфицированных ран и ожогов, а также воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек, расширить сферу использования препарата и обеспечить стабильность при хранении.

Изобретение осуществляют следующим образом.

Для приготовления 100 литров ранозаживляющего, противовоспалительного и противоинфекционного лекарственного препарата берут 50,0 литров 1,2-пропиленгликоля, 8 кг 1-дезокси-1- N-[метил-(2-акридон-9-он-10-ил-ацетат)]-аммоний-D-глюцитола и 0,1 кг катапола и перемешивают до полного растворения компонентов. Затем добавляют 1,2-пропиленгликоль до получения объема 100 литров. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр типа "Палл", разливают в стерильные флаконы емкостью 5, 10 и 100 мл. Выход готового препарата 98%. Флакон емкостью 100 мл содержит 8 мас.% 1-дезокси-1-N-[метил-(2-акридон-9-он-10-ил-ацетат)] - аммоний-D-глюцитола, 0,1 мас.% катапола и 1,2-пропиленгликоль - остальное.

В табл. 1-6 представлены результаты экспериментальных и клинических исследований ранозаживляющего, противовоспалительного и противоинфекционного лекарственного препарата.

В табл. 1, 2 приведены данные по выбору оптимального состава заявляемого лекарственного препарата.

В табл. 3-6 представлены результаты лечебной эффективности заявляемого лекарственного препарата.

Выбор оптимального соотношения компонентов, входящих в заявляемый препарат, устанавливали экспериментальным путем.

Опыт 1. Выбор содержания активного вещества осуществляли по показателям биодоступности активного вещества. Опыт проводили на кроликах породы Шиншилла, разбитых на 9 групп по 9 животных. На предварительно обезволошенный и скарифицированный участок кожи на спине кролика размером 5 см² наносили составы с различным содержанием активного вещества из расчета 0,2 мл на 1 см². На шею кролика одевали специальный воротник, препятствующий слизыванию препарата.

Через 30 мин тщательно протирали обработанный участок дистилированной водой и под наркозом вырезали участок кожи с эпидермальным слоем размером 1 см² который гомогенизировали ультразвуком для экстракции активного вещества со 100 мл дистиллированной воды в течение 30 мин. Полученный раствор фильтровали через стерилизующий фильтр типа "Сарториус" и спектрофотометрически определяли концентрацию активного вещества при длине волны 408 нм.

Полученные экспериментальные данные, представленные в табл. 1, показывают, что биодоступность более 50% получена при концентрации активного вещества в заявляемом препарате в интервале от 8,0 до 15,0 мас.%. При концентрации активного вещества менее 8,0 мас.%, биодоступность составляет менее 50% и недостаточна для эффективного лечения глубоких ран и ожогов. При концентрации более 15,0 мас.% активное вещество не полностью растворяется в 1,2-пропиленгликоле, образуя осадок. При попытке дальнейшего растворения активного вещества при нагреве, после охлаждения до комнатной температуры, происходит его частичная кристаллизация при хранении и данный состав является непригодным для применения.

Опыт 2. Выбор содержания катапола в заявляемом препарате проводился экспериментальным путем. Исследовались различные концентрации катапола в интервале от 0 до 1,0 мас.%. Исследования лекарственного препарата с концентрациями катапола более 1,0 мас.% не проводились, поскольку такие концентрации вызывают ожоги кожи и слизистых (РЛС-АПТЕКАРЬ, Издание второе, переработанное и дополненное, М., РЛС-2000, стр. 540).

Опыты проводили на кроликах породы Шиншилла, разбитых на 7 групп по 5 животных. На предварительно обезволошенный и скарифицированный участок кожи на спине кролика размером 5 см² наносили препарат, содержащий 8 мас.% активного вещества с различным содержанием катапола из расчета 0,2 мл на 1 см². На шею кролика одевали специальный воротник, препятствующий слизыванию препарата. Через 30 мин проводили осмотр участка кожи для определения наличия местнораздражающего эффекта (зуд, покраснение, ожог). Следующий осмотр проводили через 24 часа.

Результаты исследования приведены в табл. 2.

Проведенные исследования показали, что при концентрации катапола в пределах 0,001-0,10 мас.% препарат не раздражает кожу и хорошо переносится животными. При увеличении концентрации выше 0,10 мас.% препарат раздражает и сенсибилизирует кожу и такой состав не пригоден для наружного применения. Таким образом, оптимальной является концентрация катапола 0,001-0,10 мас.%.

Исследование стабильности заявляемого препарата при хранении проводилось при концентрации катапола в пределах 0,001-0,10 мас.%.

Наличие или отсутствие микробной контаминации открытых флаконов с препаратом определяли в течение семи дней хранения при комнатной температуре методом мембранной фильтрации в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи, XI издание, выпуск 2, стр. 187.

Исследование показало сохранность биологической активности и полное отсутствие контаминации лекарственного препарата гнилостными бактериями и грибами при хранении.

Таким образом, оптимальным соотношением компонентов для решения поставленной задачи в ранозаживляющем, противовоспалительном и противоинфекционном лекарственном препарате является состав со следующим соотношением компонентов, мас.%:
1-Дезокси-1-N- [метил-(2-акридон-9-он-10-ил-ацетат)]-аммоний-D-глюцитол - 8,0-15,0
Катапол - 0,001-0,10
1,2-Пропиленгликоль в качестве основы - До 100
Ранозаживляющую, противовоспалительную и противоинфекционную эффективность заявляемого препарата оценивали в экспериментальных исследованиях при лечении ожоговой раны (опыт 3) и генитального герпеса (опыт 4).

Опыт 3. Опыт проводили на 13 кроликах породы Шиншилла весом 2,3 - 2,8 кг.

Для моделирования термического ожога использовали стандартный метод (Кочетыгов Н. И. , О способах воспроизведения термических ожогов, Л.: Медицина, 1964, стр. 86). Ожоги наносились на боковую поверхность бедра. С участка боковой поверхности бедра животного удаляли шерсть и прикладывали к коже керамический тигель диаметром 1,5 см, нагретый в муфельной печи до 600^oC, а течение 5 сек.

После этого осуществляли исследование в трех группах животных. В первой (контрольной) группе лечение не проводили. Во второй (опытной) группе лечение проводили мазью, изготовленной согласно прототипу. В третьей (опытной) группе лечение проводили заявляемым препаратом с концентрацией активного вещества 8,0 мас.%.

Животных ежедневно осматривали, определяли состояние и размер ожоговой раны. На 7, 14 и 28 сутки ожоговые раны тотально вырезали вместе с участком здоровой кожи и подвергали гистологическому исследованию. Результаты опыта представлены в табл. 3.

В контрольной группе на месте термического ожога сразу после его нанесения формировался участок сухого коагуляционного некроза, четко ограниченного от окружающей здоровой ткани. Через 1 сутки вокруг этой зоны образовалась демаркационная линия поврежденного эпидермиса размером 3-4 мм. Начиная со 2-го дня, на поверхности ожоговой раны образовалась фибриновая пленка, которая утолщалась и становилась более темной в течение первой недели. В последующие 7 дней по периферии ожога наблюдалась гиперимия и образовался воспалительный валик. При этом размеры очага поражения значительно уменьшались К 14-му дню с начала опыта очаг уменьшились за счет врастания в него с периферии эпидермиса в виде языков. К 28-му дню ожоговая рана полностью заживилась.

Во 2-й группе кроликов заживление ожоговой раны происходило в более короткие сроки, чем в 1-й группе, однако а течение всего срока лечения было значительно выражено местное воспаление. Форма ожоговой раны менялась за счет неравномерного врастания эпидермиса. К 21-му дню рана полностью эпителизовалась с краев, а к 28-му дню полностью зажила.

В 3-й группе были отмечены лучшие результаты. В течение первых семи дней наблюдалась интенсивная местная воспалительная реакция, однако уже на 14-е сутки воспаление полностью исчезло и ожоговая рана эпителизировалась за счет наползания регенерирующего эпителия с краев. Полное сращивание эпителия заживления раны наступило на 21-й день лечения, что на 7 дней раньше, чем во 2-й группе (прототип) и на две недели раньше, чем в контрольной группе.

Опыт 4. Опыт проводили на 36-ти самцах морских свинок массой 250-300 г, которых заражали вирусом простого герпеса второго типа в виде вирусодержащей суспензии с инфекционным титром 5-6 Lg ЦПД₅₀/мл на скарифицированную поверхность пениса по методу Маренниковой С.С. (Вопросы вирусологии, 1986, N 1, стр. 59-65).

Исследования проводили на 3-х группах по двенадцать животных: первая (контрольная) - без лечения, вторая (опытная) - лечение прототипом, третья (опытная) - лечение заявляемым препаратом с концентрацией активного вещества 8,0 мас. %. Лечение осуществляли через 48 часов после заражения путем применения препаратов, втирая их в пораженную поверхность три раза в день в течение 8-ми дней.

У животных контрольной группы через 24-48 часов на месте заражения появилось покраснение, отечность и пузырьки-везикулы. Через 72 часа после инфицирования клиническая картина генитальной герпетической инфекции была ярко выражена: отмечалось слияние отдельных пустул, появление болезненных язв, кровоточащих поверхностей и орхит. У части животных инфекция приняла генерализованный характер, выражающийся в виде парезов и параличей задних конечностей и последующей гибели на 9-10 день.

Динамику развития инфекционного процесса оценивали по степени выраженности основных признаков заболевания. Степень выраженности определяли по условной четырехбальной шкале, учитывая четыре основных признака: гиперимия слизистой оболочки, отек, специфические вирусиндуцированные элементы (везикулы, пустулы, язвы), орхит и присваивая каждому из них балл от 0 до 4 (Маренникова С. С., Вопросы вирусологии, 1986, N 1, стр. 59-65).

Например, отсутствие гиперимии оценивали в 0 баллов, слабое покраснение - 1 балл, отчетливо выраженное покраснение на небольшом участке кожи - 2 балла, отчетливо выраженное покраснение на значительном участке кожи - 3 балла, ярко выраженное покраснение на обширном участке кожи - 4 балла. Такую оценку по всем вышеперечисленным признакам проводили в течение 15 дней для всех групп животных и вычисляли среднее значение баллов в каждой группе из расчета на одно животное. Результаты расчетов представлены в табл. 4.

Как видно из данных, приведенных в табл. 4, отражающих динамику выраженности инфекционного процесса, пик заболеваемости по всем группам животных приходится на третий день после заражения. Среднее значение баллов, характеризующее наиболее выраженное развитие клинической симптоматики в контрольной группе составило 11,6 (максимально возможное значение 16 баллов - все 4 признака заболевания ярко выражены и оцениваются в 4 балла; минимально возможное значение 0 баллов - все 4 признака заболевания отсутствуют). Выраженность проявлений инфекции в контрольной группе морских свинок, не получавших лечения, была выше на протяжении всего срока наблюдения по сравнению с животными опытных групп. Лечебный эффект заявляемого препарата и прототипа наблюдался начиная со 2-го дня лечения и на 3-4 день курса лечения по визуальной оценке клинической картины превосходил прототип.

Эффективность лечебного действия заявляемого препарата в сравнении с прототипом определяли по количеству полностью здоровых животных на 6-й день лечения и количеству погибших животных на 10-й день после заражения в результате генерализации процесса. Полученные результаты представлены в табл. 5.

Как видно из данных, представленных в табл. 5, заявляемый препарат превосходил прототип по максимальному лечебному эффекту на 16,7%, а также на 100% предотвращал генерализацию герпетической инфекции, что обусловлено более высокой биодоступностью препарата по сравнению с прототипом.

Таким образом, препарат заявляемого состава проявляет высокую ранозаживляющую, противовоспалительную и противоинфекционную эффективность и сокращает сроки лечения инфицированных ран и ожогов.

Ранозаживляющую и противовоспалительную эффективность заявляемого препарата оценивали при лечении больных острым риносинуситом и гнойным уретритом.

Лечение острого риносинусита осуществляли у 30-ти больных в возрасте от 30 до 60 лет. У всех больных наблюдалось ярко выраженная гиперимия слизистой оболочки носа, набухлость носовых раковин, сужение просвета общих носовых ходов. Препарат с концентрацией активного вещества 8,0 мас.% наносили путем аппликации на слизистую оболочку носа два раза в день.

Оценка лечебной эффективности производилась на основе субъективных ощущений больных и результатов риноскопии. После первой обработки была отмечена положительная динамика а течение заболевания: облегчение дыхания, уменьшение выделений из носа, прекращение жжения и сухости в носу. На 3-й день лечения у большинства больных исчезла гиперимия слизистой оболочки носа, полное выздоровление наступило в 80% случаев, что свидетельствует о высокой лечебной эффективности заявляемого препарата и позволяет сократить сроки лечения острого риносинусита.

Лечение гнойного уретрита осуществляли у 55-ти больных в возрасте от 17 до 46 лет в двух группах больных - опытной и контрольной. У всех больных наблюдались обильные гнойно-слизистые выделения из уретры, зуд и жжение при мочеиспускании, общее недомогание. Уретроскопия показала гиперимию слизистой уретры, ее отечность и наличие эрозий. Диагностика возбудителя методом качественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в выделениях из уретры показала наличие хламидий (Chlamydia trahomatis) и уреаплазм (Ureaplasma urealiticym).

В контрольной группе (20 больных) проводили только базовое этиотропное лечение макролидным антибиотиком азитромицином перорально по 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней.

В опытной группе (35 больных) на фоне базовой антибиотикотерапии применяли заявляемый лекарственный препарат, содержащий 8,0 мас.% активного вещества, путем внутриуретральных инсталляций через канюлю по 5 мл 1 раз в день в течение 10 дней. Эффективность лечения оценивали по совокупности клинических признаков и элиминации возбудителя методом ПЦР. Результаты лечения представлены в табл. 6.

Приведенные результаты показывают, что у больных контрольной группы прекращались гнойно-слизистые выделения, у большинства больных отсутствовали боли при мочеиспускании, уменьшился зуд в области уретры.

Однако исследования на наличие возбудителя показали, что в большинстве случаев полного излечения не наступило: у 70% больных метод ПЦР показал наличие возбудителя.

Во второй группе у больных прекратились гнойно-слизистые выделения из уретры, зуд, жжение и боли при мочеиспускании. Уретроскопия показала существенное уменьшение эрозии слизистой оболочки. Анализ наличия возбудителя методом ПЦР показал наличие хламидий и уреаплазм только у 4-х больных.

Таким образом, результаты лечения в опытной группе больных оказались существенно лучше, чем в контрольной. Применение заявляемого препарата на фоне базовой антибиотикотерапии снижает инфицированность уретры, что уменьшает вероятность рецидива заболевания.

Ранозаживляющий, противовоспалительный и противоинфекционный лекарственный препарат заявляемого состава является высокоэффективным препаратом, обладающим высокой биодоступностью, стабильностью лекарственной формы при хранении и позволяет эффективно лечить инфицированные поверхностные и глубокие раны, ожоги, а также воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек, в том числе в труднодоступных полостях организма.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, в частности к лекарственным препаратам для наружного применения, и может быть использовано для лечения инфицированных поверхностных и глубоких ран, ожогов, а также воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек. Изобретение заключается в том, что лекарственный препарат содержит в качестве активного вещества 1-дезокси-1-N-[метил-(2-акридон-9-он-10-ил-ацетат)]-аммоний -Д-глюцитол, в качестве основы - 1,2-пропиленгликоль и дополнительно в качестве консерванта - катапол при определенном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает получение препарата, обладающего высокой биодоступностью, стабильностью лекарственной формы при хранении и позволяющего эффективно лечить инфицированные поверхности, в том числе в труднодоступных полостях организма. 6 табл.

Ранозаживляющий, противовоспалительный и противоинфекционный лекарственный препарат, содержащий активное вещество и основу, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит 1-дезокси-1-N-[метил-(2-акридон-9-он-10-ил-ацетат)] -аммоний-Д-глюцитол, в качестве основы - 1,2-пропиленгликоль и дополнительно в качестве консерванта - катапол при следующем соотношении компонентов, мас.%:
1-Дезокси-1-N-[метил-(2-акридон-9-он-10-ил-ацетат)]-аммоний-Д-глюцитол - 8,0 - 15,0
Катапол - 0,001 - 0,10
1,2-Пропиленгликоль - До 100,0