НОВЫЕ ПИРИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ПИРИМИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ (1) Российский патент 2008 года по МПК C07D213/75 C07D239/47 C07D413/12 C07D403/12 C07D403/14 A61P35/00 A61P35/04 A61K31/4412 A61K31/4427 A61K31/4439 A61K31/444 A61K31/4545 A61K31/496 A61K31/505 A61K31/506 A61K31/5377 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому пиридиновому производному и новому пиримидиновому производному, их солям или гидратам, обладающим ингибиторной активностью по отношению к рецептору фактора роста гепатоцитов, противоопухолевой активностью, ингибиторной активностью по отношению к ангиогенезу, ингибиторной активностью по отношению к раковым метастазам и т.п.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описано, что сверхэкспрессия рецептора фактора роста гепатоцитов (далее упоминается как "HGFR") наблюдается в опухолях разных видов, таких как рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почек, опухоль мозга или рак яичников (непатентный документ 1). Полагают, что HGFR, экспрессирующийся в указанных раковых клетках, участвует в злокачественном развитии раковых тканей (аберрантный рост, инвазия или рост метастаз), поскольку HGFR вызывает аутофосфорилирование внутриклеточной тирозинкиназы, которое происходит конститутивно или в результате стимуляции фактором роста гепатоцитов (далее упоминается как HGF).

Также описано, что HGFR экспрессируется в клетках эндотелия сосудов и участвует в опухолевом ангиогенезе, поскольку HGF стимулирует пролиферацию и миграцию клеток эндотелия сосудов, опосредованную HGFR (непатентный документ 2).

Кроме того, описано, что NK4, пептидный антагонист HGF, блокирует сигнал HGF-HGFR, ингибируя инвазию раковых клеток и опухолевый ангиогенез (непатентные документы 3 и 4).

Следовательно, полагают, что соединение, обладающее ингибиторной активностью по отношению к HGFR, можно использовать в качестве противоопухолевого средства, ингибитора ангиогенеза или ингибитора роста раковых метастаз.

Низкомолекулярные соединения, обладающие ингибиторной активностью по отношению к HGFR, раскрываются в патентных документах 1, 2 и 3. Однако в патентном документе 1 раскрываются индолиноновые производные, в патентном документе 2 раскрываются хинолиновые производные и хиназолиновые производные, а в патентном документе 3 раскрываются производные имидазола; таким образом, соединения, раскрытые в указанных документах, явно отличаются по структуре от пиридиновых производных и пиримидиновых производных настоящего изобретения.

В патентном документе 4 раскрываются производные пиридина и пиримидина, подобные по структуре соединениям настоящего изобретения. Однако в патентном документе 4 не раскрывается ингибиторная активность описываемых в нем соединений, а также соединений настоящего изобретения, по отношению к HGFR.

[Патентный документ 1] WO 02/096361

[Патентный документ 2] WO 03/000660

[Патентный документ 3] WO 03/087026

[Патентный документ 4] WO 02/032872

[Непатентный документ 1] Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998)

[Непатентный документ 2] Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)

[Непатентный документ 3] British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001)

[Непатентный документ 4] Cancer Sci., 94, 321-327 (2003)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения является соединение, обладающее противоопухолевой активностью, ингибиторной активностью по отношению к ангиогенезу или ингибиторной активностью по отношению к раковым метастазам, причем данная активность обусловлена ингибированием абберантного клеточного роста, морфологических изменений и гипермобильности посредством модулирования активности HGFR in vivo.

В результате кропотливых исследований по указанной выше теме авторы настоящего изобретения успешно синтезировали новые пиридиновые производные и пиримидиновые производные, представленные формулой (I), их соли или гидраты, и обнаружили, что данные соединения, их соли или гидраты обладают замечательной ингибиторной активностью по отношению к HGFR, а также противоопухолевой активностью, ингибиторной активностью по отношению к ангиогенезу или ингибиторной активностью по отношению к раковому метастазированию, что и составило предмет настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение предлагает следующее.

[1] Соединение, представленное нижеследующей формулой, его соль или гидрат:

где R¹ обозначает C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_1-6алкокси, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу или группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, причем R¹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, где R^11a и R^11b могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает водород, C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_1-6алкокси, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем R^11a и R^11b могут быть замещены заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B;

R² и R³ обозначают водород;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает водород, галоген, гидроксил, циано, трифторметил, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_1-6алкокси, амино, моно-C_1-6алкиламино, ди-C_1-6алкиламино или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² обозначает водород, гидроксил, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, амино, моно-C_1-6алкиламино или ди-C_1-6алкиламино;

R⁸ обозначает водород или C_1-6алкил;

R⁹ обозначает C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил, C_6-10арил-C_1-6алкил, C_1-6алкокси, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, 5-10-членный гетероарил-C_1-6алкил, 3-10-членный неароматический гетероциклический C_1-6алкил или группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, причем R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, где R^11a и R^11b имеют указанное выше значение;

V¹ и V² могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает кислород или серу;

W обозначает группу, представленную формулой -N(R^W3)-, где R^W3 обозначает водород или C_1-6алкил;

X обозначает группу, представленную формулой -C(R¹⁰)=, или азот, где R¹⁰ обозначает водород, галоген, циано, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² имеет указанное выше значение; и

Y обозначает кислород, серу, сульфинил, сульфонил или группу, представленную формулой -N(R^Y)-, где R^Y обозначает водород или C_1-6алкил,

где замещающая группа A включает в себя галоген, гидроксил, меркапто, нитро, циано и оксо;

где замещающая группа B включает в себя C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-10циклоалкокси, C_6-10арилокси, 5-10-членный гетероарилокси, 4-10-членную неароматическую гетероциклическую оксигруппу, C_1-6алкилтио, C_3-6алкенилтио, C_3-6алкинилтио, C_3-10циклоалкилтио, C_6-10арилтио, 5-10-членный гетероарилтио, 4-10-членную неароматическую гетероциклическую тиогруппу и группу, представленную формулой -T¹-T²-T³, причем каждая группа из замещающей группы B может быть замещена заместителем, выбранным из замещающей группы C, где T¹ обозначает прямую связь или C_1-6алкилен, T² обозначает карбонил, сульфинил, сульфонил, группу, представленную формулой -C(=O)-O-, группу, представленную формулой -O-C(=O)-, группу, представленную формулой -SO₂-O-, группу, представленную формулой -O-SO₂-, группу, представленную формулой -NR^T1-, группу, представленную формулой -C(=O)-NR^T1-, группу, представленную формулой -NR^T1-C(=O)-, группу, представленную формулой -SO₂-NR^T1-, или группу, представленную формулой -NR^T1-SO₂-, T³ обозначает водород, C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, а R^T1 обозначает водород или C_1-6алкил; и

где замещающая группа C включает в себя галоген, гидроксил, меркапто, нитро, циано, оксо, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, C_1-6алкокси и C_1-6алкилтио.

[2] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает C_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, описанной в пункте [1].

[3] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает C_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из замещающей группы D,

где замещающая группа D включает в себя амино, моно-C_1-6алкиламино и ди-C_1-6алкиламино.

[4] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, описанной в пункте [1].

[5 Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает группу, представленную формулой (II):

где a обозначает целое число от 1 до 4,

или группу, представленную формулой (III):

где b обозначает целое число от 1 до 3, а Z обозначает кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z-, где R^Z обозначает водород или C_1-6алкил,

причем группы, представленные формулами (II) или (III), могут быть замещены заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, описанной в пункте [1].

[6] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, пиперазин-1-ил, диазепан-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, причем каждая из вышеуказанных групп может быть замещена заместителем, выбранным из замещающей группы E,

где замещающая группа E включает в себя галоген, гидроксил, меркапто, циано, формил, оксо, C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, C_1-6алкокси, амино, моно-C_1-6алкиламино, ди-C_1-6алкиламино, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, диазепанил и группу, представленную формулой -T⁴-T⁵, где T⁴ обозначает карбонил или сульфонил, а T⁵ обозначает C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гидроксил, C_1-6алкокси, амино, моно-C_1-6алкиламино или ди-C_1-6алкиламино,

где каждая группа из замещающей группы E может быть замещена гидроксилом, C_1-6алкилом, ди-C_1-6алкиламино, азетидинилом или пирролидинилом.

[7] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, пиперазин-1-ил, диазепан-1-ил или морфолин-4-ил, причем каждая из вышеуказанных групп может быть замещена заместителем, выбранным из замещающей группы E',

где замещающая группа E' включает в себя метил, этил, диметиламино, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и пиперазинил,

где каждая группа из замещающей группы E' может быть замещена гидроксилом, метилом, диметиламино, азетидинилом или пирролидинилом.

[8] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют такое же значение, как и в пункте [1].

[9] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает группу, представленную формулой -NR^11cR^11d, где R^11c обозначает водород или C_1-6алкил, а R^11d обозначает C_1-6алкил или группу, представленную формулой (IV):

где c обозначает целое число от 1 до 3, а Z¹ обозначает кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z1-, где R^Z1 обозначает водород или C_1-6алкил, а R^11d может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, описанной в пункте [1].

[10] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает группу, представленную формулой -NR^11eR^11f, где R^11e обозначает водород или C_1-6алкил, а R^11f обозначает C_1-6алкил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, причем R^11f может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы E, указанной в пункте [6].

[11] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает группу, представленную формулой -NR^11gR^11h, где R^11g обозначает водород или метил, а R^11h обозначает н-пропил, н-бутил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, причем R^11h может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы E",

где замещающая группа E" включает в себя метил, этил, н-пропил, ацетил, диметиламино, диэтиламино, азетидинил, пирролидинил и пиперазинил,

где каждая группа из замещающей группы E" может быть замещена метилом или диметиламино.

[12] Соединение по любому из пунктов [1]-[11], его соль или гидрат, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными, причем каждый из них обозначает водород, галоген или C_1-6алкил.

[13] Соединение по любому из пунктов [1]-[12], его соль или гидрат, где R⁸ обозначает водород.

[14] Соединение по любому из пунктов [1]-[13], его соль или гидрат, где V¹ обозначает кислород.

[15] Соединение по любому из пунктов [1]-[14], его соль или гидрат, где X обозначает группу, представленную формулой -C(R^10a)=, где R^10a обозначает водород, галоген или циано.

[16] Соединение по любому из пунктов [1]-[14], его соль или гидрат, где X обозначает азот.

[17] Соединение по любому из пунктов [1]-[16], его соль или гидрат, где Y обозначает кислород.

[18] Соединение по любому из пунктов [1]-[17], его соль или гидрат, где V² обозначает серу.

[19] Соединение по любому из пунктов [1]-[17], его соль или гидрат, где W обозначает группу, представленную формулой -NH-, а V² обозначает серу.

[20] Соединение по любому из пунктов [1]-[17], его соль или гидрат, где V² обозначает кислород.

[21] Соединение по любому из пунктов [1]-[17], его соль или гидрат, где W обозначает группу, представленную формулой -NH-, а V² обозначает кислород.

[22] Соединение по любому из пунктов [1]-[21], его соль или гидрат, где R⁹ обозначает C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил, C_6-10арил-C_1-6алкил, 5-10-членный гетероарил-C_1-6алкил или 3-10-членный неароматический гетероциклический-C_1-6алкил, а R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, описанной в пункте [1].

[23] Соединение по любому из пунктов [1]-[21], его соль или гидрат, где R⁹ обозначает C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил или C_6-10арил-C_1-6алкил, причем R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, описанной в пункте [1].

[24] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[25] Ингибитор рецептора фактора роста гепатоцитов, содержащий соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[26] Ингибитор ангиогенеза, содержащий соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[27] Противоопухолевое средство, содержащее соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[28] Противоопухолевое средство по пункту [27], где опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак простаты, рак легких, рак почек, рак мозга или рак яичников.

[29] Ингибитор ракового метастазирования, содержащий соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[30] Способ профилактики или лечения заболевания, основанный на ингибировании рецептора фактора роста гепатоцитов, который включает в себя введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[31] Способ профилактики или лечения заболевания, основанный на ингибировании ангиогенеза, который включает в себя введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[32] Способ профилактики или лечения опухоли, который включает в себя введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[33] Способ профилактики или лечения опухоли по пункту [32], где опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак простаты, рак легких, рак почек, рак мозга или рак яичников.

[34] Способ профилактики или лечения ракового метастазирования, который включает в себя введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[35] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата, в промышленном получении ингибитора рецептора фактора роста гепатоцитов.

[36] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата, в промышленном получении ингибитора ангиогенеза.

[37] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата, в промышленном получении противоопухолевого средства.

[38] Применение по пункту [37], где опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак простаты, рак легких, рак почек, рак мозга или рак яичников.

[39] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата, в промышленном получении ингибитора ракового метастазирования.

Ниже приводится определение используемых в данном документе символов и терминов, а также подробное описание настоящего изобретения.

Некоторые структурные формулы соединений, приведенные в настоящем описании для удобства, представляют только одну изомерную форму, однако данное изобретение охватывает все геометрические изомеры, а также оптические изомеры на основе асимметричных атомов углерода, стереоизомеры и таутомеры, а также смеси данных изомеров, которые относятся к указанным структурам, не ограничиваясь какими-либо формулами, приведенными для удобства. Таким образом, соединения данного изобретения включают в себя все оптически активные или рацемические формы соединений, содержащих асимметричные атомы углерода, без особых ограничений по данному изобретению. Если соединения могут существовать в полиморфных кристаллических формах, ограничения по данным формам также отсутствуют, и соединения могут находиться в одной кристаллической форме, или в смеси разных кристаллических форм, в то же время в объем настоящего изобретения включены ангидраты и гидраты соединений данного изобретения.

Так называемый метаболит, который представляет собой соединение, образующееся из соединения настоящего изобретения в результате метаболизма в живом организме посредством окисления, восстановления, гидролиза, конъюгации и других процессов, а также так называемое пролекарство, которое представляет собой соединение, превращающееся в результате метаболизма в живом организме посредством окисления, восстановления, гидролиза, конъюгации и других процессов, в соединение настоящего изобретения, тоже входят в объем формулы настоящего изобретения.

Термин "соль" включает в себя соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль неорганического основания, соль органического основания и соль кислой или основной аминокислоты, среди которых предпочтительной является фармакологически приемлемая соль.

Предпочтительная соль неорганической кислоты включает в себя, например, соль хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и фосфорной кислоты. Предпочтительная соль органической кислоты включает в себя, например, соль уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.

Предпочтительная соль неорганического основания включает в себя, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия и соль калия, соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция и соль магния, соль алюминия и соль аммония. Предпочтительная соль органического основания включает в себя, например, соль диэтиламина, диэтаноламина, меглумина и N,N-дибензилэтилендиамина.

Предпочтительная соль кислой аминокислоты включает в себя, например, соль аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты. Предпочтительная соль основной аминокислоты включает в себя, например, соль аргинина, лизина и орнитина.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Термин "C_1-6алкил" обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 6 атомов углерода и включает в себя, в качестве конкретных примеров, метил, этил, 1-пропил (н-пропил), 2-пропил (изо-пропил), 2-метил-1-пропил (изо-бутил), 2-метил-2-пропил (т-бутил), 1-бутил (н-бутил), 2-бутил (втор-бутил), 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2-метил-3-пентил, 3-метил-3-пентил, 2,3-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2,2-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, и 2,3-диметил-2-бутил.

Термин "C_2-6алкенил" обозначает алкенил с прямой или разветвленной цепью, который содержит одну двойную связь, от 2 до 6 атомов углерода, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил и гексенил.

Термин "C_3-6алкенил" обозначает алкенил с прямой или разветвленной цепью, который содержит одну двойную связь, от 3 до 6 атомов углерода, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, 2-пропенил (аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил и гексенил.

Термин "C_2-6алкинил" обозначает алкинил с прямой или разветвленной цепью, который содержит одну тройную связь, от 2 до 6 атомов углерода, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил и гексинил.

Термин "C_3-6алкинил" обозначает алкинил с прямой или разветвленной цепью, который содержит одну тройную связь, от 3 до 6 атомов углерода, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил и гексинил.

Термин "C_1-6алкилен" обозначает двухвалентную группу, образовавшуюся в результате отщепления еще одного любого атома водорода от "C_1-6алкила", определенного выше, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, метилен, 1,2-этилен, 1,1-этилен, 1,3-пропилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.

Термин "C_3-10циклоалкил" обозначает моно- или ди-циклицескую насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[3.1.0]гексил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[4.1.0]гептил, бицикло[2.2.1]гептил (норборнил), бицикло[3.3.0]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[4.3.0]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.4.0]децил (декалил) и бицикло[3.3.2]децил.

Термин "C_6-10арил" обозначает ароматическую углеводородную циклическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил и гепталенил.

Термин "гетероатом" обозначает азот, кислород или серу.

Термин "5-10-членный гетероарил" обозначает ароматическую циклическую группу, содержащую от 5 до 10 атомов, образующих цикл, и от 1 до 5 гетероатомов, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, фуразанил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, пуринил, птеридинил, хинолил, изохинолил, нафтилидинил, хиноксалинил, циннолинил, хиназолинил, фталазалинил, имидазопиридил, имидазотиазолил, имидазоксазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, пиридопиримидинил, бензофурил, бензотиенил и тиенофурил.

Предпочтительные примеры "5-10-членного гетероарила" включают в себя фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил и пиримидинил.

Термин "3-10-членная неароматическая гетероциклическая группа" обозначает

(1) моноциклическую или бициклическую неароматическую гетероциклическую группу,

(2) содержащую от 3 до 10 атомов в цикле,

(3) содержащую от 1 до 2 гетероатомов среди атомов цикла,

(4) необязательно содержащую от 1 до 2 двойных связей в цикле,

(5) необязательно содержащую от 1 до 3 карбонильных, сульфинильных или сульфонильных групп в цикле.

Если группа содержит атом азота в цикле, азот может образовывать связь, не участвующую в формировании цикла. Данная группа включает в себя, в качестве конкретных примеров, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, азоканил, пиперазинил, диазепанил, диазоканил, диазабицикло[2.2.1]гептил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил и тиазолидинил.

Предпочтительные примеры "3-10-членной неароматической гетероциклической группы" включают в себя азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, пиперазинил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил.

Термин "4-10-членная неароматическая гетероциклическая группа" обозначает

(1) моноциклическую или бициклическую неароматическую гетероциклическую группу,

(2) содержащую от 4 до 10 атомов в цикле,

(3) содержащую от 1 до 2 гетероатомов среди атомов цикла,

(4) необязательно содержащую от 1 до 2 двойных связей в цикле,

(5) необязательно содержащую от 1 до 3 карбонильных, сульфинильных или сульфонильных групп в цикле.

Если группа содержит атом азота в цикле, азот может образовывать связь, не участвующую в формировании цикла. Данная группа включает в себя, в качестве конкретных примеров, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, азоканил, пиперазинил, диазепанил, диазоканил, диазабицикло[2.2.1]гептил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил и тиазолидинил.

Предпочтительные примеры "4-10-членной неароматической гетероциклической группы" включают в себя азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, пиперазинил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил.

Термин "C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил" обозначает группу, полученную в результате замещения одного любого атома водорода вышеуказанной группы "C_1-6алкил" определенной выше группой "C_3-10циклоалкил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклононилметил, циклодецилметил, бицикло[2.2.1]гептилметил (норборнилметил), и бицикло[4.4.0]децилметил (декарилметил).

Термин "C_6-10арил-C_1-6алкил" обозначает группу, полученную в результате замещения одного любого атома водорода вышеуказанной группы "C_1-6алкил" определенной выше группой "C_6-10арил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, фенэтил, 1-нафтилэтил, и 2-нафтилэтил.

Термин "5-10-членный гетероарил-C_1-6алкил" обозначает группу, полученную в результате замещения одного любого атома водорода вышеуказанной группы "C_1-6алкил" определенной выше группой "5-10-членный гетероарил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фурилметил, тиенилметил, пирролилметил, имидазолилметил, триазолилметил, тетразолилметил, тиазолилметил, пиразолилметил, оксазолилметил, изоксазолилметил, изотиазолилметил, фуразанилметил, тиадиазолилметил, оксадиазолилметил, пиридилметил, пиразинилметил, пиридазинилметил, пиримидинилметил, триазинилметил, фурилэтил, тиенилэтил, пирролилэтил, имидазолилэтил, триазолилэтил, тетразолилэтил, тиазолилэтил, пиразолилэтил, оксазолилэтил, изоксазолилэтил, изотиазолилэтил, фуразанилэтил, тиадиазолилэтил, оксадиазолилэтил, пиридилэтил, пиразинилэтил, пиридазинилэтил, пиримидинилэтил и триазинилэтил.

Предпочтительные примеры "5-10-членного гетероарил C_1-6алкила" включают в себя фурилметил, тиенилметил, пирролилметил, имидазолилметил, тиазолилметил, пиразолилметил, оксазолилметил, изоксазолилметил, изотиазолилметил, пиридилметил, пиримидинилметил, фурилэтил, тиенилэтил, пирролилэтил, имидазолилэтил, тиазолилэтил, пиразолилэтил, оксазолилэтил, изоксазолилэтил, изотиазолилэтил, пиридилэтил и пиримидинилэтил.

Термин "3-10-членный неароматический гетероциклический-C_1-6алкил" обозначает группу, полученную в результате замещения одного любого атома водорода вышеуказанной группы "C_1-6алкил" определенной выше "3-10-членной гетероциклической группой", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, азиридинилметил, азетидинилметил, пирролидинилметил, пиперидинилметил, азепанилметил, азоканилметил, пиперазинилметил, диазепанилметил, диазоканилметил, морфолинилметил, тиоморфолинилметил, 1,1-диоксотиоморфолинилметил, оксиранилметил, оксетанилметил, тетрагидрофурилметил, тетрагидропиранилметил, диоксанилметил, тетрагидротиенилметил, тетрагидротиопиранилметил, оксазолидинилметил, тиазолидинилметил, азиридинилэтил, азетидинилэтил, пирролидинилэтил, пиперидинилэтил, азепанилэтил, азоканилэтил, пиперазинилэтил, диазепанилэтил, диазоканилэтил, морфолинилэтил, тиоморфолинилэтил, 1,1-диоксотиоморфолинилэтил, оксиранилэтил, оксетанилэтил, тетрагидрофурилэтил, тетрагидропиранилэтил, диоксанилэтил, тетрагидротиенилэтил, тетрагидротиопиранилэтил, оксазолидинилэтил и тиазолидинилэтил.

Предпочтительные примеры "3-10-членного неароматического гетероциклического-C_1-6алкила" включают в себя азетидинилметил, пирролидинилметил, пиперидинилметил, азепанилметил, пиперазинилметил, диазепанилметил, морфолинилметил, тиоморфолинилметил, тетрагидрофурилметил, азетидинилэтил, пирролидинилэтил, пиперидинилэтил, азепанилэтил, пиперазинилэтил, диазепанилэтил, морфолинилэтил, тиоморфолинилэтил и тетрагидрофурилэтил.

Термин "C_1-6алкокси" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_1-6алкил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, метокси, этокси, 1-пропокси (н-пропокси), 2-пропокси (изо-пропокси), 2-метил-1-пропокси (изо-бутокси), 2-метил-2-пропокси (трет-бутокси), 1-бутокси (н-бутокси), 2-бутокси (втор-бутокси), 1-пентилокси, 2-пентилокси, 3-пентилокси, 2-метил-1-бутокси, 3-метил-1-бутокси, 2-метил-2-бутокси, 3-метил-2-бутокси, 2,2-диметил-1-пропокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, 3-гексилокси, 2-метил-1-пентилокси, 3-метил-1-пентилокси, 4-метил-1-пентилокси, 2-метил-2-пентилокси, 3-метил-2-пентилокси, 4-метил-2-пентилокси, 2-метил-3-пентилокси, 3-метил-3-пентилокси, 2,3-диметил-1-бутокси, 3,3-диметил-1-бутокси, 2,2-диметил-1-бутокси, 2-этил-1-бутокси, 3,3-диметил-2-бутокси и 2,3-диметил-2-бутокси.

Термин "C_1-6алкилтио" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_1-6алкил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, метилтио, этилтио, 1-пропилтио (н-пропилтио), 2-пропилтио (изо-пропилтио), 2-метил-1-пропилтио (изо-бутилтио), 2-метил-2-пропилтио (трет-бутилтио), 1-бутилтио (н-бутилтио), 2-бутилтио (втор-бутилтио), 1-пентилтио, 2-пентилтио, 3-пентилтио, 2-метил-1-бутилтио, 3-метил-1-бутилтио, 2-метил-2-бутилтио, 3-метил-2-бутилтио, 2,2-диметил-1-пропилтио, 1-гексилтио, 2-гексилтио, 3-гексилтио, 2-метил-1-пентилтио, 3-метил-1-пентилтио, 4-метил-1-пентилтио, 2-метил-2-пентилтио, 3-метил-2-пентилтио, 4-метил-2-пентилтио, 2-метил-3-пентилтио, 3-метил-3-пентилтио, 2,3-диметил-1-бутилтио, 3,3-диметил-1-бутилтио, 2,2-диметил-1-бутилтио, 2-этил-1-бутилтио, 3,3-диметил-2-бутилтио и 2,3-диметил-2-бутилтио.

Термин "C_3-6алкенилокси" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_3-6алкенил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, 2-пропенилокси (аллилокси), 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, пентенилокси и гексенилокси.

Термин "C_3-6алкенилтио" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_3-6алкенил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, 2-пропенилтио (аллилтио), 2-бутенилтио, 3-бутенилтио, пентенилтио и гексенилтио.

Термин "C_3-6алкинилокси" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_3-6алкинил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, 2-пропинилокси, 2-бутинилокси, 3-бутинилокси, пентинилокси и гексинилокси.

Термин "C_3-6алкинилтио" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_3-6алкинил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, 2-пропинилтио, 2-бутинилтио, 3-бутинилтио, пентинилтио и гексинилтио.

Термин "C_3-10циклоалкокси" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_3-10циклоалкил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.

Термин "C_3-10циклоалкилтио" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_3-10циклоалкил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио, циклогептилтио и циклооктилтио.

Термин "C_6-10арилокси" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_6-10арил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фенокси, 1-нафтокси, 2-нафтокси, инденилокси, азуленилокси и гепталенилокси.

Термин "C_6-10арилтио" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_6-10арил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фенилтио, 1-нафтилтио, 2-нафтилтио, инденилтио, азуленилтио и гепталенилтио.

Термин "5-10-членный гетероарилокси" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной группы "5-10-членный гетероарил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фурилокси, тиенилокси, пирролилокси, имидазолилокси, триазолилокси, тиазолилокси, пиразолилокси, оксазолилокси, изоксазолилокси, изотиазолилокси, фуразанилокси, тиадиазолилокси, оксадиазолилокси, пиридилокси, пиразинилокси, пиридазинилокси, пиримидинилокси и триазинилокси.

Термин "5-10-членный гетероарилтио" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной группы "5-10-членный гетероарил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фурилтио, тиенилтио, пирролилтио, имидазолилтио, триазолилтио, тиазолилтио, пиразолилтио, оксазолилтио, изоксазолилтио, изотиазолилтио, фуразанилтио, тиадиазолилтио, оксадиазолилтио, пиридилтио, пиразинилтио, пиридазинилтио, пиримидинилтио и триазинилтио.

Термин "4-10-членная неароматическая гетероциклическая оксигруппа" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной "4-10-членной неароматической гетероциклической группы", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, азетидинилокси, пирролидинилокси, пиперидинилокси, азепанилокси, азоканилокси, пиперазинилокси, диазепанилокси, диазоканилокси, морфолинилокси, тиоморфолинилокси, 1,1-диоксотиоморфолинилокси, оксетанилокси, тетрагидрофурилокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиенилокси и тетрагидротиопиранилокси.

Термин "4-10-членная неароматическая гетероциклическая тиогруппа" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной "4-10-членной неароматической гетероциклической группы", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, азетидинилтио, пирролидинилтио, пиперидинилтио, азепанилтио, азоканилтио, пиперазинилтио, диазепанилтио, диазоканилтио, оксетанилтио, тетрагидрофурилтио, тетрагидропиранилтио, тетрагидротиенилтио и тетрагидротиопиранилтио.

Термин "моно-C_1-6алкиламино" обозначает группу, полученную в результате замещения одного атома водорода аминогруппы вышеуказанным "C_1-6алкилом", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, метиламино, этиламино, 1-пропиламино (н-пропиламино), 2-пропиламино (изо-пропиламино), 2-метил-1-пропиламино (изо-бутиламино), 2-метил-2-пропиламино (трет-бутиламино), 1-бутиламино (н-бутиламино), 2-бутиламино (втор-бутиламино), 1-пентиламино, 2-пентиламино, 3-пентиламино, 2-метил-1-бутиламино, 3-метил-1-бутиламино, 2-метил-2-бутиламино, 3-метил-2-бутиламино, 2,2-диметил-1-пропиламино, 1-гексиламино, 2-гексиламино, 3-гексиламино, 2-метил-1-пентиламино, 3-метил-1-пентиламино, 4-метил-1-пентиламино, 2-метил-2-пентиламино, 3-метил-2-пентиламино, 4-метил-2-пентиламино, 2-метил-3-пентиламино, 3-метил-3-пентиламино, 2,3-диметил-1-бутиламино, 3,3-диметил-1-бутиламино, 2,2-диметил-1-бутиламино, 2-этил-1-бутиламино, 3,3-диметил-2-бутиламино и 2,3-диметил-2-бутиламино.

Термин "моно-C_3-10циклоалкиламино" обозначает группу, полученную в результате замещения одного атома водорода аминогруппы вышеуказанным "C_3-10циклоалкилом", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, циклогептиламино и циклооктиламино.

Термин "моно-C_6-10ариламино" обозначает группу, полученную в результате замещения одного атома водорода аминогруппы вышеуказанным "C_6-10арилом", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фениламино, 1-нафтиламино, 2-нафтиламино, индениламино, азулениламино и гепталениламино.

Термин "моно-5-10-членный гетероариламино" обозначает группу, полученную в результате замещения одного атома водорода аминогруппы вышеуказанным "5-10-членным гетероарилом", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фуриламино, тиениламино, пирролиламино, имидазолиламино, триазолиламино, тетразолиламино, тиазолиламино, пиразолиламино, оксазолиламино, изоксазолиламино, изотиазолиламино, фуразаниламино, тиадиазолиламино, оксадиазолиламино, пиридиламино, пиразиниламино, пиридазиниламино, пиримидиниламино и триазиниламино.

Предпочтительные примеры "моно-5-10-членной гетероариламиногруппы" включают в себя фуриламино, тиениламино, пирролиламино, имидазолиламино, тиазолиламино, пиразолиламино, оксазолиламино, изоксазолиламино, изотиазолиламино, пиридиламино и пиримидиниламино.

Термин "моно-4-10-членная неароматическая гетероциклическая аминогруппа" обозначает группу, полученную в результате замещения одного атома водорода аминогруппы вышеуказанной "4-10-членной неароматической гетероциклической группой", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, азетидиниламино, пирролидиниламино, пиперидиниламино, азепаниламино, азоканиламино, пиперазиниламино, диазепаниламино, диазоканиламино, морфолиниламино, тиоморфолиниламино, 1,1-диоксотиоморфолиниламино, оксетаниламино, тетрагидрофуриламино, тетрагидропираниламино, тетрагидротиениламино и тетрагидротиопираниламино.

Предпочтительные примеры "моно-4-10-членной неароматической гетероциклической аминогруппы" включают в себя пирролидиниламино, пиперидиниламино, азепаниламино, пиперазиниламино, диазепаниламино, морфолиниламино, тиоморфолиниламино и тетрагидрофуриламино.

Термин "ди-C_1-6алкиламино" обозначает группу, полученную путем замещения двух атомов водорода аминогруппы одинаковыми или разными группами вышеуказанного "C_1-6алкила", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-ди-н-пропиламино, N,N-ди-изо-пропиламино, N,N-ди-н-бутиламино, N,N-ди-изо-бутиламино, N,N-ди-втор-бутиламино, N,N-ди-трет-бутиламино, N-этил-N-метиламино, N-н-пропил-N-метиламино, N-изо-пропил-N-метиламино, N-н-бутил-N-метиламино, N-изо-бутил-N-метиламино, N-втор-бутил-N-метиламино и N-трет-бутил-N-метиламино.

Ниже описаны все заместители соединения настоящего изобретения, представленного приведенной выше формулой (I).

Значение R¹

R¹ обозначает C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_1-6алкокси, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу или группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает водород, C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_1-6алкокси, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем R^11a и R^11b могут быть замещены заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B.

R¹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B.

Предпочтительные примеры R¹ включают в себя C_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B; 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B; и группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют указанное выше значение, причем R^11a и R^11b могут быть замещены заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B.

Более предпочтительные примеры R¹ включают в себя C_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из замещающей группы D;

группу, представленную формулой (II):

где a обозначает целое число от 1 до 4,

или группу, представленную формулой (III):

где b обозначает целое число от 1 до 3, а Z обозначает кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z-, где R^Z обозначает водород или C_1-6алкил, причем группы, представленные формулами (II) или (III), могут быть замещены заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B; или

группу, представленную формулой -NR^11cR^11d, где R^11c обозначает водород или C_1-6алкил, а R^11d обозначает C_1-6алкил или группу, представленную формулой (IV):

где c обозначает целое число от 1 до 3, а Z¹ обозначает кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z1-, где R^Z1 обозначает водород или C_1-6алкил, а R^11d может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B.

Еще более предпочтительные примеры R¹ включают в себя C_1-6алкил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, пиперазин-1-ил, диазепан-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил или группу, представленную формулой -NR^11eR^11f, где R^11e обозначает водород или C_1-6алкил, R^11f обозначает C_1-6алкил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, а R^11f может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы E, и каждый из указанных выше заместителей может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы E.

Особенно предпочтительные примеры R¹ включают в себя азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, диазепан-1-ил, морфолин-4-ил, причем каждый из указанных выше заместителей может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы E', или группу, представленную формулой -NR^11gR^11h, где R^11g обозначает водород или метил, R^11h обозначает н-пропил, н-бутил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, а R^11h может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы E".

Наиболее предпочтительные примеры R¹ включают в себя группы, представленные формулами:

Значение замещающей группы A

Замещающая группа A включает в себя галоген, гидроксил, меркапто, нитро, циано и оксо.

Значение замещающей группы B

Замещающая группа B включает в себя C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-10циклоалкокси, C_6-10арилокси, 5-10-членный гетероарилокси, 4-10-членную неароматическую гетероциклическую оксигруппу, C_1-6алкилтио, C_3-6алкенилтио, C_3-6алкинилтио, C_3-10циклоалкилтио, C_6-10арилтио, 5-10-членный гетероарилтио, 4-10-членную неароматическую гетероциклическую тиогруппу и группу, представленную формулой -T¹-T²-T³, где T¹ обозначает одинарную связь или C_1-6алкилен, T² обозначает карбонил, сульфинил, сульфонил, группу, представленную формулой -C(=O)-O-, группу, представленную формулой -O-C(=O)-, группу, представленную формулой -SO₂-O-, группу, представленную формулой -O-SO₂-, группу, представленную формулой -NR^T1-, группу, представленную формулой -C(=O)-NR^T1-, группу, представленную формулой -NR^T1-C(=O)-, группу, представленную формулой -SO₂-NR^T1- или группу, представленную формулой -NR^T1-SO₂-, T³ обозначает водород, C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, а R^T1 обозначает водород или C_1-6алкил.

Каждая группа из замещающей группы B может быть замещена заместителем, выбранным из замещающей группы C.

Значение замещающей группы C

Замещающая группа C включает в себя галоген, гидроксил, меркапто, нитро, циано, оксо, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, C_1-6алкокси и C_1-6алкилтио.

Значение замещающей группы D

Замещающая группа D включает в себя амино, моно-C_1-6алкиламино и ди-C_1-6алкиламино.

Значение замещающей группы E

Замещающая группа E включает в себя галоген, гидроксил, меркапто, циано, формил, оксо, C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, C_1-6алкокси, амино, моно-C_1-6алкиламино, ди-C_1-6алкиламино, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, диазепанил и группу, представленную формулой -T⁴-T⁵, где T⁴ обозначает карбонил или сульфонил, а T⁵ обозначает C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гидроксил, C_1-6алкокси, амино, моно-C_1-6алкиламино или ди-C_1-6алкиламино.

Каждая группа из замещающей группы E может быть замещена гидроксилом, C_1-6алкилом, ди-C_1-6алкиламино, азетидинилом или пирролидинилом.

Значение замещающей группы E'

Замещающая группа E' включает в себя метил, этил, диметиламино, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и пиперазинил.

Каждая группа из замещающей группы E' может быть замещена гидроксилом, метилом, диметиламино, азетидинилом или пирролидинилом.

Значение замещающей группы E"

Замещающая группа E" включает в себя метил, этил, н-пропил, ацетил, диметиламино, диэтиламино, азетидинил, пирролидинил и пиперазинил.

Каждая группа из замещающей группы E" может быть замещена метилом или диметиламино.

Значение R² и R³

R² и R³ обозначают водород.

Значение R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными и каждый из них может обозначать водород, галоген, гидроксил, циано, трифторметил, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_1-6алкокси, амино, моно-C_1-6алкиламино, ди-C_1-6алкиламино или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² обозначает водород, гидроксил, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, амино, моно-C_1-6алкиламино или ди-C_1-6алкиламино.

Предпочтительные примеры R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ включают в себя водород, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси и трифторметил.

Более предпочтительные примеры R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ включают в себя водород, галоген и C_1-6алкил.

Еще более предпочтительные примеры R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ включают в себя водород, фтор, хлор и метил.

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут присутствовать в любом из следующих сочетаний: (1) все они обозначают водород, (2) все они обозначают заместители, отличные от водорода, и (3) некоторые из них обозначают водород, а другие обозначают заместители, отличные от водорода. Предпочтительно от 2 до 4 из R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ обозначают водород.

Предпочтительные примеры группы, представленной формулой:

включают в себя группы, представленные формулами:

Значение R⁸

R⁸ обозначает водород или C_1-6алкил.

Предпочтительные примеры R⁸ включают в себя водород.

Значение R⁹

R⁹ обозначает C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил, C_6-10арил-C_1--6алкил, C_1-6алкокси, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, 5-10-членный гетероарил-C_1-6алкил, 3-10-членный неароматический гетероциклический-C_1-6алкил или группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют указанное выше значение.

R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B.

Значение V¹

V¹ обозначает кислород или серу.

Предпочтительные примеры V¹ включают в себя кислород.

Значение V²

V² обозначает кислород или серу.

Значение W

W обозначает группу, представленную формулой -N(R^W3)-, где R^W3 обозначает водород или C_1-6алкил.

Предпочтительные примеры W включают в себя группу, представленную формулой-NH-.

Предпочтительные сочетания W и V² включают в себя:

(1) сочетание, где W обозначает группу, представленную формулой -N(R^W3)-, а V² обозначает серу, где R^W3 имеет указанное выше значение; и

(2) сочетание, где W обозначает группу, представленную формулой -N(R^W3)-, а V² обозначает кислород, где R^W3 имеет указанное выше значение.

Более предпочтительные сочетания включают в себя:

(1) сочетание, где W обозначает группу, представленную формулой -NH-, а V² обозначает серу; и

(2) сочетание, где W обозначает группу, представленную формулой -NH-, а V² обозначает кислород.

Предпочтительные примеры R⁹ включают в себя C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил, C_6-10арил-C_1-6алкил, 5-10-членный гетероарил-C_1-6алкил и 3-10-членный неароматический гетероциклический-C_1-6алкил, причем R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B.

Более предпочтительные примеры R⁹ включают в себя C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил и C_6-10арил-C_1-6алкил, причем R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B.

Еще более предпочтительные примеры R⁹ включают в себя C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил и C_6-10арил-C_1-6алкил, причем R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы F, где замещающая группа F включает в себя галоген, трифторметил, циано, C_1-6алкил и C_1-6алкокси.

Особенно предпочтительные примеры R⁹ включают в себя циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, норборнан-2-илметил и бензил, причем R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы F.

Значение X

X обозначает группу, представленную формулой -C(R¹⁰)=, или азот, где R¹⁰ обозначает водород, галоген, циано, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² имеет указанное выше значение.

Предпочтительные примеры X включают в себя группу, представленную формулой -C(R^10a)=, или азот, где R^10a обозначает водород, галоген или циано.

Более предпочтительные примеры X включают в себя группу, представленную формулой -CH=, или азот.

Значение Y

Y обозначает кислород, серу, сульфинил, сульфонил или группу, представленную формулой -N(R^Y)-, где R^Y обозначает водород или C_1-6алкил.

Предпочтительные примеры Y включают в себя кислород или группу, представленную формулой -NH-.

Более предпочтительные примеры Y включают в себя кислород.

Предпочтительное соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), включает в себя соединение, представленное нижеследующей формулой (I-1):

R¹ и X имеют такое же значение, как и в вышеприведенной формуле (I).

Значение W¹⁰

W¹⁰ обозначает группу, представленную формулами:

где левая связь соединяет группу с -NH-, а правая связь соединяет группу с R⁹⁰.

Значение R⁴⁰, R⁵⁰ и R⁶⁰

R⁴⁰, R⁵⁰ и R⁶⁰ могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает водород, галоген или C_1-6алкил.

Предпочтительно R⁴⁰, R⁵⁰ и R⁶⁰ могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает водород, фтор, хлор или метил.

Более предпочтительно каждый из R⁴⁰ и R⁵⁰ обозначает водород, фтор, хлор или метил, а R⁶⁰ обозначает водород.

Значение R⁹⁰

R⁹⁰ обозначает C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил, C_6-10арил-C_1-6алкил или 5-10-членный гетероарил-C_1-6алкил. R⁹⁰ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы F, где замещающая группа F включает в себя галоген, трифторметил, циано, C_1-6алкил и C_1-6алкокси.

Предпочтительные примеры R⁹⁰ включают в себя C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил и C_6-10арил-C_1-6алкил, причем R⁹⁰ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы F.

Более предпочтительные примеры R⁹⁰ включают в себя циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, норборнан-2-илметил и бензил, причем R⁹⁰ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы F.

Предпочтительное соединение формулы (I) включает в себя соединение, полученное в результате подбора подходящих вариантов R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, V¹, V², W, X и Y и их произвольного объединения.

Предпочтительное соединение формулы (I-1) включает в себя соединение, полученное в результате подбора подходящих вариантов R¹, R⁴⁰, R⁵⁰, R⁶⁰, R⁹⁰, W¹⁰ и X и их произвольного объединения.

Конкретные примеры предпочтительного соединения формулы (I) или формулы (I-1) включают в себя пример 3, пример 13, пример 22, пример 28, пример 38, пример 39, пример 52, пример 100, пример 170, пример 172, пример 174, пример 178, пример 179, пример 180, пример 181, пример 182, пример 183, пример 184, пример 185, пример 188, пример 189, пример 190, пример 191, пример 192, пример 193, пример 194, пример 195, пример 196, пример 201, пример 208, пример 209, пример 219, пример 221, пример 223, пример 224, пример 225, пример 245, пример 246, пример 250, пример 254, пример 258, пример 261, пример 281, пример 285, пример 288, пример 289, пример 290, пример 301, пример 309, пример 311, пример 312, пример 314, пример 322, пример 326, пример 327, пример 329, пример 330, пример 331, пример 334, пример 335, пример 337, пример 339, пример 340, пример 341, пример 342, пример 343, пример 344, пример 345, пример 346, пример 347, пример 349, пример 353, пример 354, пример 362, пример 364, пример 373, пример 376, пример 377, пример 381, пример 383, пример 387, пример 389, пример 390, пример 391, пример 392, пример 393, пример 394, пример 395, пример 396, пример 397 и пример 398.

Фраза "может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы" или "необязательно замещенный заместителем, выбранным из замещающей группы" означает "может быть замещен 1-3 заместителями, произвольно выбранными из заместителей, входящих в замещающую группу".

Соединение настоящего изобретения обладает ингибиторной активностью по отношению к тирозинкиназе HGFR (примеры фармакологических анализов 1 и 3) и, следовательно, ингибирует пролиферацию раковых клеток человека, инициированную активацией HGFR (пример фармакологического анализа 2) и, таким образом проявляет ингибиторную активность по отношению к опухолевой пролиферации (пример фармакологического анализа). Соединение настоящего изобретения также ингибирует миграцию человеческих раковых клеток (пример фармакологического анализа 4). Кроме того, соединение настоящего изобретения ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов и образование трубочек из данных клеток, процессы, опосредованные сигналом HGF-HGFR (примеры фармакологического анализа 6 и 7).

Описано, что сверхэкспрессия HGFR связана со злокачественным развитием раковых тканей (избыточный рост, инвазия и рост метастаз) при раке поджелудочной железы, раке желудка, раке ободочной и прямой кишки, раке молочной железы, раке простаты, раке легких, раке почек, раке мозга, раке яичников и раке крови (Cancer Research, 54, 5775-5778 (1994); Biochemical и Biophysical Research Communication, 189, 227-232 (1992); Oncogene, 7, 181-185 (1992); Cancer, 82, 1513-1520 (1998); J. Urology, 154, 293-298 (1995); Oncology, 53, 392-397 (1996); Oncogene, 14, 2343-2350 (1999); Cancer Research, 57, 5391-5398 (1997); Pathology Oncology Research, 5, 187-191 (1999); Clinical Cancer Research, 9, 181-187 (2003)).

Кроме того, описано, что активация HGFR в эндотелиальных клетках сосудов способствует опухолевому ангиогенезу (Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)).

Следовательно, соединение настоящего изобретения, которое обладает высокой ингибиторной активностью по отношению к HGFR, можно использовать как противоопухолевое средство, ингибитор ангиогенеза или ингибитор ракового метастазирования при разных видах рака, таких как рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак простаты, рак легких, рак почек, рак мозга и рак яичников.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Общий способ получения

Соединение настоящего изобретения можно получить с помощью описанных ниже способов. Однако способы получения соединения настоящего изобретения не ограничиваются приведенными в данном документе.

Способ получения 1

Способ получения промежуточных соединений (1m) и (1n)

Способ получения 1-A

Способ получения промежуточных соединений (1m) и (1n) путем взаимодействия производного 2-аминопиридина или 6-аминопиримидина с производным фенола, тиофенола или анилина

На приведенной схеме Y¹ обозначает кислород, серу или группу формулы -N(R^Y1)-, где R^Y1 обозначает водород или C_1-6алкил; L¹ обозначает уходящую группу; R¹⁰¹ обозначает C_1-6алкил или бензил; R¹⁰² обозначает C_1-6алкил, бензил или 2-(триметилсилил)этил; R⁸⁰ обозначает C_1-6алкил; P обозначает защитную группу для аминогруппы; а другие символы имеют указанные выше значения.

Соединение (1a) включает в себя, например, эфир 4-нитропиколиновой кислоты, эфир 4-хлорпиколиновой кислоты, эфир 6-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты. Эфир 4-нитропиколиновой кислоты и эфир 4-хлорпиколиновой кислоты можно получить путем этерификации 4-нитропиколиновой кислоты и 4-хлорпиколиновой кислоты, которые обе являются коммерчески доступными (см. пример получения 111). Метил 6-хлорпиримидин-4-карбоксилат, как один из эфиров 6-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты, описан в Ukr. Kihm. Zh., 1982, Vol.48, p 67 (CAS No. 6627-22-1). Эфир 6-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты также можно получить по способу, описанному в J. Heterocycl. Chem., 1, 130 (1964).

Соединение (1d) включает в себя, например, такие коммерчески доступные соединения, как 2-амино-4-хлорпиридин и 4-амино-6-хлорпиримидин. Соединение (1d) также можно получить с помощью способа 1A-1, способа 1A-2 и способа 1A-3, описанных ниже, с использованием соединения (1a) в качестве исходного вещества.

Соединение (1f) включает в себя, например, такие коммерчески доступные соединения, как п-метиламинофенолсульфат и N-метил-1,4-фенилендиамин дигидрохлорид.

Соединение (1e) можно получить путем защиты группы, представленной формулой R⁸⁰NH-, в соединении (1f). Можно использовать общую реакцию защиты аминогруппы. Например, соединение (1e) можно получить путем взаимодействия соединения (1f) с этил хлорформиатом, метилхлорформиатом, бензилхлорформиатом, ди-трет-бутилдикарбонатом или ангидридом трифторуксусной кислоты.

Соединение (1g) включает в себя, например, такие коммерчески доступные соединения, как ацетаминофен, N-(гидроксифенил)формамид, 4-(N-трет-бутоксикарбониламино)фенол, 4-трифторацетоамидофенол, 4-ацетоамидотиофенол, 4-(метилкарбамил)анилин и 4-(трет-бутилкарбамил)анилин.

Соединение (1h) включает в себя, например, такие коммерчески доступные соединения, как 4-нитрофенол, 2-хлор-4-нитрофенол, 2-фтор-4-нитрофенол, 3-фтор-4-нитрофенол, 3-метил-4-нитрофенол, 4-нитротиофенол, 4-нитроанилин и 2-метокси-4-нитроанилин.

Соединение (1i) включает в себя, например, такие коммерчески доступные соединения, как 4-аминофенол, гидрохлорид 4-амино-3-хлорфенола, 4-амино-2,5-диметилфенол, 4-амино-2,6-дихлорфенол, 5-амино-2-гидроксибензонитрил, 4-аминотиофенол, п-фенилендиамин и 2,5-диаминоанизолсульфат.

Вышеуказанные соединения также можно получить из коммерчески доступных соединений с помощью известного способа.

Способ 1A-1

Данный способ представляет собой способ получения соединения (1b) из соединения (1a). Например, можно использовать гидролиз в присутствии основания. В качестве основания можно использовать неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, воду и т.п. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 1A-2

Данный способ представляет собой способ перегруппировки соединения (1b) с получением соединения (1c). Соединение (1c) можно получить путем взаимодействия соединения (1b) со спиртом, представленным формулой R¹⁰²-OH, в присутствии дифенилфосфорилазида и триэтиламина. Предпочтительные примеры R¹⁰² включают в себя трет-бутил, бензил и 2-(триметилсилил)этил. В качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, толуол и т.п., а также трет-бутанол или бензиловый спирт. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 1A-3

Данный способ представляет собой способ получения соединения (1d) из соединения (1c) путем декарбамирования. Для данной реакции можно использовать общий способ удаления защиты с аминогруппы, конкретные примеры которого включают в себя удаление защитной группы с использованием кислоты, такой как хлористоводородная кислота, и трифторуксусная кислота, удаление защитной группы с использованием неорганического основания, такого как гидроксид натрия и гидроксид калия, и удаление защитной группы с использованием фторида тетрабутиламмония. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, воду, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 1A-4, Способ 1A-6, Способ 1A-7, Способ 1A-9, Способ 1A-10

Данные способы представляют собой способы взаимодействия соединения (1d) с соединениями (1e), (1f), (1g), (1h) или (1i) с получением соединений (1j), (1n), (1k), (1l) или (1m) соответственно. В качестве растворителя можно использовать N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 2-этоксиэтанол, хлорбензол и т.п. В реакционную систему можно добавить основание или кислоту, а именно, можно использовать органическое основание, такое как триэтиламин и диизопропилэтиламин, неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия, или кислоту, такую как гидрохлорид пиридина и хлористоводородная кислота. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 1A-5

Данный способ представляет собой способ удаления защитных групп с соединения (1j) с получением соединения (1n). В данной реакции можно использовать общий способ удаления защиты с аминогруппы, конкретным примером которого является удаление защитной группы с использованием кислоты, такой как хлористоводородная кислота и трифторуксусная кислота, удаление защитной группы с использованием неорганического основания, такого как гидроксид натрия и гидроксид калия, и удаление защитной группы с использованием фторида тетрабутиламмония. Если защитная группа представляет собой бензилоксикарбонил, а R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹⁰ не обозначают хлор, бром и иод, также можно использовать удаление защитной группы путем каталитического гидрирования с использованием в качестве катализатора палладия на угле или гидроксида палладия. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, воду, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 1A-8

Данный способ представляет собой способ удаления защитной группы с соединения (1k) с получением соединения (1m). Можно использовать условия, подобные приведенным в Способе 1A-5.

Способ 1A-11

Данный способ представляет собой способ восстановления нитросоединения (1l) с получением соединения (1m). Можно использовать условия, применяющиеся обычно для восстановления нитрогруппы до аминогруппы, в качестве конкретного примера можно привести восстановление с использованием железа-хлорида аммония или железа-уксусной кислоты. Если R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹⁰ не обозначают хлор, бром и иод, также можно использовать удаление защитной группы путем каталитического гидрирования с использованием в качестве катализатора гидроксида палладия или палладия на угле. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, воду, N,N-диметилформамид, этилацетат, тетрагидрофуран и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 1A-12

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (1m) с получением соединения (1n). Путем восстановительного аминирования альдегида или кетона можно получить C_1-6алкил. В качестве восстанавливающего средства можно использовать натрия цианоборгидрид и натрия триацетоксиборгидрид. В качестве растворителя можно использовать метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, дихлорэтан и т.п.

Также можно использовать способ восстановления бензотриазольного производного боргидридом натрия, описанный в Tetrahedron, 47(16), 2683(1991). Например, соединение (1n), в котором R⁸⁰ обозначает метил, можно получить путем восстановления боргидридом натрия производного бензотриазол-1-илметиланилина, полученного в результате взаимодействия соединения (1m) с 1-(гидроксиметил)-1H-бензотриазолом. В способе получения производного бензотриазол-1-илметиланилина в качестве растворителя можно использовать спирт, такой как метанол или этанол, или смесь спирта с N,N-диметилформамидом, уксусной кислотой или водой. Температура реакции находится в интервале от -5°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов. В способе восстановления боргидридом натрия в качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, диоксан, спирт, такой как метанол или этанол, или смесь спирта с N,N-диметилформамидом и т.п. Температура реакции находится в интервале от -5°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 1A-13

Данный способ представляет собой альтернативный способ получения соединения (1j) путем алкилирования соединения (1k) с получением соединения (1j). Соединение (1j) можно получить путем взаимодействия с алкилгалогенидом в присутствии такого основания, как карбонат калия или гидрид натрия. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и т.п. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ получения 1-B

Способ получения промежуточного соединения (1n) путем взаимодействия эфира пиридин-2-карбоновой кислоты или эфира пиримидин-6-карбоновой кислоты с производным фенола, тиофенола или анилина

На данной схеме все символы имеют указанные выше значения.

Способ 1B-1, Способ 1B-2, Способ 1B-3, Способ 1B-4, Способ 1B-5

Данные способы представляют собой способы взаимодействия соединения (1a) с соединением (1f), (1g), (1e), (1i) или (1h) с получением соединения (1o), (1p), (1s), (1r) или (1q) соответственно. Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-4.

Способ 1B-6

Данный способ представляет собой способ защиты аминогруппы соединения (1o) с получением соединения (1s). Можно использовать общий способ защиты аминогруппы. Например, можно использовать реакцию с этилхлорформиатом, метилхлорформиатом, бензилхлорформиатом, ди-трет-бутилдикарбонатом и трифторуксусным ангидридом. В реакционную систему можно добавить основание, например органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганическое основание, такое как натрия карбонат, карбонат калия и гидрокарбонат натрия. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, ацетон, воду, диоксан и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 1B-7

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (1p) с получением соединения (1s). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-13.

Способ 1B-8

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (1r) с получением соединения (1o). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-12.

Способ 1B-9

Данный способ представляет собой способ защиты аминогруппы соединения (1r) с получением соединения (1p). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1B-6.

Способ 1B-10

Данный способ представляет собой способ восстановления нитрогруппы соединения (1q) с получением соединения (1r). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-11.

Способ 1B-11

Данный способ представляет собой способ получения соединения (1t) из соединения (1ps) (соединение (1ps) представляет собой соединение (1p) или соединение (1s), описанное в способе получения 1-B. Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-1.

Способ 1B-12

Данный способ представляет собой способ получения соединения (1u) из соединения (1t). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-2.

Способ 1B-13

Данный способ представляет собой способ удаления двух защитных групп, "R¹⁰²-O-C(=O)-" и "P", с соединения (1u) с получением соединения (1n). В зависимости от вида защитных групп для получения соединения (1n) можно использовать подходящее сочетание удаления защитной группы с использованием кислоты, такой как хлористоводородная кислота и трифторуксусная кислота, удаления защитной группы с использованием неорганического основания, такого как гидроксид натрия и гидроксид калия, удаления защитной группы с использованием фторида тетрабутиламмония, и удаления защитной группы путем каталитического гидрирования с использованием в качестве катализатора палладия на угле или гидроксида палладия.

Способ получения 1B-14, Способ получения 1B-16

Данные способы представляют собой способы, включающие в себя удаление с соединения (1u) только одной из двух защитных групп "R¹⁰²-O-C(=O)-" и "P" с получением соединения (1v) или соединения (1w) соответственно. Данный способ применим только в том случае, если две защитные группы "R¹⁰²-O-C(=O)-" и "P" отличаются друг от друга. Например, если группа, представленная формулой R¹⁰²-O-C(=O)- представляет собой 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, а P представляет собой бензилоксикарбонил, для селективного удаления одной из двух защитных групп можно использовать удаление с использованием фторида тетрабутиламмония или удаление защитной группы путем каталитического гидрирования.

Способ 1B-15

Данный способ представляет собой способ удаления защитной группы соединения (1v) с получением соединения (1n). Можно использовать метод, подобный описанному в способе 1A-5.

Способ 1B-17

Данный способ представляет собой способ удаления защитной группы с соединения (1w) с получением соединения (1n). Можно использовать метод, подобный описанному в способе 1A-5.

Способ получения 2

Альтернативный способ получения промежуточных соединений (1l), (1m), (1k), (1j) и (1n) из пиридинового или пиримидинового производного (2a), содержащего уходящую группу L¹ в 4 положении и уходящую группу L² во 2 или 6 положении

На данной схеме L² обозначает уходящую группу. Другие символы имеют указанные выше значения.

Соединение (2a) включает в себя, например, коммерчески доступные соединения, такие как 4,6-дихлорпиримидин, 2-хлор-4-нитропиридин и 2,4-дихлорпиридин. Соединение (2a) также можно получить из коммерчески доступных соединения с помощью известных способов.

Способ 2-1, Способ 2-2, Способ 2-3, Способ 2-4, Способ 2-5

Данные способы представляют собой способы взаимодействия соединение (2a) с соединением (1h), (1i), (1g), (1e) или (1f) с получением соединения (2b), (2c), (2d), (2e) или (2f) соответственно. Предпочтительно в соединении (2a) L¹ обозначает более реакционноспособную группу, чем L². Например, L¹ может обозначать нитрогруппу, а L² может обозначать хлор. В данных способах можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-4.

Способ 2-6

Данный способ представляет собой способ восстановления нитрогруппы соединения (2b) с получением соединения (2c). Можно использовать условия, традиционно применяющиеся для восстановления нитрогруппы до аминогруппы. Например, можно использовать восстановление в присутствии железа-хлорида аммония или железа-уксусной кислоты. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, воду, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 2-7

Данный способ представляет собой способ защиты аминогруппы соединения (2c) с получением соединения (2d). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1B-6.

Способ 2-8

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (2d) с получением соединения (2e). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-13.

Способ 2-9

Данный способ представляет собой способ защиты аминогруппы соединения (2f) с получением соединения (2e). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1B-6.

Способ 2-10

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (2c) с получением соединения (2f). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-12.

Способ 2-11, Способ 2-12, Способ 2-13, Способ 2-14, Способ 2-15

Данные способы представляют собой способы превращения уходящей группы L² соединения (2b), (2c), (2d), (2e) или (2f) в аминогруппу с получением соединения (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) соответственно. Данный способ можно проводить, например, с использованием аммиачно-этанольного раствора в герметично закрытой пробирке. Реакцию проводят при температуре кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 100 часов.

Способ получения 3

Способ получения промежуточного соединения, представленного формулой (XI)

В данной формуле W¹ обозначает прямую связь, группу, представленную формулой -C(R^W1)(R^W2)-, или группу, представленную формулой -NH-, где R^W1 и R^W2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-6алкокси; а другие символы имеют указанные выше значения.

Способ получения 3-A

Способ получения промежуточного продукта (3a), где V² обозначает серу, W¹ обозначает группу, представленную формулой -NH-, а R⁹ обозначает R^9a, наряду с промежуточным продуктом, представленным формулой (XI)

На данной схеме R^9a обозначает C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил, C_6-10арил-C_1-6алкил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу (ограниченную группой, содержащей связь, соединяющую ее с атомом углерода, участвующим в формировании цикла), 5-10-членный гетероарил-C_1-6алкил и 3-10-членный неароматический гетероциклический-C_1-6алкил, причем R^9a может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, и если R^9a содержит гидроксил или первичную, или вторичную аминогруппу в качестве замещающей группы, замещающая группа может быть защищена подходящей защитной группой, а другие символы имеют указанные выше значения.

Способ 3A-1

Данный способ представляет собой способ получения производного ацилтиомочевины (3a) из соединения (1mn) (соединение (1mn) обозначает соединение (1m) или соединение (1n), описанное в [способе получения 1-A], данное обозначение используется и далее). В данном способе, например, можно использовать способ взаимодействия ацилизотиоцианата, представленного формулой R^9a-C(=O)-NCS, с соединением (1mn). В реакционную систему можно добавить кислоту, такую как камфорсульфокислота. В качестве растворителя можно использовать смесь толуола и метанола, смесь толуола и этанола, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, и тетрагидрофуран. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов. Если гидроксил, первичная аминогруппа или вторичная аминогруппа R^9a защищены, удаление можно проводить любым подходящим способом, позволяющим получить конечный продукт.

Ацилизотиоцианат, представленный формулой R^9a-C(=O)-NCS, можно получить в результате взаимодействия ацилхлорида, представленного формулой R^9a-C(=O)-Cl, с тиоцианатом калия. В качестве растворителя можно использовать ацетонитрил, этилацетат и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 100 часов.

Способ 3A-2

Данный способ представляет собой способ получения соединения (3b) из соединения (1w). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 3A-1.

Способ 3A-3

Данный способ представляет собой способ удаления защитной группы соединение (3b) с получением соединения (3a). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-5.

Способ получения 3-B

Способ получения промежуточного соединения (3f), представленного формулой (XI), где V² обозначает кислород, W¹ обозначает группу, представленную формулой -NH-, а R⁹ обозначает R^9a.

На данной схеме символы имеют указанные выше значения.

Способ 3B-1

Данный способ представляет собой способ получения производного ацилмочевины (3f) из соединения (1mn). В данном способе можно использовать, например, взаимодействие ацилизоцианата, представленного формулой R^9a-C(=O)-NCO, с соединением (1n). В качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов. Если гидроксил, первичная аминогруппа или вторичная аминогруппа R^9a защищены, удаление можно проводить любым подходящим способом, позволяющим получить конечный продукт.

Ацилизоцианат, представленный формулой R^9a-C(=O)-NCO, можно получить в результате взаимодействия амида, представленного формулой R^9a-C(=O)-NH₂, с оксалилхлоридом. В качестве растворителя можно использовать 1,2-дихлорэтан и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 1 часа до 100 часов.

Способ 3B-2

Данный способ представляет собой способ получения производного ацилмочевины (3g) из соединения (1w). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 3B-1.

Способ 3B-3

Данный способ представляет собой способ удаления защитной группы с соединения (3g) с получением соединения (3f). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-5.

Способ получения 3-C

Способ получения промежуточного соединения (3o), представленного формулой (XI), где V² обозначает кислород, W¹ обозначает W², а W² обозначает прямую связь, группу, представленную формулой -C(R^W1)(R^W2)-, где R^W1 и R^W2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-6алкокси, а R⁹ обозначает R^9b.

На данной схеме R¹⁰³ обозначает C_1-6алкил или бензил; R^9b обозначает 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу (ограниченную группой, содержащей атом азота в цикле, причем данный азот имеет соединяющую связь), или группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют указанное выше значение, а R^9b может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, и если R^9b в качестве замещающей группы содержит гидроксил, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу, данная группа может быть защищена подходящей защитной группой, а другие символы имеют указанные выше значения.

Соединение (3k) включает в себя, например, коммерчески доступные соединения, такие как бензилмалонат и моно-бензил 2-фтормалонат.

Соединение (3l) включает в себя, например, коммерчески доступные соединения, такие как этил малонил хлорид, метил малонил хлорид, этил оксалилхлорид и метил оксалилхлорид.

Указанные выше соединения также можно получить из коммерчески доступных соединений с помощью известного способа.

Способ 3C-1

Данный способ представляет собой способ конденсации соединения (3k) с амином, представленным формулой R^9b-H, или его солью с получением соединения (3m). В данном способе можно использовать общий способ конденсации карбоновой кислоты с амином. Например, в качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид и тетрагидрофуран, а в качестве конденсирующего средства можно использовать карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид, и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино))фосфония. Также можно использовать органическое основание, такое как триэтиламин. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 3C-2

Данный способ представляет собой способ конденсации соединения (3l) с амином, представленным формулой R^9b-H, или его солью с получением соединения (3m). В качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п. Также можно использовать органическое основание, такое как триэтиламин. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 3C-3

Данный способ представляет собой способ получения соединения (3n) из соединения (3m). Данный способ можно проводить с использованием гидролиза в присутствии основания. В качестве основания можно использовать гидроксид лития и т.п. Если R¹⁰³ обозначает бензил, а R^9b не содержит хлор, бром и иод в качестве замещающей группы, также можно использовать каталитическое гидрирование в присутствии палладия на угле или гидроксида палладия в качестве катализатора. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, воду, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат и т.п. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 3C-4

Данный способ представляет собой способ конденсации соединения (1mn) с соединением (3n) с получением соединения (3o). В качестве конденсирующего средства можно использовать 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид, гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино))фосфония и т.п. Также можно использовать органическое основание, такое как триэтиламин. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и т.п. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 3C-5, Способ 3C-6, Способ 3C-10

Данные способы представляют собой способы получения соединений (3p), (3q) или (3s) из соединений (1w), (1or) (соединение (1or) обозначает соединение (1o) или соединение (1r) описанное в [способе получения 1-B], далее используется такое же обозначение), или (2f) соответственно. Можно использовать методы, подобные описанным в способе 3C-4.

Способ 3C-7

Данный способ представляет собой способ получения соединения (3r) из соединения (3q). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-1.

Способ 3C-8

Данный способ представляет собой способ перегруппировки соединения (3r) с получением соединения (3p). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-2.

Способ 3C-9

Данный способ представляет собой способ удаления защитной группы с соединения (3p) с получением соединения (3o). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-5.

Способ 3C-11

Данный способ представляет собой способ превращения уходящей группы L² соединения (3s) в аминогруппу с получением соединения (3o). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 2-11.

Способ получения 3-D

Способ получения промежуточного соединения (3t), представленного формулой (XI), где V² обозначает кислород, W¹ обозначает группу, представленную формулой -NH-, а R⁹ обозначает R^9b

На данной схеме символы имеют указанные выше значения.

Способ 3D-1

Данный способ представляет собой способ получения соединения (3t) из соединения (1mn). Можно использовать способ, в котором соединение (1mn) взаимодействует с N-(хлоркарбонил)изоцианатом или фенилизоцианатформатом и затем с амином, представленным формулой R^9b-H и т.п. Также можно использовать основание, такое как диизопропиламин и триэтиламин. В качестве растворителя можно использовать дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран и т.п. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 3D-2

Данный способ представляет собой способ получения соединения (3u) из соединения (1w). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 3D-1.

Способ 3D-3

Данный способ представляет собой способ удаления защитной группы с соединения (3u) с получением соединения (3t). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-5.

Если группа, представленная формулой R^9b, содержит в качестве замещающей группы аминогруппу или гидроксил, или если Y¹ обозначает группу, представленную формулой -NH-, их можно защитить подходящим образом с помощью любого из описанных ранее способов и защитные группы можно удалить любым подходящим способом.

Способ получения 4

Способ синтеза различных промежуточных соединений, альтернативный способу получения 3-C

На данной схеме символы имеют указанные выше значения.

Способ 4-1, Способ 4-4, Способ 4-7, Способ 4-10

Данные способы представляют собой способы конденсации соединений (1mn), (1w), (1or) или (2f) с соединением (3k) с получением соединений (4a), (4c), (4e) или (4g) соответственно. Можно использовать метод, описанный в способе 3C-4.

Способ 4-2, Способ 4-5, Способ 4-8, Способ 4-11

Данные способы представляют собой способы получения соединений (4b), (4d), (4f) или (4h) из соединений (4a), (4c), (4e) или (4g) соответственно. Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-1. Однако в способе 4-5 и способе 4-8 удаление защитной группы проводят в условиях, позволяющих сохранить защитную группу аминогруппы или карбоксильной группы во 2 положении пиридина. Например, если R¹⁰¹ или R¹⁰² обозначают C_1-6алкил или 2-(триметилсилил)этил, а R¹⁰³ обозначает бензил, можно проводить каталитическое гидрирование с получением соединения (4d) или (4f).

Способ 4-3, Способ 4-6, Способ 4-9, Способ 4-12

Данные способы представляют собой способы конденсации соединений (4b), (4d), (4f) или (4h) с амином, представленным формулой R^9b-H, или его солью с получением соединений (3o), (3p), (3q) или (3s) соответственно. Можно использовать метод, подобный описанному в способе 3C-1.

Способ получения 5

Способ получения промежуточного соединения (5f)

На данной схеме, R^W3 обозначает водород или C_1-6алкил, а другие символы имеют указанные выше значения.

Соединение (5a) можно получить из амина, представленного формулой R^W3-NH, и фенилхлорформиата или фенилхлортионоформиата по способу, описанному в WO 02/32872 (способ получения 16, пример способа получения 316-1 или пример способа получения 316-2), или по способу, описанному в J. Org. Chem., 2000, 65(19), 6237. В качестве амина, представленного формулой R^W3-NH, можно использовать коммерчески доступные соединения.

Соединение (5b) можно получить путем взаимодействия карбоновой кислоты, представленной формулой R^9a-C(=O)-OH, с тионилхлоридом и т.п. В качестве карбоновой кислоты, представленной формулой R^9a-C(=O)-OH, можно использовать коммерчески доступные соединения.

Способ 5-1

Данный способ представляет собой способ получения соединения (5c) из соединения (5a) путем ацилирования с использованием соединения (5b). В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и т.п. Также можно использовать основание, такое как гидрид натрия, пиридин и триэтиламин. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 5-2, Способ 5-3

Данные способы представляют собой способы получения соединения (5f) или (5g) путем взаимодействия соединения (1mn) или (1w) с соединением (5c) соответственно. В качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран и т.п. Также можно использовать основание, такое как гидрид натрия, пиридин и триэтиламин. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Если группа, представленная формулой R^9a, содержит в качестве замещающей группы аминогруппу или гидроксил, или если Y¹ обозначает группу, представленную формулой -NH-, их можно защитить подходящим образом с помощью любого из описанных ранее способов и защитные группы можно удалить любым подходящим способом соответственно.

Способ 5-4

Данный способ представляет собой способ удаления защитной группы с соединения (5g) с получением соединения (5f). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-5.

Способ получения 6

Способ получения промежуточного соединения (6c)

На данной схеме символы имеют указанные выше значения.

Соединение (6a) можно получить, используя реакцию образования мочевины, в которой участвуют амин, представленный формулой R^W3-NH, и амин, представленный формулой R^9b-H. Соединение можно получить по способу, описанному в Synthesis, 1189 (1997). В качестве амина, представленного формулой R^W3-NH, и амина, представленного формулой R^9b-H, можно использовать коммерчески доступные соединения.

Способ 6-1

Данный способ представляет собой способ получения соединения (6b) из соединения (6a). В качестве реагента используют фенилхлорформиат или фенил хлортионоформиат. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и т.п. Также можно использовать основание, такое как гидрид натрия, пиридин и триэтиламин. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 6-2, Способ 6-3

Данные способы представляют собой способы взаимодействия соединения (1mn) или (1w) с соединением (6b) с получением соединения (6c) или (6d) соответственно. В качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран и т.п. Также можно использовать основание, такое как гидрид натрия, пиридин и триэтиламин. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Если группа, представленная формулой R^9b, содержит в качестве замещающей группы аминогруппу или гидроксил, или если Y¹ обозначает группу, представленную формулой -NH-, их можно защитить подходящим образом с помощью любого из описанных ранее способов и защитные группы можно удалить любым подходящим способом соответственно.

Способ 6-4

Данный способ представляет собой способ удаления защитной группы с соединения (6d) с получением соединения (6c). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-5.

Способ получения 7

Способ получения промежуточного соединения, представленного формулой (XII)

В данной формуле символы имеют указанные выше значения.

Способ получения 7-A

Способ получения промежуточного соединения (7e), который представляет собой промежуточное соединение, представленное формулой (XII), где R¹ обозначает R^1a

На данной схеме R^1a обозначает 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу (ограниченную группой, содержащей атом азота в цикле, причем азот образует соединяющую связь), или группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, где каждый из R^11a и R^11b имеет указанное выше значение, а R^1a может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, причем, если R^1a содержит в качестве замещающей группы гидроксил, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу, такую группу можно защитить подходящей защитной группой; а другие символы имеют указанные выше значения.

Способ 7A-1, Способ 7A-2, Способ 7A-3, Способ 7A-4, Способ 7A-5

Данные способы представляют собой способы получения соединений (7a), (7b), (7c), (7d) или (7e) из соединений (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) соответственно. Например, можно использовать способ, в котором соединение (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) превращают в эфир карбаминовой кислоты или тиоэфирное производное карбаминовой кислоты, используя соединение, представленное формулой Ar-OC(=O)-Cl, где Ar обозначает фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, метила, метокси и нитро, или соединение, представленное формулой Ar-OC(=S)-Cl, где Ar имеет указанное выше значение, с последующим взаимодействием с амином. Альтернативно, соединение (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) может взаимодействовать с карбаматным производным, тиокарбаматным производным, изоцианатным производным или изотиоцианатным производным с превращением в соответствующее производное мочевины или тиомочевины. В качестве растворителя можно использовать хлороформ, толуол, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлорбензол и т.п. Также можно использовать смесь указанного выше растворителя и воды. Также можно использовать основание. А именно, можно использовать органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия и гидроксид натрия. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

После завершения способа замещающие группы на R^1a можно модифицировать с помощью традиционных реакций, таких как окисление, восстановление, сложная этерификация, амидирование, введение защитных групп, удаление защитных групп и гидролиз, которые проводят, используя подходящие способы. Например, способ, который включает в себя взаимодействие соединения (1l), (1k) или (1j) с кетон- или альдегид-содержащим амином с последующим восстановительным аминированием амином с целью введения в R^1a амино-содержащей боковой цепи. В качестве восстанавливающего средства можно использовать цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и т.п. В качестве растворителя можно использовать метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, дихлорэтан и т.п. Кроме того, соединение (1l), (1k) или (1j) можно подвергнуть взаимодействию с амином, содержащим сложный эфир, с получением соединения, сложноэфирный фрагмент которого гидролизуют в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, в этаноле, содержащем воду, с последующим превращением под действием конденсирующего средства в амидное производное. В качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. В качестве конденсирующего средства можно использовать 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино))фосфония. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 7A-6

Данный способ представляет собой способ восстановления соединение (7a) с получением соединения (7b). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-11.

Способ 7A-7

Данный способ представляет собой способ защиты аминогруппы соединения (7b) с получением соединения (7c). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1B-6.

Способ 7A-8

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (7c) с получением соединения (7d). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-13.

Способ 7A-9

Данный способ представляет собой способ удаления защитной группы с соединения (7d) с получением соединения (7e). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-5.

Способ 7A-10

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (7b) с получением соединения (7e). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-12.

Способ получения 7-B

Способ получения промежуточного соединения (7j), представленного формулой (XII), где R¹ обозначает R^1b

На данной схеме R^1b обозначает C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил, C_6-10арил-C_1-6алкил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу (ограниченную группой, содержащей связь, соединяющую данную группу с атомом углерода, участвующим в образовании цикла), 5-10-членный гетероарил-C_1-6алкил и 3-10-членный неароматический гетероциклический-C_1-6алкил, причем R^1b может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, и если R^1b содержит гидроксил или первичную, или вторичную аминогруппу в качестве замещающей группы, замещающая группа может быть защищена подходящей защитной группой; а другие символы имеют указанные выше значения.

Способ 7B-1, Способ 7B-2, Способ 7B-3, Способ 7B-4, Способ 7B-5

Данные способы представляют собой способы получения соединений (7f), (7g), (7h), (7i) или (7j) из соединений (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) соответственно. А именно, можно использовать способ, в котором соединение (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) взаимодействует с ацилгалогенидом, карбоновым ангидридом или тиоацилгалогенидом, или способ, в котором соединение (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) взаимодействует с карбоновой кислотой в присутствии конденсирующего средства, такого как гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино))фосфония, с получением соединения (7f), (7g), (7h), (7i) или (7j), соответственно. Кроме того, чтобы получить тиоамидное производное, можно синтезировать амидное производное, которое затем превращают в тиоамид с помощью реагента Лоуссона (Org. Synth., 1990, VII, 372; J. Org. Chem., 1990, 55(14), 4484). В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, хлороформ, толуол, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлорбензол и т.п. Также можно использовать основание, например, органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

После завершения способа замещающие группы на R^1b можно модифицировать с помощью традиционных реакций, таких как окисление, восстановление, сложная этерификация, амидирование, введение защитных групп, удаление защитных групп и гидролиз, которые проводят, используя подходящие способы, как описано в способе 7A-1 вышеприведенного способа получения 7-A.

Способ 7B-6

Данный способ представляет собой способ восстановления соединения (7f) с получением соединения (7g). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-11.

Способ 7B-7

Данный способ представляет собой способ защиты аминогруппы соединения (7g) с получением соединения (7h). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1B-6.

Способ 7B-8

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединение (7h) с получением соединения (7i). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-13.

Способ 7B-9

Данный способ представляет собой способ удаления защитной группы с соединения (7i) с получением соединения (7j). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-5.

Способ 7B-10

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (7g) с получением соединения (7j). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-12.

Способ получения 7-C

Способ получения промежуточного соединения (7o), представленного формулой (XII), где R¹ обозначает R^1c

На данной схеме R^1c обозначает C_1-6алкокси, причем R^1c может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, и если R^1c содержит гидроксил или первичную, или вторичную аминогруппу в качестве замещающей группы, замещающая группа может быть защищена подходящей защитной группой; а другие символы имеют указанные выше значения.

Способ 7C-1, Способ 7C-2, Способ 7C-3, Способ 7C-4, Способ 7C-5

Данные способы представляют собой способы получения соединений (7k), (7l), (7m), (7n) или (7o) из соединений (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) соответственно. Соединение (1l), (1m), (1k), (1j) или (1n) может взаимодействовать с эфиром хлоркарбоновой кислоты, тиоэфиром хлоркарбоновой кислоты, диалкилдикарбонатом и т.п. с получением соединения (7k), (7l), (7m), (7n) или (7o). Также можно использовать основание, а именно органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия и гидроксид натрия. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлорбензол и т.п. Также можно использовать смесь вышеуказанного растворителя и воды. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

После завершения способа замещающие группы на R^1c можно модифицировать с помощью традиционных реакций, таких как окисление, восстановление, сложная этерификация, амидирование, введение защитных групп, удаление защитных групп и гидролиз, которые проводят, используя подходящие способы, как описано в способе 7A-1 вышеприведенного способа получения 7-A.

Способ 7C-6

Данный способ представляет собой способ восстановления соединения (7k) с получением соединения (7l). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-11.

Способ 7C-7

Данный способ представляет собой способ защиты аминогруппы соединения (7l) с получением соединения (7m). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1B-6.

Способ 7C-8

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (7m) с получением соединения (7n). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-13.

Способ 7C-9

Данный способ представляет собой способ удаления защитной группы с соединения (7n) с получением соединения (7o). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-5.

Способ 7C-10

Данный способ представляет собой способ алкилирования соединения (7l) с получением соединения (7o). Можно использовать методы, подобные описанным в способе 1A-12.

Способ получения 8

Способ получения соединения настоящего изобретения, представленного формулой (I)

В данной формуле символы имеют указанные выше значения.

На данной схеме Y² обозначает сульфинил или сульфонил; а другие символы имеют указанные выше значения.

Способ 8-1

Данный способ представляет собой способ получения соединения (I-A) настоящего изобретения из соединения (8a), то есть вышеуказанного промежуточного соединения (XI).

(1) Если R¹ или R⁹ не содержат гидроксил, первичную или вторичную аминогруппу, и если Y обозначает группу, отличную от группы, представленной формулой -NH-:

Способ 1

С использованием соединения, представленного формулой Ar-OC(=O)-Cl, где Ar имеет указанное выше значение, соединения, представленного формулой Ar-OC(=S)-Cl, где Ar имеет указанное выше значение, и т.п., соединение (8a) можно превратить в эфирное производное карбаминовой кислоты или в тиоэфирное производное карбаминовой кислоты, которое затем подвергают взаимодействию с амином с получением соединения (I-A) настоящего изобретения. Альтернативно, соединение (8a) может взаимодействовать с карбаматным производным, тиокарбаматным производным, изоцианатным производным или изотиоцианатным производным с образованием соединения (I-A) настоящего изобретения. В качестве растворителя можно использовать хлороформ, толуол, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлорбензол и т.п. Также можно использовать смесь вышеуказанных растворителей с водой. Также можно использовать основание, а именно органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия и гидроксид натрия. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 2

Соединение (8a) может взаимодействовать с ацилгалогенидом, ангидридом карбоновой кислоты, тиоацилгалогенидом и т.п. с получением соединения (I-A) настоящего изобретения. Альтернативно, соединение (8a) может взаимодействовать с карбоновой кислотой в присутствии конденсирующего средства, такого как гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино))фосфония с получением соединения (I-A) настоящего изобретения. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, хлороформ, толуол, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлорбензол и т.п. Также можно использовать основание, а именно органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 3

Соединение (8a) может взаимодействовать с эфиром хлоркарбоновой кислоты, тиоэфиром хлоркарбоновой кислоты или диалкилдикарбонатом с получением соединения (I-A) настоящего изобретения. Также можно использовать основание, а именно органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия и гидроксид натрия. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлорбензол и т.п. Также можно использовать смесь вышеуказанного растворителя с водой. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

(2) Если R¹ или R⁹ содержит гидроксил, первичную или вторичную аминогруппу, или если Y¹ обозначает группу, представленную формулой -NH-:

После соответствующей защиты указанных заместителей можно проводить описанную выше реакцию с последующим удалением защитных групп подходящим способом и с получением соединения (I-A) настоящего изобретения.

(3) После завершения способа замещающие группы на R¹ или R⁹ можно модифицировать с помощью традиционных реакций, таких как окисление, восстановление, сложная этерификация, амидирование, введение защитных групп, удаление защитных групп и гидролиз, которые проводят, используя подходящие способы, как описано в способе 7A-1 вышеприведенного способа получения 7-A.

Способ 8-2

Данный способ представляет собой способ получения соединения (I-A) настоящего изобретения из соединения (8b), то есть вышеуказанного промежуточного соединения (XII).

(1) Если R¹ или R⁹ не содержат гидроксил, первичную или вторичную аминогруппу, и если Y обозначает группу, отличную от группы, представленной формулой -NH-:

Способ 1

Соединение (8b) может взаимодействовать с ацилизотиоцианатом с получением соединения (I-A) настоящего изобретения. В реакционную систему также можно добавить кислоту, такую как камфорсульфокислота. В качестве растворителя можно использовать смесь толуола и метанола, смесь толуола и этанола, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 2

Соединение (8b) может взаимодействовать с ацилизоцианатом с получением соединения (I-A) настоящего изобретения. В качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 3

Соединение (8b) можно подвергнуть конденсации с соединением (3n) с получением соединения (I-A) настоящего изобретения. В качестве конденсирующего средства можно использовать 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид, гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино))фосфония и т.п. Также можно использовать органическое основание, такое как триэтиламин. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 4

Соединение (8b) может взаимодействовать с N-(хлоркарбонил)изоцианатом или фенилизоцианатформиатом и затем с амином с получением соединения (I-A) настоящего изобретения. Также можно использовать основание, такое как диизопропиламин и триэтиламин. В качестве растворителя можно использовать дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран и т.п. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 5

Соединение (8b) может взаимодействовать с соединением (6b) с образованием соединения (I-A) настоящего изобретения. В качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран и т.п. Также можно использовать основание, такое как гидрид натрия, пиридин и триэтиламин. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ 6

Если R¹, R⁹ или R¹⁰ не содержат алкоксикарбонил:

Соединение (8b) подвергают конденсации с соединением (3k), затем удаляют защиту с группы R¹⁰³ полученного соединения, после чего подвергают конденсации с амином или его солью и получают соединение (I-A) настоящего изобретения.

В реакции конденсации соединения (8b) с соединением (3k) в качестве конденсирующего средства можно использовать 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид, гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино))фосфония и т.п. Также можно использовать основание, такое как триэтиламин. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и т.п. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Для удаления защиты с группы R¹⁰³ можно использовать гидролиз в присутствии основания и т.п.

Для конденсации с амином или его солью можно использовать общий способ конденсации карбоновой кислоты с амином. Например, в качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид и тетрагидрофуран, а в качестве конденсирующего средства можно использовать карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)(три(диметиламино))фосфония. Также можно использовать основание, такое как триэтиламин. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

(2) Если R¹ или R⁹ содержит гидроксил, первичную или вторичную аминогруппу, или если Y¹ обозначает группу, представленную формулой -NH-:

После защиты указанных заместителей, если это необходимо, можно проводить описанную выше реакцию с последующим удалением защитных групп подходящим способом и с получением соединения (I-A) настоящего изобретения.

(3) После завершения способа замещающие группы на R¹ или R⁹ можно модифицировать с помощью традиционных реакций, таких как окисление, восстановление, сложная этерификация, амидирование, введение защитных групп, удаление защитных групп и гидролиз, которые проводят, используя подходящие способы, как описано в способе 7A-1 вышеприведенного способа получения 7-A.

Способ 8-3

Данный способ представляет собой способ окисления соединения (I-B) настоящего изобретения до соединения (I-C) настоящего изобретения. В качестве окисляющего средства можно использовать пероксид водорода, перуксусную кислоту, соль метаиодной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты и т.п. В качестве растворителя можно использовать метанол, воду, дихлорметан, хлороформ и т.п. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 30 часов.

Способ получения 9

Способ получения промежуточного соединения (1d), где X обозначает группу, представленную формулой -C(R^10b)=

На данной схеме L³ обозначает хлор или бром; X¹⁰¹ обозначает хлор, бром или иод; R^10b обозначает галоген, циано, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² имеет указанное выше значение; R^10d обозначает C_1-6алкил; R^10e обозначает водород или C_1-4алкил; R^10f, R^10g и R^10h могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает водород или C_1-4алкил, при условии, что общее число атомов углерода в R^10f, R^10g и R^10h находится в интервале от 0 или более до 4 или менее; R^10k обозначает C_1-6алкил; а другие символы имеют указанные выше значения.

Способ 9-1

Данный способ представляет собой способ хлорирования, бромирования или иодирования соединения (9a) по 5 положению с получением соединения (9b). Например, можно использовать галогенирующее средство, такое как иод, N-иодсукцинимид, бром, N-бромсукцинимид и N-хлорсукцинимид. В качестве растворителя можно использовать, например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан и ацетонитрил. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 48 часов.

Способ 9-2

Данный способ представляет собой способ превращения группы X¹⁰¹ соединения (9b) в цианогруппу с получением соединения (9c). Что касается сочетания L³ и X¹⁰¹ при цианировании, X¹⁰¹ предпочтительно обозначает иод или бром, если L³ обозначает хлор, и X¹⁰¹ предпочтительно обозначает иод, если L³ обозначает бром. Например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II), используют 0,5-0,6 эквивалентов цианида цинка по отношению к соединению (9b), или 1,0-1,2 эквивалента цианида калия или триметилсилилцианида по отношению к соединению (9b). В качестве растворителя можно использовать, например, N,N-диметилформамид, диоксан или тетрагидрофуран. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 10 часов.

Способ 9-3

Данный способ представляет собой способ получения соединения (9d) из соединения (9c). Можно использовать гидролиз в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия и пероксид водорода. В качестве растворителя можно использовать диметилсульфоксид и т.п. Температура реакции находится в интервале от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 10 часов. Также можно использовать способ, включающий в себя нагревание с обратным холодильником в таком растворителе, как толуол и тетрагидрофуран, в присутствии триметилсиланолата калия, как описано в Tetrahedron Lett., 41, 3747(2000). Время реакции находится в интервале от 10 минут до 60 часов.

Способ 9-4

Данный способ представляет собой способ получения соединения (9e) из соединения (9b). Можно использовать способ взаимодействия с (1-этоксивинил)трибутилоловом в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). В реакционную систему можно добавить соль, такую как хлорид лития. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 60 часов.

В качестве документа, дополняющего вышеописанный способ, можно упомянуть Tetrahedron, 53 (14), 5159 (1997).

Способ 9-5

Данный способ представляет собой способ получения соединения (9f) из соединения (9b). Можно использовать способ взаимодействия спирта, представленного формулой R^10d-OH, с монооксидом углерода в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В реакционную систему можно добавить основание, такое как триэтиламин и диизопропилэтиламин. В качестве растворителя можно использовать спирт, представленный формулой R^10a-OH, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 60 часов.

В качестве документа, дополняющего вышеописанный способ, можно упомянуть Tetrahedron Lett., 25 (51), 5939 (1984).

Способ 9-6

Данный способ представляет собой способ получения соединения (9g) из соединения (9b). Соединение (9b) может взаимодействовать с ацетиленовым производным в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) с получением соединения (9g). В реакционную систему можно добавить органическое основание, такое как триэтиламин, или неорганическое основание, такое как карбонат калия и гидроксид натрия. Одновременно может присутствовать галогенид одновалентной меди. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, бензол, ацетонитрил и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 60 часов.

Способ 9-7

Данный способ представляет собой способ получения соединения (9h) из соединения (9b). Соединение (9b) может взаимодействовать с производным триалкилвинилолова в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), с получением соединения (9h). В реакционную систему можно добавить гексаметилфосфорамид и т.п. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 60 часов.

В качестве документа, дополняющего вышеописанный способ, можно упомянуть Tetrahedron, 53 (14), 5159 (1997).

Способ 9-8

Данный способ представляет собой способ получения соединения (9k) из соединения (9b). Можно использовать способ взаимодействия с монооксидом углерода в присутствии a палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), и формиата натрия, как описано в Bull. Chem. Soc. Jpn., 67 (8), 2329 (1994). В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 60 часов.

Способ 9-9

Данный способ представляет собой способ получения соединения (9m) из соединения (9b). Можно использовать способ взаимодействия с реагентом, полученным из галогенидаалкилмагния и хлорида цинка(II) в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), как описано в J. Org. Chem., 2001, 66 (20), 605. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 60 часов. Альтернативно можно использовать способ взаимодействия с тетраалкилоловом в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), как описано в Tetrahedron Lett. 1996, 37 (14), 2409-2412. В качестве растворителя можно использовать толуол и т.п. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции находится в интервале от 10 минут до 60 часов.

Реакции, подобные описанным в способах 9-1-9-9, можно использовать для превращения заместителя в 5 положении (R¹⁰) пиридинового цикла различных промежуточных соединений, описанных в способе получения 1 - способе получения 8.

"Уходящая группа" может представлять собой любую группу, обычно использующуюся в органическом синтезе в качестве уходящей группы, и особо не ограничивается. Примеры уходящей группы включают в себя галоген, например, хлор, бром и иод; нитрогруппу; алкилсульфонилокси, например, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и этансульфонилокси; арилсульфонилокси, например, бензолсульфонилокси и п-толуолсульфонилокси; иалканилокси, например, ацетокси и трифторацетокси.

Защитная группа для аминогруппы может представлять собой любую группу, обычно используемую в органическом синтезе для защиты аминогруппы, и особо не ограничивается. Примеры защитной группы для аминогруппы включают в себя замещенный или незамещенный ацил, такой как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, пропионил, фенилацетил, феноксиацетил и тиенилацетил; алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил; замещенный или незамещенный бензилоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил; замещенный или незамещенный алкил, такой как метил, трет-бутил и 2,2,2-трихлорэтил; замещенный бензил, такой как тритил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил и дифенилметил; алкилкарбонилоксиалкил, такой как пивалоилоксиметил; алкилсилил, такой как триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил; иалкилсилилалкоксиалкил, такой как триметилсилилметоксиметил, триметилсилилэтоксиметил, трет-бутилдиметилсилилметоксиметил, трет-бутилдиметилсилилэтоксиметил.

Данные защитные группы можно удалить традиционным способом, таким как гидролиз и восстановление, в зависимости от типа используемой защитной группы.

Защитная группа для гидроксильной группы может представлять собой любую группу, обычно используемую в органическом синтезе для защиты гидроксильной группы, и особо не ограничивается. Примеры защитной группы для гидроксильной группы включают в себя алкилсилил, такой как триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил; алкоксиметил, такой как метоксиметил и 2-метоксиэтоксиметил; тетрагидропиранил; замещенный или незамещенный бензил, такой как бензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил и тритил; алкенил, такой как аллил; и ацил, такой как формил и ацетил.

Данные защитные группы можно удалить традиционным способом, таким как гидролиз и восстановление, в зависимости от типа используемой защитной группы.

Защитная группа для карбоксильной группы может представлять собой любую группу, обычно используемую в органическом синтезе для защиты карбоксильной группы, и особо не ограничивается. Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают в себя замещенный или незамещенный алкил, такой как метил, этил, изо-пропил, трет-бутил, 2-иодэтил и 2,2,2-трихлорэтил; алкоксиметил, такой как метоксиметил, этоксиметил и изо-бутоксиметил; ацилоксиметил, такой как бутилилоксиметил и пивалоилоксиметил; алкоксикарбонилоксиэтил, такой как 1-метоксикарбонилоксиэтил и 1-этоксикарбонилоксиэтил; и замещенный или незамещенный бензил, такой как бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил и 4-нитробензил.

Данные защитные группы можно удалить традиционным способом, таким как гидролиз и восстановление, в зависимости от типа используемой защитной группы.

Кроме упомянутых выше защитных групп можно использовать группы, описанные в Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, JOHN WILEY & SONS, INC.

Выше описаны типичные примеры способа получения соединения (I) настоящего изобретения. Каждый из исходных веществ и реагентов может находиться в виде соли, гидрата или сольвата, в зависимости от используемого исходного вещества, растворителя и т.п., и не ограничивается конкретным соединением, пока он не подавляет протекание реакции. Используемый растворитель варьирует в зависимости от исходного вещества, реагента и т.п., и не ограничивается конкретным соединением, пока он не подавляет протекание реакции и может растворять исходное вещество в некоторой степени.

Соединение (I) настоящего изобретения, находящееся в свободном виде, можно превратить в соль или гидрат традиционным способом.

Соединение (I) настоящего изобретения, находящееся в виде соли или гидрата, можно превратить в свободное соединение (I) традиционным способом.

Соединение (I) настоящего изобретения и различные изомеры (такие как геометрические изомеры и оптические изомеры) соединения (I) настоящего изобретения можно очистить и выделить с помощью традиционных способов разделения, включающих в себя перекристаллизацию, способ с использованием диастереомерных солей, ферментативный способ разделения, а также различные хроматографические способы, такие как тонкослойная хроматография, колоночная хроматография и газовая хроматография.

Для применения в виде лекарственного средства соединение (I) настоящего изобретения обычно смешивают с подходящей добавкой. Однако соединение настоящего изобретения можно использовать отдельно без добавки.

Вышеупомянутые добавки включают в себя наполнители, связующие средства, смазывающие средства, дезинтегрирующие средства, красители, корректоры вкуса, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, средства, облегчающие растворение, суспендирующие средства, изотонизирующие средства, забуферивающие средства, антисептики, антиоксиданты, стабилизаторы, ускорители абсорбции и т.п. При желании данные средства также можно объединять соответствующим образом.

Наполнители включают в себя, например, лактозу, белый мягкий сахар, глюкозу, кукурузный крахмал, маннит, сорбит, крахмал, альфа-крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, мягкий кремневый ангидрид, силикат алюминия, силикат кальция, алюминометасиликат магния и гидрофосфат кальция.

Связующие средства включают в себя, например, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон и макрогол.

Дезинтегрирующие средства включают в себя, например, кристаллическую целлюлозу, агар, желатин, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал и карбоксиметилкрахмал натрия.

Окрашивающие средства включают в себя, например, красители, разрешенные для применения в составе фармацевтических средств, такие как полуторная окись железа, желтая полуторная окись железа, кармин, карамель, β-каротен, оксид титана, тальк, рибофлавин фосфат натрия, желтый алюминиевый лак и т.п.

Корректоры вкуса включают в себя порошок какао, ментол, ароматические порошки, ментоловое масло, борнеол, порошкообразную кору коричного дерева и т.п.

Эмульгаторы или поверхностно-активные вещества включают в себя, например, стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, моностеарат глицерина, эфиры жирных кислот и сахарозы и эфиры жирных кислот и глицерина.

Средства, облегчающие растворение, включают в себя, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бензилбензоат, этанол, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, полисорбат 80 и никотинамид.

Суспендирующие средства в добавление к вышеуказанным поверхностно-активным веществам включают в себя, например, гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.

Изотонизирующие средства включают в себя, например, глюкозу, хлорид натрия, маннит и сорбит.

Забуферивающие средства включают в себя, например, фосфатные, ацетатные, карбонатные и цитратные буферные растворы.

Антисептики включают в себя, например, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.

Антиоксиданты включают в себя, например, сульфит, аскорбиновую кислоту и α-токоферол.

Стабилизаторы включают в себя стабилизаторы, традиционно используемые для получения фармацевтических средств.

Ускорители абсорбции включают в себя средства, традиционно используемые для получения фармацевтических средств.

Композиция может находиться в виде формы для перорального применения, такой как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, сиропы, пастилки и лекарственные формы для ингаляции; в виде формы для наружного применения, такой как свечи, мази, глазные мази, лейкопластырь, глазные капли, капли от насморка, ушные капли, пасты и лосьоны; а также в виде формы для инъекции.

Пероральная композиция может быть получена путем соответствующего объединения вышеуказанных добавок, при необходимости на ее поверхность можно нанести покрытие.

Форму для наружного применения можно получить путем соответствующего объединения вышеуказанных добавок, в частности наполнителей, связующих средств, корректоров вкуса, эмульгаторов, поверхностно-активных веществ, средств, облегчающих растворение, суспендирующих средств, суспендирующих агентов, изотонизирующих средств, антисептиков, антиоксидантов, стабилизаторов и ускорителей абсорбции.

Форму для инъекции можно получить путем соответствующего объединения вышеуказанных добавок, в частности эмульгаторов, поверхностно-активных веществ, средств, облегчающих растворение, изотонизирующих средств, забуферивающих средств, антисептиков, антиоксидантов, стабилизаторов и ускорителей абсорбции.

Доза соединения настоящего изобретения для фармацевтического применения варьирует в зависимости от симптомов и возраста пациентов, однако обычно она составляет от 0,1 мг до 10 г (предпочтительно, от 1 мг до 2 г) в случае пероральной композиции, от 0,01 мг до 10 г (предпочтительно, от 0,1 мг до 2 г) в случае наружного применения, и от 0,01 мг до 10 г (предпочтительно, от 0,1 мг до 2 г) в случае формы для инъекции, причем дозу можно ввести однократно или разделить ее на два-четыре приема в день.

ПРИМЕРЫ

Соединение настоящего изобретения можно получить, например, по способам, описанным ниже в примерах получения и примерах. Однако данные примеры приведены только для иллюстрации, и никаким образом не ограничивают соединение настоящего изобретения.

Если не указано иначе, в примерах получения и примерах в качестве силикагеля для очистки используют YMC SIL-60-400/230W.

Если не указано иначе, для очистки методом ЖХ-МС используют описанные ниже условия.

Колонка ODS: колонка WakopakR Combi ODS или YMC Combi ODS-A

Растворитель: раствор A (0,1% трифторуксусная кислота-вода), раствор B (0,1% трифторуксусная кислота-ацетонитрил)

Скорость потока: 30 мл/мин

Время остановки: 10 мин

Градиент:

0,00 мин A: 99%, B: 1%

8,00 мин A: 20%, B: 80%

8,20 мин A: 0%, B: 100%

Пример получения 1

0,5 M раствор фенилацетилизоцианата в гексане

К суспензии фенилацетамида (1,81 г, 13,4 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) добавляют оксалилхлорид (3,51 мл, 40,2 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре с последующим перемешиванием при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении, добавляют н-гексан (26,8 мл) и затем обрабатывают ультразвуком. Полученный супернатант (фракция раствора желтого цвета) в дальнейшем используют в качестве указанного в заголовке реагента.

Пример получения 2

N-(4-фторфенил)малоновой кислоты метиловый эфир

Хлоркарбонилуксусной кислоты метиловый эфир (5,00 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере азота, добавляют триэтиламин (5,58 мл) и 4-фторанилин (3,79 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, затем увеличивают температуру до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 1 н. HCl. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (8,02 г, количественно) в виде кристаллов бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,49 (2H, c), 3,81 (3H, c), 6,99-7,10 (2H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 9,19 (1H, шир.с).

Пример получения 3

N-(4-Фторфенил)малоновой кислоты

N-(4-фторфенил)малоновой кислоты метиловый эфир (8,02 г) растворяют в этаноле (80 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (3,19 г) и перемешивают в течение 3 часов и 30 мин. К реакционной смеси добавляют 1 н. HCl (84 мл), после чего упаривают этанол при пониженном давлении. Остаток обессоливают и экстрагируют смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан (1:1). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (7,06 г, 94%) в виде порошка бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 3,40 (2H, c), 7,02-7,07 (2H, м), 7,50-7,58 (2H, м).

Пример получения 4

N-(2,4-Дифторфенил)малоновой кислоты метиловый эфир

Хлоркарбонилуксусной кислоты метиловый эфир (1,00 г) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота, добавляют триэтиламин (1,12 мл) и 2,4-дифторанилин (0,82 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, затем увеличивают температуру до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов и 40 мин. Затем добавляют триэтиламин (0,56 мл) и 2,4-дифторанилин (0,39 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют триэтиламин (0,25 мл) и 2,4-дифторанилин (0,17 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляют триэтиламин (0,25 мл) и 2,4-дифторанилин (0,17 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч и 20 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 1 н. HCl. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:1). Растворитель упаривают, получая остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан (1:1). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (1,14 г, 68,4%) в виде твердого вещества бледно-фиолетового цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,53 (2H, c), 3,83 (3H, c), 6,82-6,94 (2H, м), 8,18-8,29 (1H, м), 9,42 (1H, шир.с).

Пример получения 5

N-(2,4-Дифторфенил)малоновая кислота

N-(2,4-Дифторфенил)малоновой кислоты метиловый эфир (1,14 г) растворяют в этаноле (10 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (417 мг) и перемешивают в течение 3 часов и 30 мин. К реакционной смеси добавляют 1 н. HCl (20 мл), после чего упаривают этанол при пониженном давлении. Остаток обессоливают и экстрагируют смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан (1:1). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (1,01 г, 94,5%) в виде твердого вещества бледно-фиолетового цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,33 (1H, шир.c), 3,40-3,48 (2H, м), 7,02-7,20 (1H, м), 7,28-7,45 (1H, м), 7,85-8,00 (1H, м), 9,98 (1H, c).

Пример получения 6

N-(4-Фторбензил)щавелевой кислоты этиловый эфир

4-Фторбензиламин (1,252 г) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота и добавляют по каплям триэтиламин (2,6 мл) и этилхлороксалат (1,4 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают водой, 1 н. HCl, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,851 г, 82%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,39 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,35 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,49 (2H, д, J=6,4 Гц), 7,01-7,07 (2H, м), 7,25-7,30 (2H, м), 7,39 (1H, шир.).

Пример получения 7

N-(4-Фторбензил)щавелевая кислота

N-(4-Фторбензил)оксаламида этиловый эфир (1,85 г) растворяют в смеси метанол (20 мл) - вода (5 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (671 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 2 н. HCl (10 мл). Метанол упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, к которому добавляют смесь диэтиловый эфир-гексан, чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (1,346 г, 83%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,51 (2H, д, J=6,0 Гц), 7,00-7,10 (2H, м), 7,20-7,30 (2H, м), 7,57 (1H, шир.).

Пример получения 8

N-(2-Фенилэтил)щавелевой кислоты этиловый эфир

2-Фенилэтиламин (970 мг) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота и по каплям добавляют триэтиламин (1,87 мл) и этилхлороксалат (1,0 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают водой, 1 н. HCl, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (1,83 г) в виде масла желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,38 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,61 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,33 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,13 (1H, шир.), 7,19-7,35 (5H, м).

Пример получения 9

N-(2-Фенилэтил)щавелевая кислота

Неочищенный этиловый эфир N-(2-фенилэтил)оксаламида (1,83 г) растворяют в смеси метанол (20 мл) - вода (5 мл) и добавляют моногидрат гидроксида лития (671 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Метанол упаривают при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют 1 н. HCl (50 мл) и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан (1:5, 60 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (1,327 г) в виде порошка белого цвета.

Пример получения 10

N-(3-Фенилпропил)щавелевой кислоты этиловый эфир

3-Фенилпропиламин (1,14 мл) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота, добавляют по каплям триэтиламин (1,87 мл) и этил хлороксалат (1,0 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, и перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают водой, 1 н. HCl, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (2,06 г) в виде масла желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,39 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,92 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,68 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,38 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,34 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,10 (1H, шир.), 7,17-7,32 (5H, м).

Пример получения 11

N-(3-Фенилпропил)щавелевая кислота

Неочищенный этиловый эфир N-(3-фенилпропил)оксаламида (2,06 г) растворяют в смеси метанол (20 мл) - вода (5 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (671 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Метанол упаривают при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют 1 н. HCl (50 мл) и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан (1:5, 60 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (1,579 г) в виде порошка белого цвета.

Пример получения 12

N-(4-Фторфенил)дифтормалоновая кислота

Диэтилдифтормалонат (196 мг) растворяют в толуоле (2 мл), затем добавляют 4-фторанилин (0,1 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляют 1 н. HCl (2,5 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривают, получая коричневый твердый остаток. Остаток (188 мг) растворяют в смеси этанол (2 мл) - вода (0,5 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (42 мг) и перемешивают в течение 1 часа. Этанол упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и водой. К водному слою добавляют 1 н. HCl (1,5 мл), чтобы подкислить его, и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривают и сушат в вакууме, получая неочищенную N-(4-фторфенил)дифтормалоновую кислоту (116 мг) в виде порошка белого цвета.

Пример получения 13

N,N-Диэтил-N'-метилпропан-1,3-диамин

К раствору N,N-диэтил-1,3-пропандиамина (10,0 мл) и триэтиламина (10,0 мл) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют по каплям метилхлорформиат (5,15 мл), охлаждая на бане со льдом, и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), чтобы осуществить распределение смеси. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток снова растворяют в этилацетате (200 мл), сушат над карбонатом калия и концентрируют при пониженном давлении, получая бледно-желтое масло (8,90 г, ESI-МС (m/z):189). Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (200 мл), затем постепенно добавляют гидрид лития алюминия (2,00 г, 0,826 ммоль) при охлаждении на ледяной бане и перемешивании с последующим перемешиванием в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 мин и затем при 65°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, затем добавляют воду (2,0 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл) и воду (10,0 мл) с последующим перемешиванием на ледяной бане в течение 1 часа. Нерастворимые вещества отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и получают фильтрат, который концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (9,2 г, 72,3%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,01 (6H, т, J=7,0 Гц), 1,65 (2H, м), 2,42 (3H, c), 2,47 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,51 (4H, кв, J=7,0 Гц), 2,62 (2H, т, J=7,0 Гц).

ESI-МС (m/z): 145 [M+H]⁺.

Пример получения 14

Метил-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амин

К раствору 1-(3-аминопропил)-4-метилпиперазина (1,50 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют триэтиламин (1,53 мл) и затем по каплям метилхлорформиат (0,811 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Водный слой тоже концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют тетрагидрофуран (100 мл), и отфильтровывают нерастворимые вещества. Фильтрат объединяют с полученным ранее остатком и концентрируют при пониженном давлении, получая остаток (549 мг). Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), постепенно добавляют гидрид лития алюминия (107 мг) при охлаждении на бане со льдом и перемешивании, после чего перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 мин, нагревают до 65°C и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и затем добавляют воду (0,11 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,11 мл) и воду (0,55 мл) в указанном порядке с последующим перемешиванием на бане со льдом в течение 1 часа. Нерастворимые вещества отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном и получают фильтрат, который концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (1,63 г, 26,3%) в виде масла желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 172 [M+H]⁺.

Пример получения 15

2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин

2-Амино-4-хлорпиридин (8,00 г) растворяют в N-метилпирролидоне (65 мл), добавляют 2-фтор-4-нитрофенол (19,55 г) и N,N-диизопропилэтиламин (43,36 мл) с последующим перемешиванием при 160°C в течение 41 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) и 2 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:2, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют этилацетат, чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (3,02 г, 20%) в виде кристаллов молочного цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,52 (2H, шир.c), 6,05 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,30 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,20-7,30 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,05-8,15 (2H, м).

Пример получения 16

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (2,71 г) растворяют в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота и затем по каплям добавляют триэтиламин (2,27 мл) и фенилхлорформиат (2,05 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 25 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-(феноксикарбониламино)пиридин (5,00 г). Неочищенный продукт растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), затем добавляют пирролидин (3,64 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:2 до 1:4, затем этилацетат), и получают указанное в заголовке соединение (2,927 г, 78%) в виде кристаллов бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,90-2,00 (4H, м), 3,40-3,50 (4H, м), 6,65 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,12 (1H, шир.с), 7,27-7,33 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07-8,15 (3H, м).

Пример получения 17

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

К раствору 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина (2,927 г) в смеси этанол (100 мл) - вода (20 мл) добавляют электролитическое порошковое железо (3,0 г) и хлорид аммония (6,0 г), после чего нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют смесь этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) и перемешивают. Нерастворимые вещества отфильтровывают через целит и промывают этилацетатом и водой. Органический слой фильтрата отделяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который суспендируют в смеси этилацетат-гексан. Кристаллы отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (2,378 г, 89%) в виде кристаллов бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,90-2,00 (4H, м), 3,30-3,50 (4H, м), 3,73 (2H, c), 6,45 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,50-6,60 (2H, м), 6,96 (1H, м), 7,03 (1H, шир.с), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,00 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 18

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (187 мг) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) в атмосфере азота и затем добавляют по каплям триэтиламин (0,21 мл) и фенилхлорформиат (0,188 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют N,N-диметилформамид (2 мл) и 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин (609 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который растворяют в смеси метанол (10 мл) - тетрагидрофуран (10 мл), добавляют 10% палладий на угле (200 мг) в атмосфере азота, затем азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение ночи. После замены азота в системе катализатор отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (214 мг, 71%) в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,60 (2H, м), 1,70-1,90 (4H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,19 (1H, м), 2,50-2,60 (4H, м), 2,96 (2H, м), 3,74 (2H, шир.с), 4,03-4,10 (2H, м), 6,40-6,60 (3H, м), 6,96 (1H, м), 7,23 (1H, шир.с), 7,58 (1H, c), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 19

2-[(Диметиламино)карбониламино]-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин

2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (249 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота и затем добавляют по каплям триэтиламин (0,21 мл) и фенилхлорформиат (0,19 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют 2M раствор диметиламина в метаноле (4,0 мл) и перемешивают в течение 2 дней. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:3, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (219 мг, 68%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,03 (6H, c), 6,64 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,30 (2H, м), 7,51 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,05-8,16 (3H, м).

Пример получения 20

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-[(диметиламино)карбониламино]пиридин

2-[(Диметиламино)карбониламино]-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (218 мг) растворяют в смеси этанол (20 мл) - вода (5 мл), добавляют электролитическое порошковое железо (250 мг) и хлорид аммония (500 мг), после чего нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) с последующим перемешиванием. Нерастворимые вещества отфильтровывают через целит и промывают этилацетатом и водой. Органический слой фильтрата отделяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который затем суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан. Кристаллы отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (180 мг, 91%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,02 (6H, c), 3,77 (2H, шир.), 6,40-6,60 (3H, м), 6,96 (1H, м), 7,20 (1H, шир.с), 7,63 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 21

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-[(метиламино)карбониламино]пиридин

2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (347 мг) растворяют в тетрагидрофуране (7,5 мл) в атмосфере азота и затем добавляют по каплям триэтиламин (0,314 мл) и фенилхлорформиат (0,282 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют 2M раствор метиламина в тетрагидрофуране (7,5 мл) и перемешивают в течение 2 дней. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток (1028 мг), который растворяют в смеси этанол (20 мл) - N,N-диметилформамид (5 мл) - вода (5 мл), затем добавляют электролитическое порошковое железо (500 мг) и хлорид аммония (1,0 г) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем нерастворимые вещества отфильтровывают через целит и промывают этилацетатом и водой. Органический слой фильтрата отделяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:3, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (321,7 мг, 78% от двух способов) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,91 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,79 (2H, шир.с), 6,16 (1H, м), 6,40-6,60 (3H, м), 6,93 (1H, м), 7,68 (1H, шир.с), 7,96 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,14 (1H, шир.с).

Пример получения 22

2-Амино-4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин

2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (1,246 г) растворяют в смеси метанол (20 мл) - тетрагидрофуран (10 мл) и затем добавляют 10% палладий на угле (1,0 г) в атмосфере азота, после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение 6 дней. После замены азота в системе катализатор отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,182 г, количественный выход) в виде кристаллов коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,77 (2H, шир.с), 4,37 (2H, шир.с), 5,92 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,27 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,43 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 6,93 (1H, м), 7,91 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 23

N-(4-Фторфенил)-N'-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-3-фторфенил]малонамид

2-Амино-4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин (1,14 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота и затем при комнатной температуре добавляют N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (986 мг), триэтиламин (0,697 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (2,21 г) с последующим перемешиванием в течение 23 часов. Реакционную смесь распределяют между смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (937 мг, 47%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,55 (2H, c), 4,43 (2H, c), 5,94 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,28 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (4H, м), 7,50-7,54 (2H, м), 7,72 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,54 (1H, шир.с), 9,29 (1H, шир.с).

Пример получения 24

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбониламино]пиридин

2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (124,6 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота и затем добавляют по каплям триэтиламин (0,105 мл) и фенилхлорформиат (0,094 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который растворяют в N,N-диметилформамиде (1,25 мл), и затем при комнатной температуре добавляют 4-гидроксипиперидин (253 мг) с последующим перемешиванием в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:2 до 1:4, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (169 мг, 90%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,70 (2H, м), 1,90-1,96 (2H, м), 3,20-3,29 (2H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 3,96 (1H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,27-7,36 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08-8,20 (3H, м).

Пример получения 25

2-Амино-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин

2-Фенилацетилхлорид (0,481 мл) растворяют в ацетонитриле (30 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (707 мг) при 50°C и перемешивают при той же температуре в течение 1,5 часов. После упаривания ацетонитрила при пониженном давлении добавляют толуол (20 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) с последующим перемешиванием в течение 25 мин. Толуольный слой (12 мл) добавляют к раствору 2-амино-4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридина (400 мг) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (10 мл), чтобы осадить кристаллы, после чего разбавляют гексаном (50 мл). Кристаллы отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (298 мг, 41%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,75 (2H, c), 4,43 (2H, шир.с), 5,95 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,29 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,16 (1H, м), 7,30-7,47 (6H, м), 7,85 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 7,95 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,51 (1H, шир.с), 12,43 (1H, шир.с).

Пример получения 26

N-(3-Фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малоновой кислоты бензиловый эфир

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин (350 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл) и затем добавляют монобензиловый эфир малоновой кислоты (51,0 мг), триэтиламин (0,463 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (1,47 г) при 50°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:2 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение (545,7 мг, количественный выход) в виде масла желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,95 (4H, м), 3,43 (4H, м), 3,52 (2H, c), 5,24 (2H, c), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,06-7,26 (3H, м), 7,32-7,46 (5H, м), 7,62-7,78 (2H, м), 8,03 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,38 (1H, шир.с).

Пример получения 27

N-(3-Фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малоновой кислоты

N-(3-Фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малоновой кислоты бензиловый эфир (546 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран (15 мл) - метанол (15 мл) и затем добавляют 10% палладий на угле (236 мг) в атмосфере азота, после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение 1 часа. После замены азота в системе катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (354,4 мг, 79,3%).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 3,00-3,80 (7H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,28-7,45 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,78 (1H, дд, J=2,4, 13 Гц), 8,10 (1H, дд, J=0,4, 5,6 Гц), 8,69 (1H, шир.с), 10,6 (1H, шир.с).

Пример получения 28

3-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламин (200 мг) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота и затем добавляют по каплям триэтиламин (0,336 мл) и фенилхлорформиат (0,302 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и затем при комнатной температуре добавляют N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)амин (0,467 мл) с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Полученные фракции концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (245 мг, 75,5%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,70 (2H, м), 1,79 (2H, м), 2,04-2,13 (2H, м), 2,29 (3H, c), 2,88-2,98 (5H, м), 4,09-4,22 (1H, м), 6,66 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,26-7,35 (1H, м), 7,74-7,78 (1H, м), 8,06-8,13 (2H, м), 8,13-8,19 (2H, м).

Пример получения 29

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

3-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину (243 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран (6 мл) - метанол (6 мл) и затем добавляют 10% палладий на угле (128 мг) в атмосфере азота, после чего азот в реакционной системе заменяют на водород и перемешивают в течение 3 часов. После замены азота в системе катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат) и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (175 мг, 78,0%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,70 (2H, м), 1,78 (2H, м), 1,98-2,18 (2H, м), 2,20-2,38 (3H, м), 2,82-3,02 (5H, м), 3,75 (2H, м), 4,08-4,26 (1H, м), 6,45 (1H, дд, J=3,2, 8,4 Гц), 6,47-6,66 (2H, м), 6,97 (1H, м), 7,17 (1H, шир.с), 7,65 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц).

ESI-МС (m/z): 374 [M+H]⁺.

Пример получения 30

1-(3-Диэтиламинопропил)-3-[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

К раствору 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (300 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламина (0,335 мл, 2,4 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляют по каплям фенилхлорформиат (0,226 мл, 1,8 ммоль) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом с последующим перемешиванием в течение 0,5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (6,0 мл) и N,N-диэтил-N'-метил-1,3-пропандиамин (606 мг, 4,2 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов и 45 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат (150 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который фильтруют через силикагель (Fuji Silysia NH, гексан:этилацетат = от 3:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение (503 мг, 100%) в виде масла желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 420 [M+H]⁺.

Пример получения 31

1-(3-Диэтиламинопропил)-3-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

К раствору 1-(3-диэтиламинопропил)-3-[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевины (503 мг, 1,20 ммоль) в смеси метанол (40 мл) - тетрагидрофуран (20 мл) добавляют 10% палладий на угле (200 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 12 часов. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (467 мг, 85,6%) в виде масла желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,97 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,68 (2H, м), 2,36 (2H, м), 2,52 (4H, м), 2,80 (3H, c), 3,29 (2H, м), 5,43 (2H, м), 6,40 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 6,47-6,51 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,33 (1H, c).

Пример получения 32

1-(3-Диэтиламинопропил)-3-[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]мочевина

К раствору 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (400 мг, 1,61 ммоль) и триэтиламина (0,455 мл, 3,26 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) по каплям добавляют фенилхлорформиат (0,307 мл, 2,45 ммоль) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом с последующим перемешиванием в течение 0,5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (20 мл) и N,N-диэтил-1,3-пропандиамин (606 мг, 4,2 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа и 45 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат (150 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:2, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (653 мг, 83,8%) в виде масла бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 406 [M+H]⁺.

Пример получения 33

1-(3-Диэтиламинопропил)-3-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]мочевина

К раствору 1-(3-диэтиламинопропил)-3-[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]мочевины (547 мг, 1,35 ммоль) в смеси метанол (40 мл) - тетрагидрофуран (20 мл) добавляют 10% палладий на угле (200 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 12 часов. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (316 мг, 62,3%) в виде масла желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,94 (6H, т, J=7,0 Гц), 1,53 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,43 (4H, кв, J=7,0 Гц), 3,14 (2H, м), 5,45 (2H, м), 6,41 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,47-6,52 (2H, м), 6,84 (1H, c), 6,95 (1H, м), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,11 (1H, м), 9,08 (1H, c).

Пример получения 34

1-[4-(2-Аминопиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-3-[(4-фторфенил)ацетил]тиомочевина

4-Фторфенил ацетат (169 мг, 1,1 ммоль) растворяют в тионилхлориде (651 мг, 5,48 ммоль) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают тионилхлорид при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ацетонитриле (10 мл), добавляют тиоцианат калия (213 мг, 2,19 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-иламин (160 мг, 0,912 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 59,5 часов. Реакционную смесь распределяют между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гексан:этилацетат = 1:2, этилацетат, и затем этилацетат:метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (84,6 мг, 28%) в виде порошка желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 415 [M+H]⁺.

Пример получения 35

4-Метилпиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (300 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламина (0,335 мл, 2,4 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) по каплям добавляют фенилхлорформиат (0,226 мл, 1,8 ммоль) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (6,0 мл) и 1-метилпиперазин (537 мкл, 4,84 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (150 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:2, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (450 мг, 75,3%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,31 (3H, c), 2,43 (4H, м), 3,51 (4H, м), 6,62 (1H, дд, J=2,0, 6,0 H), 7,26-7,31 (1H, м), 7,48 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,06-8,13 (3H, м).

ESI-МС (m/z): 376 [M+H]⁺.

Пример получения 36

4-Метилпиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амида (339 мг, 0,903 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют 10% палладий на угле (100 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гексан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (196 мг, 62.8%) в виде масла желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,30 (3H, c), 2,41 (4H, м), 3,50 (4H, м), 3,79 (2H, шир.с), 6,43 (1H, ддд, J=1,2, 2,4, 8,8 Гц), 6,47-6,51 (2H, м), 6,93 (1H, м), 7,48 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,98 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 37

трет-Бутил 4-[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (400 мг, 1,61 ммоль) в N,N-диметилформамиде (16 мл) добавляют Boc-изонипекотиновую кислоту (554 мг, 2,42 ммоль), триэтиламин (0,673 мл, 4,83 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (1,07 г, 2,42 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6,5 часов. Добавляют еще Boc-изонипекотиновую кислоту (554 мг, 2,42 ммоль), триэтиламин (0,673 мл, 4,83 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (1,07 г, 2,42 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют очередную порцию Boc-изонипекотиновой кислоты (554 мг, 2,42 ммоль), триэтиламина (0,673 мл, 4,83 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (1,07 г, 2,42 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют этилацетат (150 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (548 мг) в виде масла желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 461 [M+H]⁺.

Пример получения 38

трет-Бутил 4-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат

К раствору неочищенного трет-бутил 4-[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилата (548 мг) в метаноле (50 мл) добавляют 10% палладий на угле (100 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (Fuji Silysia BW-300, элюент: гексан:этилацетат = 1:1-1:2, затем этилацетат), получая смесь исходного вещества и целевого соединения. Данную смесь снова растворяют в метаноле (50 мл) и затем добавляют 10% палладий на угле (100 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем фильтруют через силикагель. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (185 мг) в виде масла желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,45 (9H, c), 1,62-1,73 (2H, м), 1,82-1,86 (2H, м), 2,37 (1H, м), 2,74 (2H, м), 4,14 (2H, м), 6,45 (1H, ддд, J=1,4, 2,4, 8,4 Гц), 6,51 (1H, м), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,94 (1H, м), 7,26 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,88 (1H, шир.с), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,67 (1H, шир.с).

Пример получения 39

трет-Бутил 4-{4-[2-фтор-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-илкарбамоил}пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил 4-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,232 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляют 0,5M раствор фенилацетилизоцианата в гексане (1,9 мл, 0,93 ммоль, пример получения 1) с последующим перемешиванием в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:1, этилацетат, и затем этилацетат:метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (60 мг, 43,7%) в виде масла желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,44 (9H, c), 1,62-1,73 (2H, м), 1,85 (2H, м), 2,41 (1H, м), 2,75 (2H, м), 3,76 (2H, c), 4,14 (2H, м), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,10-7,18 (2H, м), 7,30-7,41 (5H, м), 7,66 (1H, дд, J=2,8, 11,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,64 (1H, c), 9,10 (1H, c), 10,71 (1H, c).

Пример получения 40

трет-Бутил 4-(4-{2-фтор-4-[3-(4-фторфенил)ацетилтиоуреидо]фенокси}пиридин-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-3-[(4-фторфенил)ацетил]тиомочевины (84,6 мг, 0,204 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляют Boc-изонипекотиновую кислоту (93,5 мг, 0,408 ммоль), триэтиламин (0,0853 мл, 0,612 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (180 мг, 0,408 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 88 часов. Добавляют еще Boc-изонипекотиновую кислоту (93,5 мг, 0,408 ммоль), триэтиламин (0,0853 мл, 0,612 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (180 мг, 0,408 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 32,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл), тетрагидрофураном (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия (30 мл) и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (Fuji Silysia BW-300; гексан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (548 мг) в виде масла желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 648 [M+Na]⁺.

Пример получения 41

2-Амино-4-(2-хлор-4-нитрофенокси)пиридин

2-Амино-4-хлорпиридин (2,57 г) растворяют в диметилсульфоксиде (30 мл) и добавляют 2-хлор-4-нитрофенол (6,94 г) и N,N-диизопропилэтиламин (14 мл) с последующим перемешиванием при 160°C в течение 6 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:2, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (574 мг, 11%) в виде порошка коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,53 (2H, шир.), 6,04 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,30 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7, 19 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,16 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,4 Гц).

Пример получения 42

4-(4-Амино-2-хлорфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

2-Амино-4-(2-хлор-4-нитрофенокси)пиридин (574 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота и затем добавляют по каплям триэтиламин (0,602 мл) и фенилхлорформиат (0,542 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный 4-(2-хлор-4-нитрофенокси)-2-(феноксикарбониламино)пиридин (1,272 г). Неочищенный продукт (637,3 мг) растворяют в тетрагидрофуране (6,5 мл), добавляют пирролидин (1,06 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1 часа и упаривают растворители при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смеси этанол (20 мл) - вода (5 мл), добавляют электролитическое порошковое железо (500 мг) и хлорид аммония (1 г), после чего нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимые вещества, которые промывают смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) и водой. Органический слой фильтрата отделяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (227 мг) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,90-2,00 (4H, м), 3,40-3,50 (4H, м), 3,70 (2H, шир.), 6,48 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,59 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 6,77 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,04 (1H, шир.с), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 43

4-(4-Амино-2-хлорфенокси)-2-[(морфолин-4-ил)карбониламино]пиридин

Неочищенный 4-(2-хлор-4-нитрофенокси)-2-(феноксикарбониламино)пиридин (634,8 мг) растворяют в тетрагидрофуране (6,5 мл), затем добавляют морфолин (0,942 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи и упаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смеси этанол (20 мл) - вода (5 мл), добавляют электролитическое порошковое железо (500 мг) и хлорид аммония (1 г), после чего нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимые вещества, которые промывают смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) и водой. Органический слой фильтрата отделяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (283,3 мг) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,40-3,80 (10H, м), 6,49 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,61 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 6,79 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,95-6,99 (2H, м), 7,55 (1H, шир.с), 8,02 (1H, д, J=6,0 Гц).

Пример получения 44

4-Амино-6-(2-хлор-4-нитрофенокси)пиримидин

4-Амино-6-хлорпиримидин (648 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляют 2-хлор-4-нитрофенол (1,736 г) и N,N-диизопропилэтиламин (3,48 мл) с последующим перемешиванием при 160°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, к которому добавляют этилацетат (10 мл), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (230 мг, 17%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 5,00 (2H, шир.), 6,10 (1H, c), 7,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,20 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 8,22 (1H, c), 8,38 (1H, д, J=2,8 Гц).

Пример получения 45

4-(4-Амино-2-хлорфенокси)-6-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиримидин

4-Амино-6-(2-хлор-4-нитрофенокси)пиримидин (230 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,24 мл) и фенилхлорформиат (0,216 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют пирролидин (0,507 мл) с последующим перемешиванием в течение еще 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который растворяют в смеси этанол (20 мл) - вода (5 мл), и затем добавляют электролитическое порошковое железо (400 мг) и хлорид аммония (800 мг), после чего нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимые вещества, которые промывают смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) и водой. Органический слой фильтрата отделяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:4, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (145,5 мг, 51%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,90-2,05 (4H, м), 3,40-3,55 (4H, м), 3,70 (2H, шир.с), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,77 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,98 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,15 (1H, шир.с), 7,60 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,37 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 46

4-(2-Метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламин

2-Амино-4-хлорпиридин (5,0 г), N-метилпирролидон (40 мл), 2-гидрокси-5-нитротолуол (11,9 г) и диизопропилэтиламин (20,1 г) помещают в реакционный сосуд, после чего нагревают и перемешивают в атмосфере азота при 150°C в течение 5 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют тетрагидрофуран (200 мл) и распределяют смесь. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (100 мл×2), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире и отфильтровывают. Твердое вещество промывают смесью диэтиловый эфир:этилацетат = 1:1 и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (4,36 г, 45,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,28 (3H, c), 5,89 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,04 (2H, шир.с), 6,19 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,87 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,8, 8,8 Гц), 8,29 (1H, д, J=2,8 Гц).

ESI-МС (m/z): 246 [M+H]⁺.

Пример получения 47

Морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламин (1,00 г, 4,08 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют триэтиламин (1,14 мл, 8,16 ммоль), затем по каплям добавляют фенилхлорформиат (0,768 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Добавляют еще фенилхлорформиат (0,252 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (18,9 мл) и морфолин (1,42 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяют между смесью этилацетат:тетрагидрофуран = 1:1 (150 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагируют смесью этилацетат:тетрагидрофуран = 1:1. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = от 2:1 до 1:1, затем этилацетат). Неочищенную фракцию концентрируют, получая остаток, который снова очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:1, этилацетат и затем этилацетат:метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (772 мг, 52,8%) в виде бесцветного твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,29 (3H, c), 3,41 (4H, м), 3,54 (4H, м), 6,67 (1H, м), 7,27 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,43 (1H, м), 8,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,20 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,32 (1H, c), 9,38 (1H, c).

Пример получения 48

Морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амида (775 мг) в этаноле (50 мл) добавляют электролитическое порошковое железо (505 мг), хлорид аммония (967 мг) и воду (10 мл) с последующим перемешиванием при 90°C в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые вещества, которые затем промывают водой и N,N-диметилформамидом в указанном порядке. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем распределяют между смесью этилацетат:тетрагидрофуран = 1:1 (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, который затем суспендируют в этилацетате (5 мл) и разбавляют диэтиловым эфиром (30 мл). Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (184 мг, 26,1%) в виде бесцветного порошка. Маточную жидкость концентрируют, получая остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (30 мл). Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая дополнительное количество указанного в заголовке соединения (207 мг, 29,3%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,94 (3H, c), 3,38 (4H, м), 3,54 (4H, м), 5,01 (2H, м), 6,42-6,48 (3H, м), 6,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,23 (1H, c), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,13 (1H, c).

Пример получения 49

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (1,00 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют триэтиламин (1,14 мл), затем по каплям добавляют фенилхлорформиат (0,768 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом с последующим перемешиванием в течение 1,5 часов. Добавляют еще порцию фенилхлорформиата (0,252 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом с последующим перемешиванием в течение 0,5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (20 мл) и пирролидин (1,36 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (150 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = от 2:1 до 1:1, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (988 мг, 70,7%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,81 (4H, м), 2,29 (3H, c), 3,35 (4H, м), 6,66 (1H, м), 7,27 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,53 (1H, c), 8,15 (1H, м), 8,18 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,32 (1H, м), 9,31 (1H, c).

Пример получения 50

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амида (775 мг) в этаноле (50 мл) добавляют электролитическое порошковое железо (505 мг), хлорид аммония (967 мг) и воду (10 мл) с последующим перемешиванием при 90°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые вещества, которые затем промывают водой и N,N-диметилформамидом в указанном порядке. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, к которому добавляют этилацетат (10 мл), после чего оставляют стоять при комнатной температуре. После осаждения твердого вещества добавляют диэтиловый эфир (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (467 мг, 66,2%) в виде порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 1,94 (3H, c), 3,34 (4H, м), 5,01 (2H, м), 6,42-6,45 (2H, м), 6,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,72 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,54 (1H, c).

Пример получения 51

1-(3-Диэтиламинопропил)-3-[4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]мочевина

К раствору 4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина и триэтиламина (500 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям фенилхлорформиат (0,384 мл, 4,08 ммоль) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом с последующим перемешиванием в течение 0,5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (20 мл) и N,N-диэтил-1,3-пропандиамин (1,28 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (150 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (794 мг, 96,9%) в виде масла бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 402 [M+H]⁺.

Пример получения 52

1-[4-(4-Амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]-3-(3-диэтиламинопропил)мочевина

К раствору 1-(3-диэтиламинопропил)-3-[4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]мочевины (794 мг) в этаноле (50 мл) добавляют электролитическое порошковое железо (442 мг), хлорид аммония (847 мг) и воду (10 мл) с последующим перемешиванием при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые вещества. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют этилацетат (100 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:2, этилацетат и затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение (110 мг, 15%).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,93 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,53 (2H, м), 1,93 (3H, c), 2,38 (2H, м), 2,43 (4H, кв, J=7,2 Гц), 3,12 (2H, м), 5,03 (2H, м), 6,39 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,44 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,72 (2H, м), 7,97 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,22 (1H, шир.с), 9,04 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 372 [M+H]⁺.

Пример получения 53

1-[4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-этилмочевина

2-Амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин (707 мг), раскрытый в WO 02/32872, растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,523 мл) и фенилхлорформиат (0,470 мл), охлаждая на бане со льдом, после чего при перемешивании постепенно увеличивают температуру до комнатной. Через 6 часов реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 3:2), получая неочищенный 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-2-феноксикарбониламинопиридин (920 мг). Неочищенный продукт растворяют в N,N-диметилформамиде (9 мл) и затем добавляют 2M раствор этиламина в тетрагидрофуране (4,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 23 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют гексан-этилацетат (5:1), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (298 мг, 32%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,22 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,37 (2H, м), 4,05 (2H, c), 6,11 (1H, c), 6,45 (1H, дд, J=2,8, 6,0 Гц), 6,78-6,85 (2H, м), 7,03 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,98 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,21 (1H, шир.с).

Пример получения 54

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

2-Амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин (471 мг), раскрытый в WO 02/32872, растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,348 мл) и фенилхлорформиат (0,313 мл), охлаждая на бане со льдом, после чего постепенно повышают температуру до комнатной и перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют пирролидин (2 мл), после чего перемешивание продолжают в течение 1 дня. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют гексан-этилацетат (5:1), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (232 мг, 35%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,90-2,00 (4H, м), 3,40-3,55 (4H, м), 4,00 (2H, c), 6,48 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,86 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 7,01 (1H, шир.с), 7,04 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 55

1-[4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-диэтилмочевина

2-Амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин (236 мг), раскрытый в WO 02/32872, растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,21 мл) и фенилхлорформиат (0,188 мл), охлаждая на бане со льдом, после чего постепенно повышают температуру до комнатной и перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют N,N-диметилформамид (2 мл) и N,N-диэтиламин (0,5 мл), после чего перемешивание продолжают в течение 1 дня. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан (1:1), после чего упаривают растворитель. Остаток сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (121,5 мг, 36%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,22 (6H, т, J=6,8 Гц), 3,36 (4H, кв, J=6,8 Гц), 4,01 (2H, шир.с), 6,46 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,85 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,12 (1H, шир.с), 7,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 56

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)-2-[(морфолин-4-ил)карбониламино]пиридин

2-Амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин (236 мг), раскрытый в WO 02/32872, растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,21 мл) и фенилхлорформиат (0,188 мл), охлаждая на бане со льдом, после чего постепенно повышают температуру до комнатной и перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют N,N-диметилформамид (2 мл) и морфолин (0,5 мл), после чего перемешивание продолжают в течение 1 дня. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан, после чего растворитель упаривают. Остаток сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (172 мг, 49%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,49-3,51 (4H, м), 3,72-3,80 (4H, м), 4,02 (2H, шир.с), 6,49 (1H, м), 6,79 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 6,86 (1H, м), 7,05 (1H, м), 7,58 (1H, шир.с), 8,00-8,10 (2H, м).

Пример получения 57

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбониламино]пиридин

2-Амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин (236 мг), раскрытый в WO 02/32872, растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,21 мл) и фенилхлорформиат (0,188 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляют N,N-диметилформамид (2 мл) и 1-метилпиперазин (0,555 мл), после чего перемешивание продолжают в течение 1 дня. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (234 мг, 65%) в виде порошка бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32 (3H, c), 2,35-2,50 (4H, м), 3,40-3,60 (4H, м), 4,02 (2H, шир.с), 6,48 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,86 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,26 (1H, м), 7,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 58

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)-2-{1-[(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]карбониламино}пиридин

2-Амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин (471 мг), раскрытый в WO 02/32872, растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют при комнатной температуре триэтиламин (0,523 мл), 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (573 мг) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (1106 мг) с последующим перемешиванием в течение 2,5 часов. Добавляют еще триэтиламин (0,523 мл), 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (573 мг) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (1106 мг) с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:гексан = 2:1), получая остаток. К остатку добавляют смесь диэтиловый эфир-гексан, чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (644 мг, 72%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,46 (9H, c), 1,60-1,80 (2H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 2,37 (1H, м), 2,60-2,90 (2H, м), 4,03 (2H, шир.с), 4,10-4,30 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,85 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,76 (1H, м), 7,92 (1H, шир.с), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 59

4-{3-Хлор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]карбониламино}пиридин

К 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-2-{1-[(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]карбониламино}пиридину (447 мг) добавляют a 0,11M раствор фенилацетилизотиоцианата в ацетонитриле (47 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:гексан = 1:1). Полученный остаток сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (527 мг) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,46 (9H, c), 1,60-1,80 (2H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 2,40 (1H, м), 2,60-2,90 (2H, м), 3,77 (2H, c), 4,00-4,30 (2H, м), 6,23 (1H, м), 7,04 (1H, м), 7,20-7,50 (6H, м), 7,87 (1H, м), 8,07 (1H, шир.с), 8,13 (1H, м), 8,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,61 (1H, шир.с), 12,45 (1H, c).

Пример получения 60

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)-2-(этоксикарбониламино)пиридин

2-Амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин (235,7 мг), раскрытый в WO 02/32872, растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,21 мл) и этилхлорформиат (0,143 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:гексан = 1:1), получая 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-2-(бисэтоксикарбонил)аминопиридин (190 мг, 50%) в виде бесцветного масла. 4-(4-Амино-3-хлорфенокси)-2-(бисэтоксикарбонил)аминопиридин (190 мг) растворяют в этаноле (5 мл), затем добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют смесь диэтиловый эфир-гексан (1:2), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (121 мг, 79%) в виде кристаллов бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,03 (2H, шир.с), 4,21 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,86 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,05 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,53 (1H, шир.с), 8,09 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,18 (1H, шир.с).

Пример получения 61

1-[4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-циклопропилмочевина

Указанное в заголовке соединение получают в виде порошка бледно-коричневого цвета (146 мг, 46%) по способу примера получения 53 из 2-амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридина (236 мг), раскрытого в WO 02/32872, и циклопропиламина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,40-0,60 (2H, м), 0,70-0,80 (2H, м), 2,71 (1H, м), 4,05 (2H, шир.с), 6,46 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,70-7,00 (4H, м), 7,03 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,20-7,25 (1H, м), 7,96 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 62

1-[4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-[2-(N,N-диэтиламино)этил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (154,7 мг, 41%) по способу примера получения 53 из 2-амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридина (236 мг), раскрытого в WO 02/32872, и 2-(N,N-диэтиламино)этиламина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,04 (6H, т, J=6,4 Гц), 2,58 (4H, кв, J=6,4 Гц), 2,64 (2H, м), 3,42 (2H, м), 4,07 (2H, шир.с), 6,43 (1H, м), 6,70-7,25 (5H, м), 7,97 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,33 (1H, шир.с).

Пример получения 63

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-илкарбониламино]пиридин

Указанное в заголовке соединение получают в виде порошка белого цвета (137,8 мг, 33%) по способу примера получения 53 из 2-амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридина (236 мг), раскрытого в WO 02/32872, и 4-(пирролидин-1-ил)пиперидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,30 (2H, м), 1,40-1,60 (2H, м), 1,70-1,80 (4H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,21 (1H, м), 2,50-2,70 (4H, м), 2,97 (2H, м), 4,01 (2H, шир.с), 6,47 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,85 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,8 Гц).

Пример получения 64

4-(4-{3-Хлор-4-[2-(4-фторфенилкарбамоил)ацетиламино]фенокси}пиридин-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)-2-{1-[(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]карбониламино}пиридин (196 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота, затем добавляют N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (260 мг), триэтиламин (0,184 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (584 мг) при 50°C с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксид натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:3, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который сушат в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (234,1 мг, 85,2%) в виде бесцветного масла.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,39 (9H, c), 1,55-1,70 (2H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,35-2,50 (1H, м), 2,60-2,75 (2H, м), 3,62 (2H, м), 4,07 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,85-6,98 (3H, м), 7,10 (1H, м), 7,43-7,52 (2H, м), 7,78 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,18 (1H, шир.с), 9,67 (1H, c), 9,92 (1H, c).

Пример получения 65

Пирролидин-1-тиокарбоновой кислоты [4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]амид

2-Амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин (250 мг), раскрытый в WO 02/32872, растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,185 мл) и фенилхлортиоформат (0,184 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляют еще триэтиламин (0,074 мл) и фенилхлортиоформат (0,073 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляют пирролидин (0,530 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи. Добавляют еще порцию пирролидина (0,530 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревают до 40°C и перемешивают в течение 30 мин, затем нагревают до 50°C и перемешивают в течение 2,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (73,2 мг, 19,8%) в виде бесцветного твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,80-2,30 (4H, м), 3,62 (2H, м), 3,84 (2H, м), 4,02 (2H, м), 6,14 (1H, м), 6,80 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,90 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 7,09 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,67 (1H, м), 8,04 (1H, м), 8,23 (1H, м).

Пример получения 66

1-[4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-(3-морфолин-4-илпропил)мочевина

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-иламин (750 мг, 3,18 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и добавляют триэтиламин (0,444 мл, 4,77 ммоль). Добавляют по каплям фенилхлорформиат (0,399 мл, 4,77 ммоль) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов и 45 мин. Добавляют еще порцию триэтиламина (0,222 мл) и фенилхлорформиата (0,200 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 40 мин. Добавляют очередную порцию триэтиламина (0,111 мл) и фенилхлорформиата (0,100 мл) с последующим перемешиванием в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (10 мл) и 3-(морфолин-4-ил)пропиламин (2,32 мл, 15,9 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая твердое вещество, которое затем суспендируют в этилацетате, фильтруют, промывают этилацетатом и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (359 мг, 0,844 ммоль, 27,8%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,59 (2H, м), 2,28 (2H, м), 2,32 (4H, м), 3,15 (2H, дд, J=6,4, 6,4 Гц), 3,56 (4H, т, J=4,4 Гц), 5,36-5,39 (2H, м), 6,47 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,82-6,89 (3H, м), 7,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,11 (1H, шир.с), 9,06 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 406 [M+H]⁺.

Пример получения 67

1-[4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-[3-(1-метилпиперазин-4-ил)пропил]мочевина

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-иламин (750 мг, 3,18 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и добавляют триэтиламин (0,444 мл, 4,77 ммоль). Добавляют по каплям фенилхлорформиат (0,399 мл, 4,77 ммоль) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов и 45 мин. Добавляют еще триэтиламин (0,222 мл) и фенилхлорформиат (0,200 мл) с последующим перемешиванием в течение 40 мин. Добавляют очередную порцию триэтиламина (0,111 мл) и фенилхлорформиата (0,100 мл) с последующим перемешиванием в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (10 мл) и 3-(1-метилпиперазин-4-ил)пропиламин (2,32 мл, 15,9 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 10:1 до 20:3). Грубо очищенную фракцию концентрируют и снова очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гексан:этилацетат = 1:1, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 10:1 до 20:3, получая указанное в заголовке соединение (691 мг, 1,65 ммоль, 51,9%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,57 (2H, м), 2,13 (3H, c), 2,24-2,45 (10H, м), 3,13 (2H, м), 5,38 (2H, м), 6,47 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,82-6,91 (3H, м), 7,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,01 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,11 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,04 (1H, c).

Пример получения 68

Пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]амид

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-иламин (750 мг, 3,18 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и добавляют триэтиламин (0,444 мл, 4,77 ммоль). При охлаждении на льду добавляют по каплям фенилхлорформиат (0,399 мл, 4,77 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Добавляют еще триэтиламин (0,444 мл) и фенилхлорформиат (0,399 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 15 мин. Затем добавляют N,N-диметилформамид (6,0 мл) и пиперидин (1,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5,5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют N,N-диметилформамид (4,0 мл) и пиперидин (1,0 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 36 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (462 мг, 1,33 ммоль, 41,9%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,44 (4H, м), 1,54 (2H, м), 3,38 (4H, м), 5,37 (2H, c), 6,49 (1H, дд, J=2,2, 5,6 Гц), 6,86-6,89 (2H, м), 7,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,31 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,05 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 347 [M+H]⁺.

Пример получения 69

Азетидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]амид

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-иламин (750 мг, 3,18 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и добавляют триэтиламин (0,444 мл, 4,77 ммоль). Добавляют по каплям фенилхлорформиат (0,399 мл, 4,77 ммоль) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют еще триэтиламин (0,222 мл) и фенилхлорформиат (0,200 мл) при охлаждении на льду и перемешивают в течение 40 мин. Добавляют еще порцию триэтиламина (0,111 мл) и фенилхлорформиата (0,100 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (10 мл), гидрохлорид азетидина (1,49 г, 15,9 ммоль) и триэтиламин (2,66 мл, 19,1 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и воду (20 мл), затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и распределяют смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (492 мг, 1,54 ммоль, 48,5%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,12 (2H, м), 3,93 (4H, т, J=7,8 Гц), 5,37 (2H, м), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 5,8 Гц), 6,83-6,89 (2H, м), 7,07 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,99 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 318 [M+H]⁺.

Пример получения 70

1-[4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-(3-диэтиламинопропил)мочевина

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-иламин (750 мг, 3,18 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и добавляют триэтиламин (0,444 мл, 4,77 ммоль). При охлаждении на льду добавляют по каплям фенилхлорформиат (0,399 мл, 4,77 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют еще порцию триэтиламина (0,222 мл) и фенилхлорформиата (0,200 мл) с последующим перемешиванием в течение 40 мин. Добавляют очередную порцию триэтиламина (0,111 мл) и фенилхлорформиата (0,100 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (10 мл) и 3-(диэтиламино)пропиламин (2,49 мл, 15,9 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и воду (20 мл), затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и распределяют смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (645 мг, 1,65 ммоль, 51,8%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,93 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,53 (2H, м), 2,38 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,43 (4H, кв, J=7,2 Гц), 3,14 (2H, м), 5,39 (2H, c), 6,47 (1H, дд, J=2,2, 6,0 Гц), 6,80 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,84-6,89 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,00 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,19 (1H, шир.с), 9,07 (1H, c).

Пример получения 71

4-(3-Метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламин

К раствору 2-амино-4-хлорпиридина (2,50 г, 19,4 ммоль) в N-метилпирролидоне (20 мл) добавляют 3-метил-4-нитрофенол (5,94 г, 38,8 ммоль) и диизопропилэтиламин (13,5 мл, 77,5 ммоль) с последующим перемешиванием при 150°C в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и содержащийся в смеси диизопропилэтиламин упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток распределяют между этилацетатом (150 мл) и 1 н. водным раствором гидроксида натрия (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = 1/2, этилацетат, затем этилацетат/метанол = 20/1), получая указанное в заголовке соединение (1,64 г, 34,4%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,54 (3H, c), 5,98 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,07 (2H, шир.с), 6,23 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,14 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,25 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,10 (1H, д, J=8,8 Гц).

ESI-МС (m/z): 246 [M+H]⁺.

Пример получения 72

Морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-метилфенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(3-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (553 мг, 2,26 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют триэтиламин (0,471 мл, 3,38 ммоль) в атмосфере азота. Фенилхлорформиат (0,424 мл, 3,38 ммоль) добавляют при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (8,0 мл) и морфолин (0,786 мл, 9,02 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 11 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (60 мл) и водой (60 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этаноле (20 мл) и затем добавляют электролитическое порошковое железо (505 мг, 9,04 ммоль), хлорид аммония (967 мл, 18,1 ммоль) и воду (5 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые вещества. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = 1/1, этилацетат, затем этилацетат/метанол = 10/1), получая указанное в заголовке соединение (283 мг, 38,1%) в виде масла коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,05 (3H, c), 3,39 (4H, м), 3,55 (4H, м), 4,85 (2H, м), 6,48 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,63-6,70 (2H, м), 6,73 (1H, c), 7,29 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,13 (1H, c).

Пример получения 73

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-метилфенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(3-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламин (553 мг, 2,26 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют триэтиламин (0,471 мл, 3,38 ммоль) в атмосфере азота. При охлаждении на льду добавляют фенилхлорформиат (0,424 мл, 3,38 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (8,0 мл) и пирролидин (0,753 мл, 9,02 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (60 мл) и водой (60 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этаноле (20 мл) и затем добавляют электролитическое порошковое железо (505 мг, 9,04 ммоль), хлорид аммония (967 мл, 18,1 ммоль) и воду (5 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые вещества. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = 1/1, этилацетат, затем этилацетат/метанол = 10/1,) получая указанное в заголовке соединение (277 мг, 39,2%) в виде порошка оранжевого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 2,05 (3H, c), 3,30 (4H, м), 4,85 (2H, м), 6,46 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,63-6,70 (2H, м), 6,73 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,54 (1H, c).

Пример получения 74

4-(4-Амино-3-метилфенокси)пиридин-2-иламин

К раствору 4-(3-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (1,64 г, 6,69 ммоль) в метаноле (75 мл) добавляют 10% палладий на угле (300 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 14,5 часов. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение (765 мг, 53,1%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.):я 2,14 (3H, c), 3,45 (2H, шир.с), 4,47 (2H, шир.с), 5,87 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,23 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,65 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,74 (1H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 6,77 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,85 (1H, д, J=6,0 Гц).

Пример получения 75

N-[4-(2-Аминопиридин-4-илокси)-2-метилфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамид

К раствору 4-(4-амино-3-метилфенокси)пиридин-2-иламин (765 мг, 3,55 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15,0 мл) добавляют N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (770 мг, 3,91 ммоль), триэтиламин (0,544 мл, 3,91 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (1,73 г, 3,91 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (80 мл). Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, который затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат, затем этилацетат/метанол = 20/1-10/1). Полученный неочищенный продукт суспендируют в смеси этанола (0,5 мл) и диэтилового эфира (10 мл). Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (805 мг, 57,5%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,25 (3H, c), 3,52 (2H, c), 5,81 (1H, д, J=2,0 Гц), 5,94 (2H, c), 6,14 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,94 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,17 (2H, дд, J=9,0, 9,0 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,63 (2H, дд, J=5,0, 9,0 Гц), 7,79 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,62 (1H, c), 10,26 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 395 [M+H]⁺.

Пример получения 76

4-(4-Нитро-3-трифторметилфенокси)пиридин-2-иламин

К раствору 2-амино-4-хлорпиридина (2,0 г, 15,6 ммоль) в N-метилпирролидоне (16 мл) добавляют 5-гидрокси-2-нитробензотрифторид (4,85 г, 23,4 ммоль) и диизопропилэтиламин (8,15 мл, 46,8 ммоль) с последующим перемешиванием в атмосфере азота при 150°C в течение 62 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и диизопропилэтиламин упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток распределяют между смесью этилацетат:тетрагидрофуран = 1:1 (300 мл) и 1 н. водным раствором гидроксида натрия (100 мл). Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат = 1/2, этилацетат, затем этилацетат/метанол = 20/1). Неочищенный продукт фильтруют через силикагель (Fuji Silysia NH). Фильтрат концентрируют, получая твердое вещество, которое затем суспендируют в смеси диэтиловый эфир:гексан = 1:1, фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (760 мг, 16,3%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 6,05 (1H, c), 6,15 (2H, c), 6,30 (1H, м), 7,61 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,77 (1H, c), 7,93 (1H, м), 8,26 (1H, д, J=9,2 Гц).

Пример получения 77

4-(4-Амино-3-трифторметилфенокси)пиридин-2-иламин

К раствору 4-(4-нитро-3-трифторметилфенокси)пиридин-2-иламина (400 мг, 1,34 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют 10% палладий на угле (146 мг) и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (201 мг, 55,4%) в виде масла коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,27 (2H, шир.с), 4,56 (2H, шир.с), 5,85 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,19 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,85 (1H, д, J=6,0 Гц).

Пример получения 78

N-[4-(2-Аминопиридин-4-илокси)-2-трифторметилфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамид

К раствору 4-(4-амино-3-трифторметилфенокси)пиридин-2-иламина (201 мг, 0,747 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляют N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (221 мг, 1,12 ммоль), триэтиламин (0,156 мл, 1,12 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (496 мг, 1,12 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (335 мг, 17,6%) в виде масла коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,58 (2H, c), 4,71 (2H, шир.с), 5,95 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,28 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,01-7,04 (2H, м), 7,25 (1H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,50-7,54 (2H, м), 7,93 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,22 (1H, д, J=8,4 Гц), 9,27 (1H, c), 9,68 (1H, c).

Пример получения 79

1-Бензилокси-3-метокси-4-нитробензол

3-Фтор-4-нитрофенол (15,71 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (150 мл), затем добавляют карбонат калия (16,59 г) и бензилбромид (14,27 мл) при 60°C с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток (35,09 г), который растворяют в метаноле (200 мл), затем добавляют карбонат калия (27,64 г) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (200 мл) и перемешивают. Осажденные кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (21,10 г, 81%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,93 (3H, c), 5,14 (2H, c), 6,56-6,62 (2H, м), 7,30-7,50 (5H, м), 8,00 (1H, д, J=9,2 Гц).

Пример получения 80

4-Амино-3-метоксифенол

1-Бензилокси-3-метокси-4-нитробензол (11,0 г) растворяют в смеси тетрагидрофуран (100 мл) - метанол (100 мл), затем добавляют 10% палладий на угле (5,0 г), после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение ночи. После замены азота в системе реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор, который промывают тетрагидрофураном, этилацетатом и метанолом в указанном порядке. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (5,88 г, количественный выход) в виде порошка коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,82 (3H, c), 6,27 (1H, дд, J=2,4, 8,0 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,59 (1H, д, J=8,0 Гц).

Пример получения 81

2-Амино-4-(4-амино-3-метоксифенокси)пиридин

4-Амино-3-метоксифенол (5,88 г) растворяют в диметилсульфоксиде (80 мл) при перемешивании, затем постепенно добавляют 60% гидрид натрия (1,6 г) в потоке азота с последующим перемешиванием в течение 20 мин. Затем добавляют 2-амино-4-хлорпиридин (2,75 г) и перемешивают при 160°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир, чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (1,56 г, 34%) в виде кристаллов бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,77 (2H, шир.), 3,83 (3H, c), 4,34 (2H, шир.), 5,91 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,28 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,52-6,56 (2H, м), 6,70 (1H, дд, J=0,4, 8,0 Гц), 7,90 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 82

2-Амино-4-{3-метокси-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин

2-Фенилацетилхлорид (0,198 мл) растворяют в ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (292 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 2-амино-4-(4-амино-3-метоксифенокси)пиридин (231,3 мг), после чего перемешивание продолжают в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 9:1), получая указанное в заголовке соединение (158 мг, 39%) в виде порошка бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,71 (3H, c), 3,77 (2H, c), 5,13 (2H, шир.), 5,86 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,25 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,54 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,30-7,45 (6H, м), 7,70 (1H, шир.с), 7,82 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=8,8 Гц).

Пример получения 83

Бензил N-(4-аминофенил)карбамат

1,4-Диаминобензол (1,081 г) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота при перемешивании, затем добавляют по каплям триэтиламин (2,01 мл) и бензилхлорформиат (1,71 мл), охлаждая на бане со льдом, после чего постепенно повышают температуру до комнатной. Через 7 часов к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в смеси гексан-этилацетат. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (1,093 г, 45%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,56 (2H, шир.с), 5,18 (2H, c), 6,45 (1H, шир.с), 6,60-6,70 (2H, м), 7,10-7,20 (2H, м), 7,30-7,50 (5H, м).

Пример получения 84

Бензил N-[4-(6-аминопиримидин-4-иламино)фенил]карбамат

6-Амино-4-хлорпиримидин (259 мг) растворяют в 2-этоксиэтаноле (10 мл), затем добавляют бензил N-(4-аминофенил)карбамат (533 мг) и 2 н. HCl (2 мл) с последующим перемешиванием при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют смесь этилацетат-гексан, чтобы осадить кристаллы. Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (313,1 мг, 47%) в виде кристаллов молочного цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,59 (2H, шир.с), 5,22 (2H, c), 5,72 (1H, м), 6,53 (1H, шир.с), 6,69 (1H, шир.с), 7,20 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,30-7,50 (7H, м), 8,20 (1H, c).

Пример получения 85

Бензил N-{4-[6-(пирролидин-1-илкарбонил)аминопиримидин-4-иламино]фенил]карбамат

Бензил N-[4-(6-аминопиримидин-4-иламино)фенил]карбамат (313 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,78 мл) и фенилхлорформиат (0,35 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют пирролидин (1,0 мл) и N,N-диметилформамид (2 мл), после чего перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (210 мг, 52%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,90-2,00 (4H, м), 3,40-3,50 (4H, м), 5,20 (2H, c), 6,73 (1H, шир.с), 6,75 (1H, шир.с), 6,95 (1H, шир.с), 7,28-7,47 (10H, м), 8,28 (1H, д, J=1,2 Гц).

Пример получения 86

4-(4-Аминофениламино)-6-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиримидин

Бензил N-{4-[6-(пирролидин-1-илкарбонил)аминопиримидин-4-иламино]фенил]карбамат (210 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран (5 мл) - метанол (5 мл), затем добавляют 10% палладий на угле (200 мг) в атмосфере азота, после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение 5 часов. После замены азота в системе реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор, который промывают тетрагидрофураном и этанолом в указанном порядке. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют смесь гексан-этилацетат, чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (103 мг, 71%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,90-2,00 (4H, м), 3,30-3,50 (4H, м), 3,64 (2H, шир.с), 6,55 (1H, шир.с), 6,68-6,71 (2H, м), 6,90 (1H, шир.с), 7,10 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (1H, c), 8,24 (1H, c).

Пример получения 87

Бензил N-[4-(2-аминопиримидин-4-иламино)фенил]карбамат

2-Амино-4-хлорпиридин (257 мг) растворяют в 2-этоксиэтаноле (10 мл), затем добавляют бензил N-(4-аминофенил)карбамат (533 мг) и гидрохлорид пиридина (462 мг) с последующим перемешиванием при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют смесь этилацетат-гексан, чтобы осадить кристаллы. Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (321,5 мг, 48%) в виде кристаллов бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,28 (2H, шир.с), 5,21 (2H, c), 5,76 (1H, c), 5,95 (1H, м), 6,17 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,66 (1H, шир.с), 7,12 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,30-7,45 (7H, м), 7,79 (1H, д, J=6,0 Гц).

Пример получения 88

4-(4-Аминофениламино)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

Бензил N-[4-(2-аминопиридин-4-иламино)фенил]карбамат (321 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,803 мл) и фенилхлорформиат (0,36 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют пирролидин (0,8 мл) и N,N-диметилформамид (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток (950 мг), который растворяют в диметилсульфоксиде (5,0 мл), и затем добавляют 5 н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (116 мг, 41%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,90-2,00 (4H, м), 3,40-3,50 (4H, м), 3,64 (2H, шир.с), 5,82 (1H, шир.с), 6,31 (1H, м), 6,65-6,75 (2H, м), 6,90 (1H, шир.с), 6,99-7,03 (2H, м), 7,53 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,80 (1H, д, J=6,0 Гц).

Пример получения 89

6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламин

2-Фтор-4-нитрофенол (1,736 г) растворяют в диметилсульфоксиде (10 мл) и добавляют гидрид натрия (400 мг) с последующим перемешиванием в течение 20 мин. Добавляют 4-амино-6-хлорпиримидин (648 мг) и перемешивают при 100°C в течение 45 мин. Затем реакционную смесь нагревают до 120°C и перемешивают в течение 1 часа и 25 мин. Затем реакционную смесь нагревают до 140°C и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 н. водный раствор гидроксид натрия (10 мл), перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:2). Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (7 мл) - гексан (3,5 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (201 мг, 16,0%) в виде порошка бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 6,02 (1H, м), 7,06 (2H, шир.с), 7,60 (1H, дд, J=8,0, 8,8 Гц), 8,04 (1H, м), 8,10-8,19 (1H, м), 8,30 (1H, дд, J=2, 10 Гц).

Пример получения 90

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

4-Амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (100 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,112 мл) и фенилхлорформиат (0,100 мл) с последующим перемешиванием в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляют пирролидин (0,313 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 2:1). Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (96,6 мг, 69,5%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,02 (4H, м), 3,51 (4H, м), 7,22 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,81 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,07-8,15 (2H, м), 8,32 (1H, м).

Пример получения 91

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид (610 мг) растворяют в смеси этанол (15 мл) - вода (3 мл), затем добавляют электролитическое порошковое железо (610 мг) и хлорид аммония (1,20 г), после чего нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют смесь этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) и перемешивают. Смесь фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимые вещества, которые промывают этилацетатом и водой. Органический слой фильтрата промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (495 мг, 88,6%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,99 (4H, м), 3,48 (4H, м), 3,74 (2H, м), 6,43 (1H, м), 6,44-6,53 (1H, м), 6,94 (1H, м), 7,17 (1H, м), 7,63 (1H, c), 8,37 (1H, c).

Пример получения 92

Морфолин-4-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

4-Амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (89 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,099 мл) и фенилхлорформиат (0,089 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют морфолин (0,249 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (80,2 мг, 62,0%) в виде бесцветного твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,55 (4H, м), 3,77 (4H, м), 7,36-7,44 (2H, м), 7,74 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,06-8,16 (2H, м), 8,33 (1H, м).

Пример получения 93

Морфолин-4-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

Морфолин-4-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид (107 мг) растворяют в смеси этанол (5 мл) - вода (1 мл), затем добавляют электролитическое порошковое железо (110 мг) и хлорида аммония (220 мг), после чего нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют смесь этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) с последующим перемешиванием. Реакционную смесь фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимые вещества, которые промывают этилацетатом и водой. Органический слой фильтрата промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (82,4 мг, 85,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,52 (4H, м), 3,74 (6H, м), 6,42-6,48 (1H, м), 6,50 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,52 (1H, м), 7,66 (1H, м), 8,37 (1H, м).

Пример получения 94

Пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

4-Амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (300 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,335 мл) и фенилхлорформиат (0,301 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют пиперидин (0,446 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, 1 н. водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 3:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (275,4 мг, 63,5%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,54-1,76 (4H, м), 3,50 (6H, м), 7,38-7,48 (2H, м), 7,74 (1H, c), 8,06-8,16 (2H, м), 8,32 (1H, c).

Пример получения 95

Пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

Пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид (273 мг) растворяют в смеси этанол (15 мл) - вода (3 мл), затем добавляют электролитическое порошковое железо (275 мг) и хлорид аммония (550 мг), после чего нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют смесь этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) и перемешивают. Реакционную смесь фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимые вещества, которые промывают этилацетатом и водой. Органический слой фильтрата промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (235,8 мг, 94,1%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,63 (6H, м), 3,47 (4H, м), 3,74 (2H, шир.с), 6,45 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=2, 12 Гц), 6,97 (1H, м), 7,36 (1H, шир.с), 7,56 (1H, м), 8,36 (1H, м).

Пример получения 96

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1,1-диметилмочевина

4-Амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (500 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота и добавляют по каплям триэтиламин (0,418 мл) и фенилхлорформиат (0,376 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа и 10 мин. Затем добавляют триэтиламин (0,139 мл) и фенилхлорформиат (0,125 мл), охлаждая на бане со льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют триэтиламин (0,139 мл) и фенилхлорформиат (0,125 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 2M раствор диметиламина (в метаноле) (5,0 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который затем суспендируют в диэтиловом эфире. Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (378,9 мг, 59,0%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,08 (6H, c), 7,41 (2H, м), 7,77 (1H, шир.с), 8,11 (2H, м), 8,32 (1H, шир.с).

Пример получения 97

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1,1-диметилмочевина

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1,1-диметилмочевину (227 мг) растворяют в смеси этанол (15 мл) - вода (3 мл) и добавляют электролитическое порошковое железо (230 мг) и хлорид аммония (460 мг), после чего нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют смесь этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) и перемешивают. Реакционную смесь фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимые вещества, которые промывают этилацетатом и водой. Органический слой фильтрата промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (4 мл) - гексан (4 мл). Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (172 мг, 83,4%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,05 (6H, м), 3,74 (2H, шир.с), 6,45 (1H, м), 6,50 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,32 (1H, шир.с), 7,60 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,37 (1H, д, J=1,2 Гц).

Пример получения 98

N-{4-[6-(3,3-Диметилуреидо)пиримидин-4-илокси]-3-фторфенил}малоновой кислоты бензиловый эфир

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1,1-диметилмочевину (92,0 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота, затем добавляют монобензиловый эфир малоновой кислоты (184,0 мг), триэтиламин (0,132 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (419 мг) при 50°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (119,4 мг, 80,8%) в виде бесцветного масла.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,06 (6H, c), 3,53 (2H, c), 5,24 (2H, c), 7,12-7,25 (2H, м), 7,35-7,46 (6H, м), 7,65 (1H, c), 7,68 (1H, дд, J=2, 12 Гц), 8,34 (1H, c), 9,32 (1H, шир.с).

Пример получения 99

N-{4-[6-(3,3-Диметилуреидо)пиримидин-4-илокси]-3-фторфенил}малоновая кислота

N-{4-[6-(3,3-Диметилуреидо)пиримидин-4-илокси]-3-фторфенил}малоновой кислоты бензиловый эфир (119 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран (3 мл) - метанол (3 мл) и добавляют 10% палладий на угле (54 мг) в атмосфере азота, после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение 1 часа. После замены азота в системе катализатор удаляют из реакционной смеси фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан (1:1). Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (76,8 мг, 79,8%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,94 (6H, c), 3,17 (1H, шир.с), 3,18-3,54 (2H, м), 7,44-7,48 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,74 (1H, м), 8,39 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,56 (1H, шир.с), 10,6 (1H, шир.с).

Пример получения 100

N-(3-Фтор-4-{6-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиримидин-4-илокси}фенил)малоновой кислоты бензиловый эфир

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид (290 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл) в атмосфере азота, затем добавляют монобензиловый эфир малоновой кислоты (534 мг), триэтиламин (0,383 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (1,22 г) при 50°C с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (523,7 мг, количественный выход) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,00 (4H, м), 3,49 (4H, м), 3,53 (2H, c), 5,24 (2H, c), 7,10-7,25 (3H, м), 7,39 (4H, м), 7,68 (2H, м), 8,02 (1H, шир.с), 8,34 (1H, м), 9,33 (1H, шир.с).

Пример получения 101

N-(3-Фтор-4-{6-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиримидин-4-илокси}фенил)малоновой кислоты

N-(3-Фтор-4-{6-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиримидин-4-илокси}фенил}малоновой кислоты бензиловый эфир (430 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран (13 мл) - метанол (13 мл), добавляют 10% палладий на угле (191 мг) в атмосфере азота, после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение 30 мин. После замены азота в системе катализатор удаляют из реакционной смеси фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан (1:1). Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (361,5 мг, количественный выход) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,83 (4H, шир.с), 3,10-3,50 (7H, м), 7,32 (2H, м), 7,45 (1H, c), 7,74 (1H, м), 8,39 (1H, м), 9,40 (1H, шир.с), 10,50 (1H, шир.с).

Пример получения 102

[1,4']Бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты [6-(4-нитро-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

4-Амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (40 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,045 мл) и фенилхлорформиат (0,040 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл). Добавляют 4-(пиперидин-1-ил)пиперидин (108 мг) и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (43,9 мг, 61,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,36-1,82 (8H, м), 1,92 (2H, м), 2,52 (5H, м), 2,94 (2H, м), 4,15 (2H, м), 7,41 (1H, м), 7,46 (1H, м), 7,73 (1H, м), 8,11 (2H, м), 8,32 (1H, м).

Пример получения 103

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

4-Амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (50 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,056 мл) и фенилхлорформиат (0,050 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл). Добавляют 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин (123 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:5). Растворитель упаривают при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая неочищенный 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид. Неочищенный продукт (86 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран (2 мл) - метанол (2 мл), добавляют 10% палладий на угле (43 мг) в атмосфере азота, затем азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение ночи. После замены азота в системе катализатор удаляют из реакционной смеси фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:5, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (53,5 мг, 66,8%).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,31 (2H, м), 1,66 (4H, м), 1,81 (2H, м), 2,14 (1H, м), 2,47 (4H, м), 2,92 (2H, м), 3,97 (2H, м), 5,30-5,42 (2H, м), 6,37 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 6,46 (1H, м), 6,94 (1H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,23 (1H, м), 8,37 (1H, м), 9,75 (1H, шир.с).

Пример получения 104

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]мочевина

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламин (200 мг) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляют по каплям триэтиламин (0,336 мл) и фенилхлорформиат (0,302 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл). Добавляют N-метил-N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амин (0,300 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще порцию N-метил-N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амина (0,200 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:1). Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая неочищенную 3-[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]мочевину. Неочищенный продукт (357 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран (8 мл) - метанол (8 мл), добавляют 10% палладий на угле (170 мг) в атмосфере азота, после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение 2 часов. После замены азота в системе катализатор удаляют из реакционной смеси фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан (2:1). Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (91,0 мг, 27,3%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,65 (2H, м), 1,77 (2H, м), 2,33 (3H, c), 2,39 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,50 (2H, шир.с), 2,66 (4H, м), 2,90 (3H, c), 3,38 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,64-3,80 (2H, м), 6,39-6,53 (3H, м), 6,95 (1H, м), 7,56 (1H, c), 8,00 (1H, д, J=1,2, 5,6 Гц), 9,30 (1H, шир.с).

Пример получения 105

[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты фениловый эфир

6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламин (400 мг) растворяют в тетрагидрофуране (16 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,669 мл) и фенилхлорформиат (0,602 мл), охлаждая на бане со льдом, после чего реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в смеси диэтиловый эфир (4 мл) - гексан (4 мл). Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (396 мг, 66,8%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,14-7,25 (2H, м), 7,26-7,35 (1H, м), 7,38-7,48 (3H, м), 7,72 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,06-8,18 (2H, м), 8,49 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,93 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z) (отр.): 369 [M-H]^-.

Пример получения 106

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты фениловый эфир (200 мг) растворяют в тетрагидрофуране (16 мл), затем при перемешивании добавляют 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (0,236 мл) и перемешивание продолжают в течение 20 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая неочищенную (218 мг) 3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину. Неочищенный продукт (218 мг) растворяют в смеси метанол (5 мл) - тетрагидрофуран (5 мл), затем добавляют 10% палладий на угле (115 мг) в атмосфере азота, после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение 3 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем суспендируют в смеси диэтиловый эфир (2 мл) - гексан (4 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (91,0 мг, 45%) в виде порошка желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,56-1,74 (2H, м), 1,80 (2H, ддд, J=3,6, 12, 12,4 Гц), 2,07 (2H, м), 2,30 (3H, c), 2,86-3,00 (5H, м), 3,74 (2H, шир.с), 4,18 (1H, м), 6,45 (1H, м), 6,51 (1H, м), 6,98 (1H, м), 7,29 (1H, шир.с), 7,61 (1H, м), 8,34 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 375 [M+H]⁺.

Пример получения 107

4-Амино-3-фторфенол

К раствору 3-фтор-4-нитрофенола (20 г) в смеси этанол (200 мл) - тетрагидрофуран (125 мл) добавляют 10% палладий на угле (6,0 г) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Катализатор из смеси удаляют фильтрованием и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (16,1 г, 100%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 4,38 (2H, м), 6,34 (1H, м), 6,43 (1H, м), 6,59 (1H, дд, J=8,4, 10,4 Гц), 8,78 (1H, c).

Пример получения 108

4-(4-Амино-3-фторфенокси)пиридин-2-иламин

Гидрид натрия (1,1 г) суспендируют в диметилсульфоксиде (60 мл) в потоке азота, добавляют при комнатной температуре и при перемешивании 4-хлор-2-пиридинамин (2,9 г), описанный в WO 02/32872, и затем 4-амино-3-фторфенол (3,6 г, 28 ммоль), после чего перемешивают в потоке азота при 150°C в течение 9 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между 10% водным раствором аммиака (150 мл) и этилацетатом (350 мл). Органический слой промывают дважды 10% водным раствором аммиака (150 мл). Объединенные водные слои снова экстрагируют этилацетатом (150 мл). Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:1, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Неочищенные фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (1,3 г, 26%) в виде пурпурного твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 5,11 (2H, c), 5,76 (1H, д, J=2,0 Гц), 5,87 (2H, c), 6,09 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,69 (1H, м), 6,80 (1H, дд, J=8,8, 10,0 Гц), 6,88 (1H, дд, J=4,4, 11,8 Гц), 7,75 (1H, д, J=5,6 Гц).

ESI-МС (m/z): 220 [M+H]⁺.

Пример получения 109

Морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-иламина (500 мг) в тетрагидрофуране (23 мл) добавляют триэтиламин (0,318 мл) и затем добавляют фенилхлорформиат (0,357 мл, 2,28 ммоль) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом, после чего перемешивают в атмосфере азота в течение 1 часа и 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (20 мл) и морфолин (0,994 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:1, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Полученное твердое вещество суспендируют в смеси этилацетат:диэтиловый эфир (1:10), фильтруют, промывают диэтиловым эфиром, и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (48 мг, 6,3%) в виде порошка бледно-красного цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,40 (4H, м), 3,55 (4H, м), 5,16 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,8 Гц), 6,74 (1H, ддд, J=2,4, 9,4, 9,4 Гц), 6,82 (1H, дд, J=9,4, 9,4 Гц), 6,93 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,8 Гц), 9,19 (1H, c).

Пример получения 110

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-иламина (500 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют триэтиламин (0,223 мл) и затем при перемешивании и охлаждении на бане со льдом добавляют фенилхлорформиат (0,200 мл), после чего перемешивают в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (10 мл) и пирролидин (0,667 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 21 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (94 мг, 13%) в виде пурпурного масла.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 3,31 (4H, м), 5,15 (2H, м), 6,51 (1H, дд, J=2,4, 5,8 Гц), 6,72 (1H, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 6,81 (1H, м), 6,92 (1H, дд, J=2,2, 12,0 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,61 (1H, c).

Пример получения 111

Метил 4-хлорпиридин-2-карбоксилат

Тионилхлорид (500 мл) перемешивают при комнатной температуре и затем постепенно добавляют пиколиновую кислоту (200 г). В атмосфере азота реакционную смесь перемешивают при 85°C в течение 20 мин и при 100°C в течение еще 157 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и тионилхлорид упаривают при пониженном давлении. К полученному остатку медленно добавляют метанол (500 мл), охлаждая на бане со льдом, после чего перемешивают в течение 1 часа на бане со льдом и затем при комнатной температуре в течение 17,5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем распределяют между смесью этилацетат:тетрагидрофуран = 2:1 (1,0 l) и 1 н. водным раствором гидроксида натрия (500 мл). Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом (500 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, к которому добавляют гексан (200 мл) и диэтиловый эфир (40 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают дважды смесью гексана (100 мл) и диэтилового эфира (20 мл) и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (182 мг, 65,2%).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,99 (3H, c), 7,83 (1H, дд, J=2,0, 5,2 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,70 (1H, д, J=5,2 Гц).

Пример получения 112

Метил 4-(3-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-карбоксилат

Смесь метил 4-хлорпиридин-2-карбоксилата (200 мг), 3-фтор-4-нитрофенола (202 мг) и хлорбензола (0,6 мл) перемешивают в атмосфере азота при 120°C в течение 2 часов и 20 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, получая отвержденную реакционную смесь, которую затем растворяют в небольшом количестве N,N-диметилформамида и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (94 мг, 27,5%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,89 (3H, c), 7,25 (1H, м), 7,45 (1H, дд, J=1,6, 5,6 Гц), 7,58 (1H, м), 7,71 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,29 (1H, м), 8,72 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 113

Метил 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоксилат

К раствору метил 4-(3-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-карбоксилата (200 мг) в метаноле (40 мл) добавляют 10% палладий на угле с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (181 мг) в виде масла коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,98 (3H, c), 6,71 (1H, м), 6,78-6,85 (2H, м), 6,98 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,56 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 114

Метил 4-{3-фтор-4-[2-(4-фторфенилкарбамоил)ацетамино]фенокси}пиридин-2-карбоксилат

К раствору метил 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоксилата (179 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляют N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (202 мг, 1,02 ммоль), и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (453 мг, 1,02 ммоль) с последующим перемешиванием в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 21 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (96,3 мг, 31,9%) в виде порошка пурпурно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,59 (2H, c), 3,86 (3H, c), 7,10 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (2H, м), 7,25 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,36 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,63 (1H, д, J=5,0, 8,8 Гц), 8,09 (1H, м), 8,61 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,14 (1H, c), 10,26 (1H, c).

Пример получения 115

4-{3-Фтор-4-[2-(4-фторфенилкарбамоил)ацетамино]фенокси}пиридин-2-карбоновая кислота

К раствору метил 4-{3-фтор-4-[2-(4-фторфенилкарбамоил)ацетамино]фенокси}пиридин-2-карбоксилата (96,3 мг) в этаноле (2,0 мл) добавляют воду (0,50 мл) и моногидрат гидроксида лития (15,7 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют 1 н. HCl (30 мл), после чего концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют смесь этилацетат (100 мл) - тетрагидрофуран (100 мл) и распределяют реакционную смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают твердое вещество, которое затем суспендируют в гексане, фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (99,5 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,60 (2H, c), 7,08-7,11 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,25 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,37(2H, дд, J=2,4, 11,4 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,63 (2H, дд, J=5,2, 9,2 Гц), 8,09 (1H, м), 8,60 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,15 (1H, c), 10,27 (1H, c).

Пример получения 116-1

2-(Триметилсилил)этил (4-{3-фтор-4-[2-(4-фторфенилкарбамоил)ацетиламино]фенокси}пиридин-2-ил)карбамат

Пример получения 116-2

N-[4-(2-Аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамид

К раствору 4-{3-фтор-4-[2-(4-фторфенилкарбамоил)ацетамино]фенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты (93,2 мг, 0,218 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляют триэтиламин (0,0759 мл, 0,545 ммоль) и 2-(триметилсилил)этанол (0,0344 мл, 0,240 ммоль), затем при комнатной температуре добавляют дифенилфосфорилазид (0,0517 мл, 0,240 ммоль) и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 мин и при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), получая 2-(триметилсилил)этил (4-{3-фтор-4-[2-(4-фторфенилкарбамоил)ацетиламино]фенокси}пиридин-2-ил)карбамат (пример получения 116-1) (24,0 мг, 20,3%) и N-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамид (пример получения 116-2) (31,2 мг, 35,9%).

Пример получения 116-1

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,02 (9H, c), 0,99-1,03 (2H, м), 3,59 (2H, c), 4,18-4,23 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=1,6, 6,0 Гц), 6,86-6,90 (2H, м), 6,98 (2H, дд, J=4,4, 4,8 Гц), 7,51 (2H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,14 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,20 (1H, м), 9,07 (1H, шир.с), 9,25 (1H, шир.с), 9,43 (1H, шир.с).

Пример получения 116-2

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,61 (2H, c), 4,65 (2H, шир.с), 5,95 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,26 (1H, дд, J=2,2, 6,0 Гц), 6,29-6,88 (2H, м), 6,97-7,02 (2H, м), 7,49 (2H, м), 7,90 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,12 (1H, дд, J=9,0, 9,0 Гц), 9,34 (1H, c), 9,49 (1H, c).

Ниже описан способ синтеза, альтернативный приведенному в примере получения 116-2.

К раствору 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-иламина (100 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляют N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (189 мг), и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (424 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным солевым раствором (80 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (182 мг, 66,1%) в виде кристаллов коричневого цвета.

Пример получения 117

Метил 4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенил)пиридин-2-карбоксилат

К раствору метил 4-(3-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-карбоксилата (851 мг) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляют гидроксид палладия (309 мг, содержание палладия 20%) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор, промывают тетрагидрофураном и концентрируют при пониженном давлении, пока объем жидкости не составит приблизительно 20 мл. Добавляют воду (15 мл), ацетон (30 мл) и карбонат натрия (771 мг), после чего перемешивают на бане со льдом. Добавляют по каплям бензилоксикарбонилхлорид (0,449 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем распределяют между этилацетатом (200 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл×2). Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат = 1:2, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (738 мг, 64%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,98 (3H, c), 5,24 (2H, c), 6,87-6,93 (2H, м), 6,99 (1H, м), 7,01 (1H, дд, J=2,4, 5,4 Гц), 7,36-7,44 (5H, м), 6,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,20 (1H, м), 8,59 (1H, д, J=5,4 Гц).

ESI-МС (m/z): 397 [M+H]⁺, 419 [M+Na]⁺.

Пример получения 118

4-(4-Бензилоксикарбониламино-3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты

Метил 4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенил)пиридин-2-карбоксилат (1,02 г) растворяют в смеси этанола (25 мл), метанола (50 мл) и N,N-диметилформамида (7,5 мл), после чего добавляют воду (7,5 мл). При комнатной температуре и при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (185 мг) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляют 1 н. HCl (30 мл) и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют смесь этилацетата (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл) и распределяют реакционную смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (50 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают твердое вещество, которое затем суспендируют в смеси диэтилового эфира (20 мл) и гексана (20 мл), фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (846 мг, 86,1%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 5,18 (2H, c), 7,08 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,24-7,46 (8H, м), 7,75 (1H, м), 8,59 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,59 (1H, c).

Пример получения 119-1

Бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамат

Пример получения 119-2

2-(Триметилсилил)этил [4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]карбамат

К раствору 4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,85 г) в N-метилпирролидоне (30 мл) добавляют триэтиламин (2,59 мл) и 2-(триметилсилил)этанол (1,28 мл), после чего добавляют дифенилфосфорилазид (2,59 мл) и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 часа и при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат = от 1:1 до 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие два соответствующих целевых соединения, концентрируют, получая соответственно 2-(триметилсилил)этил [4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]карбамат (пример получения 119-2: 747 мг, 20,2%) в виде твердого вещества желтого цвета и бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамат (пример получения 119-1: 618 мг, 23,5%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Пример получения 119-2

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,06 (9H, м), 1,03 (2H, м), 4,24 (2H, м), 5,23 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,59-6,64 (1H, м), 6,66-6,93 (3H, м), 7,34-7,42 (5H, м), 7,61 (1H, м), 8,10 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,15 (1H, м).

ESI-МС: 520 [M+Na]⁺.

Пример получения 119-1

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,49 (2H, м), 5,23 (2H, c), 5,95 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,26 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,84-6,90 (2H, м), 7,00 (1H, м), 7,34-7,42 (5H, м), 7,94 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,10 (1H, м).

ESI-МС: 354 [M+H]⁺.

Пример получения 120

Бензил {4-[2-(3,3-диметилуреидо)пиридин-4-илокси]-2-фторфенил}карбамат

К раствору бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (163 мг, 0,461 ммоль) в тетрагидрофуране (4,50 мл) добавляют триэтиламин (0,128 мл, 0,918 ммоль), затем добавляют по каплям фенилхлорформиат (0,0872 мл, 0,695 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (2,0 мл), гидрохлорид диметиламина (188 мг, 2,31 ммоль) и триэтиламин (0,386 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1), получая указанное в заголовке соединение (165 мг, 47,5%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,02 (6H, c), 5,22 (2H, c), 6,51 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,87-6,90 (3H, м), 7,20 (1H, м), 7,25-7,42 (5H, м), 7,66 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,12 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 425 [M+H]⁺, 447 [M+Na]⁺.

Пример получения 121

1-[4-(2-Аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиомочевина

К раствору 2-(триметилсилил)этил [4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]карбамата (222 мг) в тетрагидрофуране (7,0 мл) добавляют 10% палладий на угле (71,2 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 25 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают метанолом (5,0 мл). В другой сосуд помещают 4-фторфенилуксусную кислоту (103 мг) и тионилхлорид (0,448 мл), перемешивают при 90°C в течение 30 мин, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ацетонитриле (5,0 мл), затем добавляют тиоцианат калия (130 мг, 1,34 ммоль) и перемешивают при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к полученному фильтрату и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и насыщенный солевой раствор (30 мл) и распределяют смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, который растворяют в тетрагидрофуране (5,0 мл), затем добавляют 1M раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,891 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют, 1M добавляют еще порцию раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Снова добавляют 1M раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и насыщенный солевой раствор (30 мл) и распределяют смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1), получая целевое соединение (75,4 мг, 43,5%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,73 (2H, c), 4,52 (2H, м), 6,02 (1H, дд, J=0,4, 2,0 Гц), 6,31 (1H, дд, J=2,0, 5,8 Гц), 6,88-6,92 (2H, м), 7,08-7,13 (2H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,98 (1H, дд, J=0,4, 5,8 Гц), 8,26 (1H, м), 8,98 (1H, шир.с), 12,30 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 415 [M+H]⁺.

Ниже описан способ синтеза, альтернативный приведенному в примере получения 121.

4-Фторфенилуксусную кислоту (482 мг) растворяют в тионилхлориде (1,09 мл) и перемешивают при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают тионилхлорид при пониженном давлении, получая остаток, который подвергают азеотропной перегонке с толуолом. Полученный остаток растворяют в ацетонитриле (34,2 мл), добавляют тиоцианат калия (607 мг) и перемешивают при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-иламин (500 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяют между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают неочищенное (945 мг, выход по неочищенному веществу: 42,9%) указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета. К неочищенному продукту (220 мг) добавляют смесь этанол (0,5 мл) - диэтиловый эфир (2,5 мл), чтобы осадить кристаллы, которые затем фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (42 мг) в виде кристаллов бледно-коричневого цвета.

Пример получения 122

1-[4-(2-Аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-3-фенилацетилтиомочевина

К раствору 2-(триметилсилил)этил [4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]карбамата (200 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 10% палладий на угле (85,6 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 25 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат концентрируют до объема 20 мл. Раствор 2-фенилацетилхлорида (0,0862 мл) в ацетонитриле (10 мл) и тиоцианат калия (117 мг) помещают в другой сосуд, перемешивают в атмосфере азота при 60°C в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют полученный ранее концентрированный фильтрат и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и насыщенный солевой раствор (30 мл) и распределяют смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат = от 1:1 до 1:2, затем этилацетат), получая бледно-желтое масло (250 мг). Бледно-желтое масло растворяют в тетрагидрофуране (0,80 мл), затем добавляют 1M раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,804 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют еще порцию 1M раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,804 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и насыщенный солевой раствором (30 мл) и распределяют смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат = от 1:1 до 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), получая указанный в заголовке продукт (58,9 мг, 37%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,75 (2H, c), 4,83 (2H, шир.с), 6,00 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,32 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,88-6,93 (2H, м), 7,26-7,45 (5H, м), 7,93 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,25-8,29 (1H, м), 8,87 (1H, шир.с), 12,34 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 397 [M+H]⁺.

Ниже описан способ синтеза, альтернативный приведенному в примере получения 122.

К раствору 2-фенилацетилхлорида (0,378 мл, 3,00 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляют тиоцианат калия (583 мг, 6,00 ммоль) и перемешивают в атмосфере азота при 50°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-иламин (438 мг, 2,00 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь распределяют между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:1, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (271 мг, 34,2%) в виде масла коричневого цвета.

Пример получения 123

Бензил (2-фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)карбамат

К раствору бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (200 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляют триэтиламин (0,197 мл), затем добавляют по каплям фенилхлорформиат (0,107 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (2,0 мл) и 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (0,329 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и воду (30 мл) и распределяют смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение (117 мг, 40,7%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,63-1,67 (2H, м), 1,72-1,82 (2H, м), 2,04-2,11 (2H, м), 2,28 (3H, c), 2,88-2,92 (5H, м), 4,17 (1H, м), 5,23 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,85-6,92 (3H, м), 7,22 (1H, м), 7,34-7,44 (5H, м), 7,68 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,12 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 508 [M+H]⁺, 530 [M+Na]⁺.

Пример получения 124

3-[4-(4-Амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

К раствору бензил (2-фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)карбамата (110 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют 10% палладий на угле (46,2 мг) и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до объема 40 мл, получая раствор целевого соединения в тетрагидрофуране (40 мл) в виде раствора бледно-желтого цвета. Раствор используют на следующей стадии, полагая, что реакция протекает количественно.

ESI-МС (m/z): 374 [M+H]⁺, 396 [M+Na]⁺.

Пример получения 125

2-Амино-4-(4-нитрофенокси)пиридин

2-Амино-4-хлорпиридин (2,00 г) растворяют в N-метилпирролидоне (31,8 мл), затем в атмосфере азота добавляют 4-нитрофенол (6,51 г) и N,N-диизопропилэтиламин (15,9 мл) с последующим перемешиванием при 150°C в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия (32 мл). Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:2 до 1:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (764 мг, 21,2%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,54 (2H, шир.с), 6,11 (1H, c), 6,35 (1H, м), 7,17 (2H, м), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (2H, м).

Пример получения 126

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

2-Амино-4-(4-нитрофенокси)пиридин (490 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (0,886 мл) и фенилхлорформиат (0,798 мл) с последующим перемешиванием в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют пирролидин (1,42 мл) и перемешивают в течение 40 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (639 мг, 91,8%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

¹H-ЯМР Спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,98 (4H, м), 3,46 (4H, м), 6,65 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,08 (1H, шир.с), 7,19 (2H, м), 7,84 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,28 (2H, м).

Пример получения 127

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид (636 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран (18 мл) - метанол (18 мл) и затем добавляют 10% палладий на угле (412 мг) в атмосфере азота, после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение ночи. После замены азота в системе катализатор удаляют из реакционной смеси фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (10 мл) - гексан (10 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (524,9 мг, 90,7%).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,95 (4H, м), 3,44 (4H, м), 3,64 (2H, шир.с), 6,48 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,69 (2H, м), 6,90 (2H, м), 6,95 (1H, м), 7,66 (1H, м), 7,99 (1H, м).

Пример получения 128

3-[4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1,1-диметилмочевина

2-Амино-4-(4-нитрофенокси)пиридин (761 мг) растворяют в тетрагидрофуране (14 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (1,16 мл) и фенилхлорформиат (1,05 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, и перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 2 н. раствор диметиламина (в метаноле) (6,95 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (609 мг, 72,5%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,03 (6H, c), 6,65 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,19 (2H, м), 7,21 (1H, м), 7,80 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,28 (2H, м).

Пример получения 129

3-[4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]-1,1-диметилмочевина

3-[4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1,1-диметилмочевину (607 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран (20 мл) - метанол (20 мл), затем в атмосфере азота добавляют 10% палладий на угле (236 мг), после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение ночи. После замены азота в системе катализатор удаляют из реакционной смеси фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (529,5 мг, 96,7%).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,01 (6H, м), 3,64 (2H, шир.с), 6,48 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,70 (2H, м), 6,90 (2H, м), 7,11 (1H, шир.с), 7,61 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,99 (1H, д, J=6,0 Гц).

Пример получения 130

[4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты фениловый эфир

2-Амино-4-(4-нитрофенокси)пиридин (600 мг) растворяют в тетрагидрофуране (12 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям триэтиламин (1,09 мл) и фенилхлорформиат (0,979 мл) с последующим перемешиванием в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют морфолин (1,81 мл) и перемешивают в течение 25 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который затем суспендируют в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (854 мг, 93,8%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 6,73 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,14-7,24 (4H, м), 7,32-7,46 (3H, м), 7,71 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,27 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,07 (1H, шир.с).

Пример получения 131

Морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

[4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты фениловый эфир (250 мг) растворяют в тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере азота и затем добавляют морфолин (0,187 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют морфолин (0,187 мл) и перемешивают в течение 2 часов и 15 мин. Реакционную смесь нагревают до 50°C и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (152 мг, 61,9%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,49 (4H, м), 3,73 (4H, м), 6,66 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,19 (1H, м), 7,21 (1H, м), 7,29 (1H, шир.с), 7,75 (1H, м), 8,17 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,28 (1H, м), 8,30 (1H, м).

Пример получения 132

Морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид

Морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид (227 мг) растворяют в смеси этанол (10 мл) - вода (2 мл), добавляют электролитическое порошковое железо (150 мг) и хлорид аммония (300 мг), после чего нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют смесь этилацетат-тетрагидрофуран (1:1) и перемешивают. Смесь фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимые вещества, которые промывают этилацетатом и водой. Органический слой фильтрата промывают водой и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:5, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем суспендируют в смеси диэтиловый эфир (6 мл) - гексан (12 мл). Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (81,3 мг, 59,3%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,48 (4H, м), 3,65 (2H, шир.с), 3,71 (4H, м), 6,44-6,56 (1H, м), 6,71 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,21 (1H, шир.с), 7,57 (1H, шир.с), 7,99 (1H, м).

Пример получения 133

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид

[4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты фениловый эфир (100 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота, добавляют 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин (148 мг) и перемешивают в течение 50 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = от 1:2 до 1:8). Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который затем сушат в вакууме, получая 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид в неочищенном виде.

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид (117 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран (3 мл) - метанол (3 мл), добавляют 10% палладий на угле (61 мг) в атмосфере азота, после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение ночи. После замены азота в системе катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем суспендируют в смеси диэтиловый эфир (2 мл) - гексан (2 мл). Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (59,5 мг, 54,7%).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,27 (2H, м), 1,66 (4H, м), 1,78 (2H, м), 2,11 (1H, м), 2,46 (4H, м), 2,85 (2H, м), 3,96 (2H, м), 5,04-5,15 (2H, м), 6,46 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,60 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,06 (1H, шир.с).

Пример получения 134

4-(Пиперидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид

[4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты фениловый эфир (100 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота, добавляют 4-(пиперидин-1-ил)пиперидин (144 мг) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = от 1:2 до 1:8). Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, который затем сушат в вакууме, получая 4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид в неочищенном виде.

4-(Пиперидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид (121 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран (3 мл) - метанол (3 мл), затем в атмосфере азота добавляют 10% палладий на угле (61 мг), после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение ночи. После замены азота в системе катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем суспендируют в смеси диэтиловый эфир (2 мл) - гексан (2 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (84,8 мг, 75,2%).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,38-1,78 (8H, м), 1,86 (2H, м), 2,38-2,54 (5H, м), 2,85 (2H, м), 3,65 (2H, шир.с), 4,12 (2H, м), 6,48 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,66-6,76 (2H, м), 6,86-6,94 (2H, м), 7,20 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,99 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 135

3-[4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

[4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты фениловый эфир (150 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл) в атмосфере азота, затем добавляют N-метил-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)амин (0,186 мг) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (40 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая 3-[4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину (117,7 мг, 71,5%) в неочищенном виде.

3-[4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину растворяют в смеси тетрагидрофуран (4 мл) - метанол (4 мл), затем в атмосфере азота добавляют 10% палладий на угле (65 мг), после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение ночи. После замены азота в системе катализатор удаляют из реакционной смеси фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (113,5 мг, количественный выход) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25-1,32 (1H, м), 1,77 (2H, м), 2,08 (2H, м), 2,29 (3H, c), 2,84-2,96 (6H, м), 3,65 (2H, шир.с), 4,20 (1H, м), 6,48 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,70 (2H, м), 6,90 (2H, м), 7,14 (1H, шир.с), 7,62 (1H, м), 8,00 (1H, д, J=6,0 Гц).

ESI-МС (m/z): 356 [M+H]⁺.

Пример получения 136

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбониламино]пиридин

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбониламино]пиридин (169 мг) растворяют в смеси метанол (5 мл) - тетрагидрофуран (5 мл), затем в атмосфере азота добавляют 10% палладий на угле (200 мг), после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение 2 часов. После замены азота в системе катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (168 мг, количественный выход) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,70 (2H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 3,10-3,30 (2H, м), 3,74 (2H, шир.с), 3,80-4,00 (3H, м), 6,40-6,55 (3H, м), 6,90-7,30 (2H, м), 7,58 (1H, c), 8,01 (1H, д, J=6,0 Гц).

Пример получения 137

Морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (1,00 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют триэтиламин (1,12 мл) и фенилхлорформиат (0,906 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом с последующим перемешиванием на бане со льдом в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (16 мл) и морфолин (1,4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (150 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия, насыщенным солевым раствором, 1 н. HCl и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают твердое вещество, которое затем суспендируют в диэтиловом эфире (50 мл), фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (941 мг, 64,8%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,42 (4H, м), 3,56 (4H, м), 6,77 (1H, дд, J=2,4, 5,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,19 (1H, м), 8,23 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,43 (1H, дд, J=2,4, 10,4 Гц), 9,44 (1H, c).

Пример получения 138

Морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

К суспензии морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амида (941 мг) в этаноле (50 мл) добавляют воду (10 мл), электролитическое порошковое железо (581 мг), хлорид аммония (1,11 г) и N,N-диметилформамид (0,75 мл) с последующим перемешиванием при 90°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые вещества, которые промывают водой и N,N-диметилформамидом в указанном порядке. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют этилацетат (100 мл) и воду (100 мл) и распределяют смесь. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (759 мг, 87,8%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,40 (4H, м), 3,55 (4H, м), 5,44 (2H, м), 6,40 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,49 (1H, дд, J=2,4, 13,0 Гц), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,95 (1H, м), 7,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,20 (1H, c).

Пример получения 139

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-(3-диэтиламинопропил)-1-метилмочевина

6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламин (50 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота, добавляют триэтиламин (0,0697 мл) и фенилхлорформиат (0,0627 мл), охлаждая на бане со льдом, и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (2 мл) и N,N-диэтил-N'-метилпропан-1,3-диамин (115 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 2:1 до 1:1, затем этилацетат:этанол = 19:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (55,7 мг, 66,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,08 (6H, м), 1,82 (2H, м), 2,51 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,68 (4H, кв, J=7,2 Гц), 2,94 (3H, c), 3,41 (2H, т, J=6,0 Гц), 7,39 (1H, м), 7,56 (1H, c), 8,10 (2H, м), 8,29 (1H, c), 11,70 (1H, шир.с).

Пример получения 140

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-(3-диэтиламинопропил)-1-метилмочевина

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-(3-диэтиламинопропил)-1-метилмочевину (54,0 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран (2 мл) - метанол (2 мл), затем добавляют 10% палладий на угле (27,2 мг), после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение ночи. После замены азота в системе катализатор удаляют из реакционной смеси фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (34,3 мг, 68,6%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,07 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,79 (2H, м), 2,49 (2H, т, J=6 Гц), 2,67 (4H, кв, J=7,2 Гц), 2,91 (3H, м), 3,39 (2H, м), 3,70 (2H, шир.с), 6,45 (1H, м), 6,49 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 6,97 (1H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,40 (1H, м), 8,33 (1H, м).

ESI-МС m/z:391 [M+H]⁺

Пример получения 141

Бензил (2-фтор-4-{2-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)карбамат

К раствору бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (230 мг) в тетрагидрофуране (6,50 мл) добавляют триэтиламин (0,181 мл), затем добавляют по каплям фенилхлорформиат (0,123 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (2,0 мл) и 4-(1-пирролидинил)пиперидин (301 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 11 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и воду (30 мл) и распределяют смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (165 мг, 47,5%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,27 (2H, м), 1,47-1,56 (2H, м), 1,93 (4H, м), 2,20 (1H, м), 2,57 (4H, м), 3,00 (2H, м), 4,02 (2H, м), 5,23 (2H, c), 6,50 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,85-6,91 (3H, м), 7,34-7,44 (5H, м), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,12 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 534 [M+H]⁺.

Пример получения 142

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору бензил (2-фтор-4-{2-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)карбамата (91 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют 10% палладий на угле (36,4 мг) и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Добавляют этанол (5,0 мл) и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор, и промывают небольшим количеством тетрагидрофурана, получая раствор указанного в заголовке соединения в тетрагидрофуране. Раствор концентрируют почти досуха и затем используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.

ESI-МС (m/z): 400 [M+H]⁺.

Пример 1

Пирролидин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

2-Фенилацетилхлорид (0,079 мл) растворяют в ацетонитриле (3 мл) в атмосфере азота, добавляют тиоцианат калия (116,6 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют раствор 4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиримидина (76,0 мг) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:4). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (3 мл) - гексан (3 мл). Твердое вещество фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (58,3 мг, 45,3%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,00 (4H, м), 3,49 (4H, м), 3,74 (2H, c), 7,42-7,50 (8H, м), 7,71 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 8,83 (1H, м), 8,51 (1H, м), 12,43 (1H, c).

Пример 2

Морфолин-4-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

2-Фенилацетилхлорид (0,064 мл) растворяют в ацетонитриле (3 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (94,8 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор морфолин-4-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил}амида (65,0 мг) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:4). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (3 мл) - гексан (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (54,4 мг, 54,6%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,53 (4H, м), 3,75 (6H, м), 7,42-7,50 (8H, м), 7,64 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,34 (1H, м), 8,51 (1H, м), 12,44 (1H, c).

Пример 3

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

2-(4-Фторфенил)ацетилхлорид (135 мг) растворяют в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (152 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор 4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиримидина (99,6 мг) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (5 мл) - гексан (5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (111,8 мг, 69,5%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,83 (4H, м), 3,41 (4H, м), 3,83 (2H, м), 7,18 (2H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,46-7,50 (4H, м), 7,50 (1H, c), 7,88 (1H, д, J=12,4 Гц), 8,40 (1H, c), 9,43 (1H, шир.с), 11,79 (1H, шир.с), 12,39 (1H, шир.с).

Пример 4

Морфолин-4-карбоновой кислоты [6-[2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

2-(4-Фторфенил)ацетилхлорид (103 мг) растворяют в ацетонитриле (3 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (116 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор 4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-[(морфолин-4-ил)карбониламино]пиримидина (79,5 мг) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (5 мл) - гексан (5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (71,9 мг, 56,9%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,53 (4H, м), 3,71 (2H, м), 3,75 (4H, м), 7,12 (2H, м), 7,22 (1H, м), 7,25-7,34 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,43 (1H, шир.с), 7,65 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,34 (1H, c), 8,57 (1H, шир.с), 12,40 (1H, шир.с).

Пример 5

Пиперидин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

2-Фенилацетилхлорид (0,068 мл) растворяют в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (100 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (114 мг) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (5 мл) - гексан (5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (88,8 мг, 50,8%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,54-1,74 (6H, м), 3,48 (4H, м), 3,74 (2H, c), 7,18-7,50 (8H, м), 7,64 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, c), 8,50 (1H, шир.с), 12,43 (1H, шир.с).

Пример 6

Пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

2-(4-Фторфенил)ацетилхлорид (92 мг) растворяют в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота и затем тиоцианат калия (104 мг) добавляют при 60°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (118 мг) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (5 мл) - гексан (5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (98,4 мг, 52,5%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,52-1,74 (6H, м), 3,48 (4H, м), 3,71 (2H, c), 7,05-7,15 (2H, м), 7,22 (1H, м), 7,25-7,32 (2H, м), 7,35-7,45 (2H, м), 7,64 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 8,33 (1H, c), 8,55 (1H, шир.с), 12,39 (1H, шир.с).

Пример 7

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1,1-диметилмочевина

2-(4-Фторфенил)ацетилхлорид (148 мг) растворяют в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (104 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор 1-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-6-ил]-3-диметилмочевины (100 мг) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают в течение 40 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (1,5 мл) - гексан (1,5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (125,7 мг, 75,3%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,95 (6H, c), 3,83 (2H, c), 7,19 (2H, м), 7,30-7,50 (5H, м), 7,88 (1H, м), 8,40 (1H, м), 9,60 (1H, c), 11,79 (1H, шир.с), 12,41 (1H, шир.с).

Пример 8

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

2-Фенилацетилхлорид (0,053 мл) растворяют в ацетонитриле (4 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (77,7 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, к которому добавляют раствор 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (49,0 мг) в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 19:1). Полученный неочищенный продукт снова очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 19:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (0,5 мл) - гексан (1,0 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (8,1 мг, 11,5%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,48-1,70 (2H, м), 1,81 (4H, м), 1,97 (2H, м), 2,25 (1H, м), 2,59 (4H, м), 3,04 (2H, м), 3,70-3,80 (2H, м), 4,03 (2H, м), 7,18-7,50 (8H, м), 7,63 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, c), 8,49 (1H, шир.с), 12,43 (1H, шир.с).

Пример 9

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

2-(4-Фторфенил)ацетилхлорид (72,5 мг) растворяют в ацетонитриле (2 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (81,6 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор 4-(4-аминофенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина (50 мг) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (0,5 мл) - гексан (1,5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (15,8 мг, 19,1%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,96 (4H, м), 3,45 (4H, м), 3,70 (2H, c), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,01 (1H, шир.с), 7,11 (4H, м), 7,29 (2H, м), 7,68 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,57 (1H, м), 12,26 (1H, шир.с).

Пример 10

4-{2-Хлор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

2-Фенилацетилхлорид (0,73 мл) растворяют в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (107 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор 4-(4-амино-2-хлорфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина (122 мг) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:4, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому небольшое количество добавляют диэтилового эфира, чтобы осадить кристаллы. Суспензию, содержащую кристаллы, разбавляют небольшим количеством гексана. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (66,7 мг, 36%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,75-1,85 (4H, м), 3,20-3,40 (4H, м), 3,83 (2H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,20-7,30 (6H, м), 7,45 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,63 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,68 (1H, c), 11,81 (1H, c), 12,44 (1H, c).

Пример 11

4-{2-Хлор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(морфолин-4-ил)карбониламино]пиридин

2-Фенилацетилхлорид (0,93 мл) растворяют в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (137 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор 4-(4-амино-2-хлорфенокси)-2-[(морфолин-4-ил)карбониламино]пиридина (164 мг) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:4, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси гексан/этилацетат (1/5). Полученное твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (115 мг, 47%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,30-3,40 (4H, м), 3,50-3,60 (4H, м), 3,83 (2H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,20-7,40 (7H, м), 7,64 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,14 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,30 (1H, c), 11,81 (1H, c), 12,43 (1H, c).

Пример 12

4-{2-Хлор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-6-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

2-Фенилацетилхлорид (0,86 мл) растворяют в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (127 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор 4-(4-амино-2-хлорфенокси)-6-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина (145 мг) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир/гексан (1/2). Полученное твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (122 мг, 55%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80-1,90 (4H, м), 3,20-3,40 (4H, м), 3,83 (2H, c), 7,20-7,40 (6H, м), 7,48 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,59 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,39 (1H, д, J=0,8 Гц), 9,41 (1H, c), 11,80 (1H, c), 12,39 (1H, c).

Пример 13

4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

Тионилхлорид (2,0 мл) добавляют к 2-(4-фторфенил)уксусной кислоте (694 мг) в атмосфере азота и перемешивают при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток. Остаток растворяют в ацетонитриле (100 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (875 мг) при 50°C и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин (949 мг) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:2 до 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (20 мл), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (834,5 мг, 54%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,70-1,90 (4H, м), 3,20-3,40 (4H, м), 3,83 (2H, c), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,18 (2H, м), 7,30-7,60 (5H, м), 7,98 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,73 (1H, c), 11,80 (1H, c), 12,47 (1H, c).

Пример 14

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

2-Фенилацетилхлорид (100 мг) растворяют в ацетонитриле (2 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (126 мг) при 50°C и перемешивают при той же температуре в течение 1,5 часов. Добавляют раствор 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина (41 мг) в ацетонитриле (4 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:4). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют небольшое количество диэтилового эфира, чтобы осадить кристаллы. Суспензию, содержащую кристаллы, разбавляют небольшим количеством гексана. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (21,4 мг, 34%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,70-1,90 (4H, м), 3,20-3,40 (4H, м), 3,83 (2H, c), 6,60 (1H, м), 7,20-7,40 (6H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 7,99 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,75 (1H, c), 11,81 (1H, c), 12,50 (1H, c).

Пример 15

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбониламино]пиридин

2-Фенилацетилхлорид (0,180 мл) растворяют в ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (197 мг) при 50°C и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют этилацетат (20 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая 2-фенилацетилизотиоцианат, который используют для получения раствора в смеси толуол (5 мл) - этанол (5 мл). К полученному раствору добавляют 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбониламино]пиридин (168 мг) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (20 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (106 мг, 42%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,20-1,40 (2H, м), 1,60-1,80 (2H, м), 3,00-3,20 (2H, м), 3,64 (1H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 3,83 (2H, c), 4,68 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,58 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,20-7,40 (7H, м), 7,50 (1H, м), 8,00 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,22 (1H, c), 11,81 (1H, c), 12,49 (1H, c).

Пример 16

2-[(Диметиламино)карбониламино]-4-{2-фтор-4-[3-(2-циклогексилацетилтио)уреидо]фенокси}пиридин

2-Циклогексилацетилхлорид (80 мг) растворяют в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (97 мг) при 50°C и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-[(диметиламино)карбониламино]пиридин (58 мг) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (10 мл), чтобы осадить кристаллы. Суспензию, содержащую кристаллы, разбавляют гексаном (20 мл). Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (45,6 мг, 48%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,80-1,80 (11H, м), 2,36 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,89 (6H, c), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,36-7,43 (2H, м), 7,53 (1H, дд, J=1,2, 8,8 Гц), 8,03 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,94 (1H, c), 11,54 (1H, c), 12,68 (1H, c).

Пример 17

2-[(Диметиламино)карбониламино]-4-{2-фтор-4-[3-(2-норборнанацетилтио)уреидо]фенокси}пиридин

2-Норборнануксусную кислоту (66 мг) растворяют в тионилхлориде (0,5 мл) в атмосфере азота и перемешивают при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный 2-норборнанацетилхлорид. Неочищенный 2-норборнанацетилхлорид растворяют в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (84 мг) при 50°C и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-[(диметиламино)карбониламино]пиридин (50 мг) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:4). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (5 мл), чтобы осадить кристаллы. Содержащую кристаллы суспензию разбавляют гексаном (10 мл). Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (39,7 мг, 48%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,60-2,30 (13H, м), 2,90 (6H, c), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,36-7,43 (2H, м), 7,52 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,03 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,94 (1H, c), 11,54 (1H, c), 12,65 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 486 [M+1]⁺.

Пример 18

Морфолин-4-карбоновой кислоты {4-[3-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-3-(2-фенилацетил)тиомочевины (270 мг) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляют триэтиламин (0,142 мл), затем при перемешивании и охлаждении на бане со льдом добавляют фенилхлорформиат (0,160 мл) и перемешивают в атмосфере азота в течение 30 мин. Часть раствора (4,0 мл) концентрируют при пониженном давлении, затем добавляют N,N-диметилформамид (1,5 мл) и морфолин (0,989 мл, 1,14 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (40 мл) и водой (40 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:1, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (42 мг) в виде порошка бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,41 (4H, м), 3,56 (4H, м), 3,83 (2H, c), 6,63 (1H, дд, J=2,2, 5,6 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,25-7,35 (6H, м), 7,46 (1H, м), 8,02 (1H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 8,17 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,33 (1H, c), 11,88 (1H, c), 12,24 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 510 [M+1]⁺.

Пример 19

Пиперидин-1-карбоновой кислоты (4-{3-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил)амид

К раствору 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-3-(2-фенилацетил)тиомочевины (270 мг) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляют триэтиламин (0,142 мл), затем при перемешивании и охлаждении на бане со льдом добавляют фенилхлорформиат (0,160 мл) и перемешивают в атмосфере азота в течение 30 мин. Третью часть раствора концентрируют при пониженном давлении, затем добавляют N,N-диметилформамид (1,5 мл) и пиперидин (0,112 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (40 мл) и водой (40 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (50 мг) в виде порошка бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,45 (4H, м), 1,54 (2H, м), 3,39 (4H, м), 3,83 (2H, c), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,03 (1H, м), 7,24-7,36 (6H, м), 7,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,01 (1H, м), 8,15 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,19 (1H, c), 11,87 (1H, c), 12,23 (1H, c).

Пример 20

Пирролидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 2-фенилацетилхлорида (0,054 мл, 0,43 ммоль) в ацетонитриле (4,3 мл) добавляют тиоцианат калия (83 мг) при комнатной температуре и перемешивают в атмосфере азота при 60°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, затем добавляют раствор пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (90 мг) в ацетонитриле (4,0 мл), нагревают реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:2, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (18 мг, 13%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,81 (4H, м), 3,36 (4H, м), 3,83 (2H, c), 6,62 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,04 (1H, м), 7,25-7,36 (6H, м), 7,57 (1H, c), 8,02 (1H, м), 8,15 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,75 (1H, c), 11,88 (1H, c), 12,24 (1H, c).

Пример 21

Морфолин-4-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (50 мг) в N,N-диметилформамиде 1,0 мл) добавляют фенилацетилизотиоцианат (42 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:1, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (22 мг, 0,043 ммоль, 29%) в виде бесцветного твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,40 (4H, м), 3,55 (4H, м), 3,83 (2H, c), 6,61 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,30 (1H, м), 7,36 (6H, м), 7,51 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,99 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=5,8 Гц), 9,32 (1H, c), 11,81 (1H, c), 12,49 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 510 [M+H]⁺.

Пример 22

1-(3-Диэтиламинопропил)-3-[4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

К раствору 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-3-[(4-фторфенил)ацетил]тиомочевины (100 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют триэтиламин (0,101 мл), затем при перемешивании и охлаждении на бане со льдом добавляют фенилхлорформиат (0,0454 мл) и перемешивают в атмосфере азота в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (2,0 мл) и N,N-диэтил-N'-метил-1,3-пропандиамин (151 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, гексан:этилацетат = 1:2, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое очищают методом ЖХ-МС. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, к которому добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для подщелачивания. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая указанное в заголовке соединение (2,7 мг, 1,9%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,09 (6H, м), 1,60-1,90 (2H, м), 2,06 (2H, м), 2,75 (4H, м), 2,88 (3H, c), 3,34 (2H, м), 3,65 (2H, c), 6,44 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,00-7,09 (3H, м), 7,20-7,26 (3H, м), 7,47 (1H, м), 7,80 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 7,99 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,96 (1H, шир.с), 12,36 (1H, c).

ESI-МС (m/z) (отр.): 583 [M-H]^-.

Пример 23

Морфолин-4-карбоновой кислоты {4-[2-метил-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 2-фенилацетилхлорида (0,0523 мл) в ацетонитриле (5,0 мл) добавляют тиоцианат калия (35,6 мг) и перемешивают в атмосфере азота при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]амид (80 мг) и N,N-диметилформамид (1 мл) с последующим перемешиванием в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 21 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (40 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в смеси диэтиловый эфир (4 мл) - этанол (0,8 мл). Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (38 мг, 31%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,10 (3H, c), 3,39 (4H, м), 3,55 (4H, м), 3,82 (2H, c), 6,51 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,28-7,36 (6H, м), 7,60-7,64 (2H, м), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,24 (1H, c), 11,72 (1H, c), 12,43 (1H, c).

ESI-МС (m/z)(отр.): 504 [M-H]^-.

Пример 24

Морфолин-4-карбоновой кислоты (4-{2-метил-4-[3-(4-фторфенил)ацетилтиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил)амид

К раствору 2-(4-фторфенил)ацетилхлорида (63,2 мг) в ацетонитриле (30 мл) добавляют тиоцианат калия (35,6 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере азота при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]амид (80 мг) и перемешивают в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (60 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 2:5, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют, получая масло, которое затем добавляют в диэтиловый эфир и снова концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество. Полученное твердое вещество затем суспендируют в смеси диэтиловый эфир (4 мл) - этанол (0,4 мл), отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (14 мг, 11%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,10 (3H, c), 3,39 (4H, м), 3,55 (4H, м), 3,82 (2H, c), 6,51 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,38 (2H, дд, J=5,8, 8,8 Гц), 7,60-7,66 (2H, м), 8,11 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,24 (1H, c), 11,72 (1H, c), 12,40 (1H, c).

ESI-МС (m/z) (отр.): 522 [M-H]^-.

Пример 25

Пирролидин-1-карбоновой кислоты {4-[2-метил-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 2-фенилацетилхлорида (0,0549 мл) в ацетонитриле (5,0 мл) добавляют тиоцианат калия (37,3 мг, 0,384 ммоль) и перемешивают в атмосфере азота при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]амид (80 мг) и перемешивают в атмосфере азота в течение 21 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (40 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в диэтиловом эфире (4 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (51 мг, 41%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 2,11 (3H, c), 3,33 (4H, м), 3,83 (2H, c), 6,49 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,00 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,30 (1H, м), 7,35 (4H, м), 7,42 (1H, c), 7,61 (1H, c), 7,64 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,09 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,66 (1H, c), 11,72 (1H, c), 12,44 (1H, c).

ESI-МС (m/z)(отр.): 488 [M-H]^-.

Пример 26

Пирролидин-1-карбоновой кислоты (4-{2-метил-4-[3-(4-фторфенил)ацетилтиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил)амид

К раствору 2-(4-фторфенил)ацетилхлорид (66,3 мг) в ацетонитриле (30 мл) добавляют тиоцианат калия (37,3 мг) и перемешивают в атмосфере азота при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]амид (80 мг) и перемешивают в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (60 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:3, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир и снова концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество. Полученное твердое вещество затем суспендируют в смеси диэтиловый эфир (4 мл) - этанол (0,4 мл), отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 11,5%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 2,10 (3H, c), 3,33 (4H, м), 3,82 (2H, c), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,18 (2H, м), 7,38 (2H, дд, J=6,0, 8,4 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,59-7,65 (2H, м), 8,09 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,65 (1H, c), 11,71 (1H, c), 12,41 (1H, c).

ESI-МС (m/z) (отр.): 506 [M-H]^-.

Пример 27

1-(3-Диметиламинопропил)-3-{6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}-1-метилмочевина

2-Фенилацетилхлорид (0,032 мл) растворяют в ацетонитриле (3 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (46,6 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, который затем растворяют в смеси толуол (1 мл) - этанол (1 мл), затем добавляют раствор 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-(3-диэтиламинопропил)-1-метилмочевины в смеси толуол (1,5 мл) - этанол (1,5 мл) в атмосфере азота с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:1). Фракции, содержащие неочищенный продукт, концентрируют и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (6,0 мг, 12,5%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,07 (6H, т, J=6,8 Гц), 1,80 (2H, м), 2,50 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,68 (4H, м), 2,92 (3H, c), 3,40 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,74 (2H, c), 7,15-7,52 (9H, м), 7,84 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,30 (1H, c), 8,43 (1H, шир.с), 12,40 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 568 [M+H]⁺.

Пример 28

3-{4-[2-Фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

2-Фенилацетилхлорид (0,032 мл) растворяют в ацетонитриле (3 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (46,6 мг) при 60°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, к которому добавляют смесь толуол (1 мл) - этанол (1 мл) до получения раствора. 3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину (40,0 мг) растворяют в этаноле (1 мл) в атмосфере азота, затем добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (24,9 мг) и перемешивают в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют полученный ранее раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в смеси толуол-этанол (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (0,5 мл) - гексан (1,0 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (10,3 мг, 17,5%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,70 (2H, м), 1,79 (2H, м), 2,10 (2H, м), 2,29 (3H, м), 2,84-3,00 (5H, м), 3,75 (2H, м), 4,18 (1H, м), 6,54 (1H, м), 7,19 (2H, м), 7,20-7,50 (6H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,49 (1H, шир.с), 12,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 551 [M+H]⁺.

Пример 29

3-{4-[2-Фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1-метил-1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]мочевина

2-Фенилацетилхлорид (0,032 мл) растворяют в ацетонитриле (3 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (46,6 мг) при 60°C и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, к которому добавляют ацетонитрил (2 мл) до получения раствора. 3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]мочевину (50,0 мг) растворяют в этаноле (1 мл) в атмосфере азота, затем добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (24,9 мг) с последующим перемешиванием в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют полученный ранее раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в ацетонитриле (2 мл) и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат=1:5 to 1:8). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (1,5 мл) - гексан (1,5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (35,0 мг, 49,1%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,61 (4H, м), 1,78 (2H, м), 2,35 (3H, c), 2,40 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,69 (4H, м), 2,89 (3H, c), 3,39 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,74 (2H, c), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,16 (1H, м), 7,26 (1H, c), 7,31 (3H, м), 7,34-7,48 (3H, м), 7,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,55 (1H, шир.с), 12,43 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 594 [M+H]⁺.

Пример 30

1-(1-Метилпиперидин-4-ил)-3-{4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}мочевина

1-[4-(2-Аминопиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-3-фенилацетилтиомочевину (50 мг) растворяют в тетрагидрофуране (1,3 мл) при перемешивании, затем добавляют N-метилморфолин (0,040 мл) и фенилхлорформиат (0,040 мл) в указанном порядке в атмосфере азота, охлаждая на бане со льдом, после чего температуру увеличивают до комнатной и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (15 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты фениловый эфир в неочищенном виде. Неочищенный продукт растворяют в N,N-диметилформамиде (1,3 мл), затем добавляют при комнатной температуре N-метилморфолин (0,100 мл) и 4-амино-1-метилпиперидин (101 мг) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (15 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:этанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (1 мл) - гексан (2 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (67,6 мг, 56,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,72 (2H, м), 2,01 (2H, м), 2,19 (2H, м), 2,29 (3H, c), 2,73 (2H, м), 3,72-3,85 (3H, м), 6,13 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,16 (1H, м), 7,27-7,46 (7H, м), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,44 (2H, м), 12,58 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 537 [M+H]⁺.

Пример 31

1-Метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-{4-[4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}мочевина

3-[4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину (60 мг) растворяют в этаноле (1 мл) при перемешивании, затем добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (39,3 мг) в атмосфере азота и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют фенилацетилизотиоцианат (толуольный раствор, 1,82M, 0,074 мл) и перемешивают еще 1,5 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:5, затем этилацетат). Фракции, содержащие неочищенный продукт, концентрируют и получают остаток, который затем очищают методом ЖХ-МС. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:этанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (0,3 мл) - гексан (0,1 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (2,0 мг, 2,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.):1,45-1,63 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,09 (2H, м), 2,29 (3H, c), 2,88-2,96 (5H, м), 3,75 (2H, c), 4,18 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,11 (2H, м), 7,18 (1H, шир.с), 7,32 (2H, м), 7,37-7,47 (3H, м), 7,66-7,72 (3H, м), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,44 (1H, шир.с), 12,30 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 533 [M+H]⁺.

Пример 32

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид растворяют в этаноле (3,0 мл), затем добавляют (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (75,5 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют раствор фенилацетилизотиоцианата (45,5 мг) в толуоле (3,0 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, к которому добавляют диэтиловый эфир (3 мл) и гексан (3 мл) в указанном порядке с получением суспензии. Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (1 мл) и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (17,8 мг, 18%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,28 (2H, м), 1,66 (4H, м), 1,79 (2H, м), 2,13 (1H, м), 2,47 (4H, м), 2,87 (2H, м), 3,83 (2H, c), 3,97 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,03 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,24-7,38 (6H, м), 7,45 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,01 (1H, м), 8,15 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,25 (1H, c), 11,88 (1H, шир.с), 12,23 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 577 [M+H]⁺.

Пример 33

1-(3-Диэтиламинопропил)-3-{4-[3-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1-метилмочевина

К раствору 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-3-фенилацетилтиомочевины (69,4 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляют триэтиламин (0,0488 мл) и фенилхлорформиат (0,0329 мл) в указанном порядке в атмосфере азота с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. Раствор концентрируют при пониженном давлении, затем добавляют N,N-диметилформамид (1,0 мл) и N,N-диэтил-N'-метилпропан-1,3-диамин (101 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10,5 часов. Реакционную смесь распределяют между водой (30 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, к которому добавляют диэтиловый эфир (1 мл) и гексан (1 мл) с получением суспензии. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (15,8 мг, 15,9%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,06 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,77 (2H, м), 2,49 (2H, м), 2,65 (4H, кв, J=7,2 Гц), 2,90 (3H, c), 3,39 (2H, м), 3,75 (2H, c), 6,48 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,89 (2H, м), 7,31-7,45 (5H, м), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (1H, м), 8,52 (1H, шир.с), 12,29 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 567 [M+H]⁺.

Пример 34

3-{4-[3-Фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Раствор 3-[4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины в тетрагидрофуране (20 мл), полученный в примере получения 124, концентрируют почти досуха. К остатку добавляют этанол (3,0 мл), затем (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (48,1 мг) добавляют и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют раствор фенилацетилизотиоцианат (29 мг) в толуоле (3,0 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (1 мл) и гексане (5 мл). Суспензию оставляют стоять в течение 10 мин, супернатант удаляют и оставшийся растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (20,5 мг, 34,2%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,82 (4H, м), 2,05-2,11 (2H, м), 2,29 (3H, c), 2,88-2,93 (5H, м), 3,76 (2H, c), 4,17 (1H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,90-6,93 (2H, м), 7,17 (1H, шир.с), 7,31-7,33 (2H, м), 7,37-7,46 (3H, м), 7,75 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,31 (1H, м), 8,47 (1H, шир.с), 12,33 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 551 [M+H]⁺, 573 [M+Na]⁺.

Пример 35

3-[4-(3-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1,1-диметилмочевина

К раствору 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиомочевины (26 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляют триэтиламин (0,0175 мл) и фенилхлорформиат (0,0118 мл) в указанном порядке в атмосфере азота с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. Раствор концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем растворяют в N,N-диметилформамиде (1,0 мл). Добавляют триэтиламин (0,0873 мл) и гидрохлорид диметиламина (25,6 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляют воду (30 мл) и этилацетат (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который очищают снова колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют, получая твердое вещество бледно-желтого цвета (83,7 мг), которое суспендируют в этилацетате (1 мл) и гексане (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (4,8 мг, 15,8%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,03 (6H, c), 3,72 (2H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,92 (2H, м), 7,12 (2H, м), 7,21 (1H, м), 7,21-7,28 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08 (1H, м), 8,33 (1H, м), 8,54 (1H, шир.с), 11,29 (1H, c).

ESI-МС (m/z) (отр.): 484 [M-H]^-.

Пример 36

4-{4-[3-(2-Фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

2-Фенилацетилхлорид (0,040 мл) растворяют в ацетонитриле (2,0 мл) в атмосфере азота, затем добавляют тиоцианат калия (60 мг) при 50°C и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Ацетонитрил упаривают при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют толуол (2,0 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (2,0 мл) с последующим перемешиванием в течение 15 мин. Толуольный слой (0,7 мл) добавляют к раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (27 мг) и (S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (32 мг) в этаноле (1,0 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (17,2 мг, 44%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,45-1,60 (2H, м), 1,70-1,90 (4H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,23 (1H, м), 2,50-2,65 (4H, м), 2,97 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,03 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,30-7,50 (6H, м), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,68 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,50-8,70 (1H, шир.), 12,31 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 559 [M+1]⁺

Пример 37

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбониламино]пиридин

2-Амино-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин (100 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота, добавляют по каплям N-метилморфолин (0,080 мл) и фенилхлорформиат (0,080 мл), охлаждая на бане со льдом, затем увеличивают температуру до комнатной и перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, который растворяют в N,N-диметилформамиде (2,5 мл), и затем добавляют N-метилморфолин (0,2 мл) и моногидрат гидрохлорида 4-оксопиперидина (272 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 23 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (83,1 мг, 63%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,40-2,60 (4H, м), 3,75 (2H, c), 3,76-3,83 (4H, м), 6,57 (1H, м), 7,20-7,45 (8H, м), 7,64 (1H, c), 7,91 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,48 (1H, c), 12,46 (1H, c).

Пример 38

2-{[4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбониламино]пиридина (38 мг) в дихлорметане (2,0 мл) добавляют диметиламин HCl (15 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (40 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (22,8 мг, 57%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,55 (2H, м), 1,80-1,95 (2H, м), 2,28 (6H, c), 2,34 (1H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,05-4,15 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,45 (8H, м), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,51 (1H, шир.), 12,44 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 551 [M+1]⁺

Пример 39

2-{[4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбониламино]пиридина (38 мг) в дихлорметане (2,0 мл) добавляют гидрохлорид азетидина (17 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (40 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (31,9 мг, 78%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,80 (4H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,19 (1H, м), 3,00-3,07 (2H, м), 3,10-3,20 (4H, м), 3,74 (2H, c), 3,80-3,95 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,45 (8H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,51 (1H, шир.), 12,44 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 563 [M+1]⁺

Пример 40

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

2-Амино-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин (66,6 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2,0 мл) в атмосфере азота, добавляют по каплям N-метилморфолин (0,0462 мл) и фенилхлорформиат (0,0527 мл) в указанном порядке, охлаждая на бане со льдом, затем увеличивают температуру до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 мин. Растворитель упаривают, получая остаток, который растворяют в N,N-диметилформамиде (2,0 мл), затем добавляют 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин (136 мг) при комнатной температуре и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (46,3 мг, 48%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,60 (2H, м), 1,75-1,85 (4H, м), 1,90-1,96 (2H, м), 2,20 (1H, м), 2,50-2,60 (4H, м), 2,97 (2H, м), 3,74 (2H, c), 3,95-4,05 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15-7,47 (8H, м), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,47 (1H, шир.с), 12,43 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 577 [M+1]⁺.

Пример 41

3-{6-[2-Фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил}-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину (50 мг) растворяют в этаноле (1 мл), затем добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (62,3 мг) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют фенилацетилизотиоцианат (толуольный раствор, 0,355M, 0,565 мл) и перемешивают еще 1 час. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют смесь диэтиловый эфир (0,5 мл) - гексан (2,0 мл), чтобы суспендировать твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (12,4 мг, 16,8%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-1,72 (2H, м), 1,81 (2H, м), 2,11 (2H, м), 2,31 (3H, c), 2,60-3,10 (5H, м), 3,74 (2H, c), 4,19 (1H, м), 7,00-7,60 (8H, м), 7,68 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,11 Гц), 8,34 (1H, c), 8,45 (1H, шир.с), 12,43 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 552 [M+H]⁺.

Пример 42

1,1-Диметил-3-{4-[4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}мочевина

2-Фенилацетамид (149 мг) растворяют в 1,2-дихлорэтане (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют оксалилхлорид (0,175 мл) и перемешивают при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который растворяют в N,N-диметилформамиде (3,4 мл) в атмосфере азота. Затем добавляют 3-[4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]-1,1-диметилмочевину (100 мг) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:3). Фракции, содержащие неочищенный продукт, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который затем распределяют между этилацетатом и 1 н. хлористоводородной кислотой. Водный слой подщелачивают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая неочищенный продукт, который затем снова распределяют между этилацетатом и 1 н. хлористоводородной кислотой. Водный слой подщелачивают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая неочищенный продукт, который снова распределяют между этилацетатом и 1 н. хлористоводородной кислотой. Водный слой подщелачивают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая неочищенный продукт, который распределяют между этилацетатом и 1 н. хлористоводородной кислотой. Водный слой подщелачивают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, к которому добавляют небольшое количество этилацетата и небольшое количество гексана, чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (8,1 мг, 5,1%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,88 (6H, c), 3,73 (2H, шир.с), 6,56 (1H, м), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,25-7,45 (6H, м), 7,60 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,86 (1H, шир.с), 10,52 (1H, шир.с), 10,98 (1H, шир.с).

Пример 43

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

2-Фенилацетамид (128 мг) растворяют в 1,2-дихлорэтане (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют оксалилхлорид (0,103 мл) и перемешивают при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который растворяют в N,N-диметилформамиде (3,2 мл) в атмосфере азота. Затем добавляют 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин (100 мг) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют смесь этилацетат (2 мл) - гексан (10 мл), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (113 мг, 75%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,70-1,90 (4H, м), 3,20-3,40 (4H, м), 3,74 (2H, c), 6,60 (1H, м), 7,20-7,50 (8H, м), 7,77 (1H, м), 8,10 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,70 (1H, c), 10,61 (1H, c), 11,04 (1H, c).

Пример 44

2-[(Диметиламино)карбониламино]-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридин

2-Фенилацетамид (126 мг) растворяют в 1,2-дихлорэтане (10 мл) в атмосфере азота, затем добавляют оксалилхлорид (0,101 мл) и перемешивают при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл) в атмосфере азота. Затем добавляют 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-[(диметиламино)карбониламино]пиридин (90 мг) и перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют этилацетат (1,5 мл), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (36,3 мг, 26%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,01 (6H, c), 3,75 (2H, c), 6,53 (1H, м), 7,00-7,80 (10H, м), 8,04 (1H, м), 8,20 (1H, c), 10,61 (1H, c).

Пример 45

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}-2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

2-Фенилацетамид (203 мг) растворяют в 1,2-дихлорэтане (20 мл) в атмосфере азота, затем добавляют оксалилхлорид (0,174 мл) и перемешивают при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота. Затем добавляют 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин (295 мг) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая остаток в виде порошка коричневого цвета, который затем растворяют в этилацетате (10 мл) и экстрагируют 1 н. хлористоводородной кислотой (5 мл). Водный слой нейтрализуют, добавляя по каплям 1 н. водный раствор гидроксида натрия, и перемешивают в течение ночи. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в потоке воздуха при 60°C, получая указанное в заголовке соединение (116 мг, 28%) в виде порошка бледно-розового цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,60 (2H, м), 1,60-1,80 (4H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,20 (1H, м), 2,50-2,60 (4H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,75 (2H, c), 3,90-4,05 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,45 (8H, м), 7,59-7,64 (2H, м), 7,78 (1H, c), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,57 (1H, c).

Пример 46

Пирролидин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

К суспензии 2-фенилацетамида (905 мг, 6,7 ммоль) в дихлорэтане (90 мл) добавляют оксалилхлорид (1,75 мл, 20,1 ммоль) в атмосфере азота с последующим перемешиванием при 110°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, к которому добавляют гексан (13,4 мл), чтобы получить раствор фенилацетилизоцианата в гексане. К раствору пирролидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (40 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляют полученный ранее раствор фенилацетилизоцианата в гексане (супернатант, 0,948 мл) в атмосфере азота с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, который суспендируют в этилацетате (1,0 мл). Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (47,1 мг, 78,1%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,83 (4H, м), 3,40 (4H, м), 3,73 (2H, c), 7,25-7,36 (7H, м), 7,44 (1H, c), 7,69 (1H, м), 8,37 (1H, дд, J=1,2 Гц), 9,38 (1H, c), 10,56 (1H, c), 11,01 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 479 [M+H]⁺, 501 [M+Na]⁺.

Пример 47

Пирролидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-хлор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]амид (20 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1,0 мл), затем добавляют раствор фенилацетилизоцианата в гексане (0,019 мл, пример получения 1) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду и распределяют смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, который затем суспендируют в смеси этилацетат:метанол = 1:1. Твердое вещество отфильтровывают, промывают метанолом и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (10 мг, 34%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,78 (4H, м), 3,36 (4H, м), 3,74 (2H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,17 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,26-7,35 (5H, м), 7,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,10 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,30 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,69 (1H, c), 11,04 (1H, c), 11,18 (1H, c).

Пример 48

Морфолин-4-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (54 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляют раствор фенилацетилизоцианата в гексане (0,972 мл, пример получения 1) и перемешивают при комнатной температуре в течение 25 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:2, этилацетат, этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в этилацетате. Твердое вещество отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (9,5 мг, 12%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,40 (4H, м), 3,55 (4H, м), 3,74 (2H, c), 6,61 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,27-7,40 (8H, м), 7,77 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,28 (1H, c), 10,61 (1H, c), 11,05 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 516 [M+Na]⁺.

Пример 49

1-(3-Диэтиламинопропил)-3-{4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1-метилмочевина

К раствору 1-(3-диэтиламинопропил)-3-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевины (100 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляют раствор фенилацетилизоцианата в гексане (3,4 мл, пример получения 1) и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют раствор фенилацетилизоцианата в гексане (1,0 мл, пример получения 1) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1, 200 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл). Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие неочищенный продукт, концентрируют и получают остаток, который затем растворяют в этилацетате и промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (3 мл) и гексан (3 мл), чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (8,3 мг, 5,9%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,97 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,67 (2H, м), 2,35 (2H, м), 2,52 (4H, м), 2,79 (3H, c), 3,28 (2H, м), 3,74 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,27-7,40 (8H, м), 7,76 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,60 (1H, c), 11,04 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 551 [M+H]⁺.

Пример 50

4-Метилпиперазин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (80 мг) в тетрагидрофуране (2,3 мл) добавляют раствор фенилацетилизоцианата в гексане (1,4 мл, пример получения 1) и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:1, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают неочищенный продукт, к которому добавляют диэтиловый эфир, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (55,2 мг, 47%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,16 (3H, c), 2,25 (4H, м), 3,40 (4H, м), 3,74 (2H, c), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,27-7,40 (8H, м), 7,76 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,23 (1H, c), 10,60 (1H, c), 11,04 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 507 [M+H]⁺

Пример 51

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1,1-диметилмочевина

2-(4-Фторфенил)ацетамид (125 мг) растворяют в 1,2-дихлорэтане (9 мл) в атмосфере азота, затем добавляют оксалилхлорид (0,10 мл) и перемешивают при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота. Затем добавляют раствор 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1,1-диметилмочевины (90 мг) в N,N-иметилформамиде (2 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (2 мл) - гексан (1 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (72,4 мг, 49,8%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,06 (6H, м), 3,72 (2H, c), 7,10 (2H, м), 7,16 (2H, м), 7,20-7,40 (3H, м), 7,50-7,70 (2H, м), 8,34 (2H, шир.с), 10,58 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z) (отр.): 469 [M-H]^-.

Пример 52

3-{4-[2-Фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину (50,0 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота, затем добавляют раствор фенилацетилизоцианата в толуоле (0,80 мл, 0,5M раствор в толуоле, пример получения 1) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:этанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (1 мл) - гексан (0,5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (63,1 мг, 88,1%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,62 (2H, м), 1,70-1,84 (2H, м), 2,05 (2H, м), 2,28 (3H, c), 2,84-2,94 (5H, м), 3,76 (2H, c), 4,16 (1H, м), 6,52 (1H, м), 7,08-7,19 (3H, м), 7,30 (2H, м), 7,34-7,46 (3H, м), 7,58-7,74 (3H, м), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц), 10,57 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 535 [M+H]⁺.

Пример 53

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору бензил 2-[фтор-4-(2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенил]карбамата (165 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляют 10% палладий на угле (32,9 мг) и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 25 часов. После замены водорода на азот добавляют тетрагидрофуран (5,0 мл) и 10% палладий на угле (32,9 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают небольшим количеством тетрагидрофурана (4 мл). К фильтрату добавляют фенилацетилизоцианат (1,84 мл, раствор в гексане, пример получения 1) и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют еще порцию фенилацетилизоцианата (1,84 мл, раствор в гексане, пример получения 1) и перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и насыщенный солевой раствор (30 мл) и распределяют смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:этанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают бледно-красное твердое вещество (94 мг), которое суспендируют в диэтиловом эфире (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (75,4 мг, 43,5%) в виде порошка бледно-красного цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,28 (2H, м), 1,66 (4H, м), 1,78 (2H, м), 2,12 (1H, м), 2,46 (4H, м), 2,86 (2H, м), 3,75 (2H, c), 3,97 (2H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,02 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,26-7,39 (7H, м), 8,12 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,17 (1H, м), 9,21 (1H, c), 10,76 (1H, c), 11,17 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 561 [M+H]⁺.

Пример 54

3-{4-[3-Фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1,1-диметилмочевина

К раствору бензил {4-[2-(3,3-диметилуреидо)пиридин-4-илокси]-2-фторфенил}карбамата (86,9 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляют 10% палладий на угле (21,8 мг) и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 25 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают небольшим количеством тетрагидрофурана. К полученному фильтрату добавляют фенилацетилизоцианат (1,23 мл, раствор в гексане, пример получения 1) и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и воду (30 мл) и распределяют смесь. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3), и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество бледно-желтого цвета (83,7 мг), которое суспендируют в смеси этилацетат (1 мл) - диэтиловый эфир (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (48,0 мг, 51,9%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,90 (6H, c), 3,75 (2H, c), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,22-7,46 (7H, м), 8,12 (1H, м), 8,18 (1H, м), 8,92 (1H, c), 10,76 (1H, c), 11,17 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 474 [M+Na]⁺.

Пример 55

N-(3-Фтор-4-{2-[(Морфолин-4-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(фторфенил)малонамид

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-[(морфолин-1-ил)карбониламино]пиридин (106 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при 50°C N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (189 мг), триэтиламин (0,134 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (424 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа и 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:этанол = 19:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (5 мл) - гексан (5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (116 мг, 70,6%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,37-3,41 (4H, м), 3,50 (2H, м), 3,52-3,60 (4H, м), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,17 (2H, м), 7,30-7,45 (3H, м), 7,63 (2H, дд, J=5,2, 8,8 Гц), 7,83 (1H, м), 8,12 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,29 (1H, c), 10,27 (1H, шир.с), 10,52 (1H, шир.с).

Пример 56

N-(4-Фторфенил)-N'-(3-фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин (47,8 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при 50°C N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (89,3 мг), триэтиламин (0,063 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (200 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:этанол = 5:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан (1:1). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (28,7 мг, 38,4%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,92 (4H, м), 3,39 (4H, м), 3,47 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=2, 6,0 Гц), 6,90 (2H, м), 7,07 (1H, м), 7,23 (2H, м), 7,51 (2H, м), 7,56 (1H, м), 7,62 (1H, д, J=10,8 Гц), 8,09 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,62 (1H, c), 10,08 (1H, шир.с).

Пример 57

N-(3-Фтор-4-{2-[(Пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(2,4-дифторфенил)малонамид

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-[пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин (50 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при 50°C N-(2,4-дифторфенил)малоновую кислоту (51,0 мг), триэтиламин (0,033 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (105 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан (3:1), после чего твердое вещество отфильтровывают. Затем полученное твердое вещество суспендируют в этилацетате (1 мл), отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (12,5 мг, 15,4%) в виде порошка бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 3,31 (4H, м), 3,59 (2H, м), 6,61 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,09 (1H, м), 7,20-7,45 (3H, м), 7,47 (1H, c), 7,82 (1H, д, J=12,8 Гц), 7,94 (1H, дд, J=8,0, 15,2 Гц), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,70 (1H, c), 10,06 (1H, м), 10,53 (1H, м).

Пример 58

N-(2-Фторфенил)-N'-(3-фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

N-(3-Фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малоновую кислоту (20,0 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при комнатной температуре 2-фторфениламин (0,010 мл), триэтиламин (0,014 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (44 мг) с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:5, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (1 мл) - гексан (1 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (15,3 мг, 62,1%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 3,26-3,44 (4H, м), 3,61 (2H, c), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,10-7,23 (2H, м), 7,24-7,32 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,39 (1H, м), 7,46 (1H, дд, J=2,0 Гц), 7,82 (1H, дд, J=2,4, 12,8 Гц), 7,99 (1H, м), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,70 (1H, c), 10,05 (1H, шир.с), 10,51 (1H, шир.с).

Пример 59

N-(2,6-Дифторфенил)-N'-(3-фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

N-(3-Фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малоновую кислоту (20,0 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при комнатной температуре 2,6-дифторфениламин (0,010 мл), триэтиламин (0,014 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (44 мг) с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:5, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (1 мл) - гексан (1 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (11,4 мг, 44,7%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 3,26-3,42 (4H, м), 3,56 (2H, c), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,18 (2H, м), 7,25-7,44 (3H, м), 7,47 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,83 (1H, дд, J=2,4, 13,2 Гц), 8,10 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,70 (1H, м), 9,96 (1H, шир.с), 10,52 (1H, шир.с).

Пример 60

N-(2-метоксифенил)-N'-(3-фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

N-(3-Фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малоновую кислоту (20,0 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при комнатной температуре 2-метоксифениламин (0,011 мл), триэтиламин (0,014 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (44 мг) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:5, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (1 мл) - гексан (1 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (15,0 мг, 59,1%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,95 (4H, м), 3,44 (4H, м), 3,55 (2H, шир.с), 3,90 (3H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,90 (1H, дд, J=1,2, 8,0 Гц), 6,99 (1H, м), 7,01 (1H, шир.с), 7,05-7,18 (2H, м), 7,23 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,75 (1H, дд, J=2,8, 12 Гц), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,31 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 8,54 (1H, шир.с), 9,64 (1H, шир.с).

Пример 61

N-Циклогептил-N'-(3-фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

N-(3-Фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малоновую кислоту (20,8 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при комнатной температуре циклогептиламин (0,010 мл), триэтиламин (0,014 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (46 мг) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:5, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (1 мл) - гексан (1 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (19,7 мг, 76,6%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,74 (10H, м), 1,95 (6H, м), 3,28 (2H, c), 3,44 (4H, м), 3,99 (1H, м), 6,16 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,03 (1H, шир.с), 7,12 (1H, м), 7,22 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,73 (1H, дд, J=2,4, 12 Гц), 8,03 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,85 (1H, шир.с).

Пример 62

N-(2-Хлор-4-{2-[(Морфолин-4-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]амид (93,2 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при 50°C N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (105 мг), триэтиламин (0,074 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (236 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют еще порцию N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (62,6 мг), триэтиламина (0,027 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (118 мг) с последующим перемешиванием в течение 2 часов и 45 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют смесь гексан (20 мл) - этилацетат (2 мл), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (77,1 мг, 54,7%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,36-3,44 (4H, м), 3,55 (4H, м), 3,61 (2H, м), 6,63 (1H, м), 7,17 (3H, м), 7,41 (2H, м), 7,62 (2H, м), 7,99 (1H, м), 8,14 (1H, м), 9,31 (1H, шир.с), 10,06 (1H, шир.с), 10,31 (1H, шир.с).

Пример 63

N-(4-Фторфенил)-N'-[2-хлор-4-(2-{[(4-пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенил]малонамид

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]амид (129 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при 50°C N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (183 мг), триэтиламин (0,130 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (411 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 5 часов и 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 2 дней. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:этанол = 19:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир, чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (64,7 мг, 35,1%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,09 (2H, т, J=7 Гц), 1,20-1,35 (2H, м), 1,65 (4H, м), 1,78 (2H, м), 2,12 (1H, м), 2,46 (2H, м), 2,86 (2H, м), 3,61 (2H, шир.с), 3,97 (2H, м), 6,32 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,10-7,25 (3H, м), 7,41 (2H, м), 7,63 (2H, м), 7,99 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,21 (1H, c), 10,06 (1H, шир.с), 10,31 (1H, шир.с).

Пример 64

N-(2-Хлор-4-{2-[(азетидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Азетидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]амид (100 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при 50°C N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (186 мг), триэтиламин (0,131 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (417 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (128 мг, 81,7%) в виде порошка бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,08-2,20 (2H, м), 3,61 (2H, м), 3,94 (4H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,14-7,25 (3H, м), 7,42 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,63 (2H, м), 8,00 (1H, м), 8,12 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,10 (1H, шир.с), 10,05 (1H, шир.с), 10,30 (1H, шир.с).

Пример 65

N-(2-Хлор-4-{2-[(пиперидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]амид (100 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при 50°C N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (171 мг), триэтиламин (0,121 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (383 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа и 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:этанол = 49:1). Фракции, содержащие неочищенный продукт, концентрируют, получая остаток, который затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:этанол = 49:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (5 мл) - гексан (5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (123 мг, 81,3%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (2H, м), 1,24 (2H, м), 1,45 (4H, м), 1,54 (2H, м), 3,61 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,14-7,25 (3H, м), 7,35-7,45 (2H, м), 7,63 (2H, дд, J=5,2, 9,2 Гц), 7,99 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,13 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,16 (1H, c), 10,06 (1H, шир.с), 10,31 (1H, шир.с).

Пример 66

N-(2-Хлор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]амид (79,6 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при 50°C N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (142 мг), триэтиламин (0,100 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (318 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов и 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (5 мл) - гексан (5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (94,5 мг, 76,9%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,81 (4H, м), 3,27-3,42 (4H, м), 3,61 (2H, м), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15-7,25 (3H, м), 7,42 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,63 (2H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,72 (1H, c), 10,05 (1H, c), 10,31 (1H, шир.с).

Пример 67

N-(3-Хлор-4-{2-[(Пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

4-(4-Амино-2-хлорфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин (99 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при 50°C N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (176 мг), триэтиламин (0,124 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (394 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:этанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (102,9 мг, 67,7%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,65 (4H, м), 3,32-3,44 (4H, м), 3,46 (2H, м), 6,74 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,92 (2H, м), 7,11 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,40-7,57 (4H, м), 7,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,41 (1H, шир.с), 9,92 (1H, шир.с).

Пример 68

N-(3-Хлор-4-{2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

4-(4-Амино-2-хлорфенокси)-2-[(морфолин-1-ил)карбониламино]пиридин (119 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при 50°C N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (202 мг), триэтиламин (0,143 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (452 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:этанол = 19:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют смесь диэтиловый эфир-гексан (1:1), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (106,1 мг, 58,9%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,39 (4H, м), 3,50 (2H, м), 3,55 (4H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,17 (2H, м), 7,32 (2H, м), 7,56 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,63 (2H, м), 8,01 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,12 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,27 (1H, c), 10,27 (1H, шир.с), 10,50 (1H, шир.с).

Пример 69

N-(4-Фторфенил)-N'-(4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

4-(4-Аминофенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин (30 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при 50°C N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (59,5 мг), триэтиламин (0,042 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (134 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:5, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (2 мл) - гексан (2 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (40,4 мг, 83,4%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 3,30-3,40 (4H, м), 3,48 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15 (4H, м), 7,46 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,63 (2H, дд, J=5,2, 8,8 Гц), 7,69 (2H, д, J=9,2 Гц), 8,09 (1H, c), 8,65 (1H, c), 10,25 (1H, м), 10,31 (1H, c).

Пример 70

N-{4-[2-(3,3-Диметилуреидо)пиридин-4-илокси]фенил}-N'-(4-фторфенил)малонамид

1-[4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]-3,3-диметилмочевине (30 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при 50°C N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (65,1 мг), триэтиламин (0,046 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (146 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:5-1:8). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (2 мл) - гексан (2 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (43,4 мг, 87,4%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,89 (6H, c), 3,48 (2H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,8, 6,0 Гц), 7,15 (4H, м), 7,37 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,63 (2H, дд, J=5,2, 9,2 Гц), 7,69 (2H, д, J=9,2 Гц), 8,09 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,85 (1H, c), 10,26 (1H, c), 10,31 (1H, c).

Пример 71

N-(4-Фторфенил)-N'-(4-{2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

4-(4-Аминофенокси)-2-[(морфолин-1-ил)карбониламино]пиридин (30 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при комнатной температуре N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (30,0 мг), триэтиламин (0,027 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (85 мг) с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:3, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (1 мл) - гексан (1 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (45,9 мг, 97,5%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,40 (4H, м), 3,47 (2H, c), 3,55 (4H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,08-7,24 (4H, м), 7,35 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,58-7,66 (2H, м), 7,70 (2H, д, J=2,4 Гц), 8,11 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,23 (1H, шир.с), 10,25 (1H, шир.с), 10,31 (1H, шир.с).

Пример 72

N-(4-Фторфенил)-N'-[3-фтор-4-(2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин-4-илокси)фенил]малонамид

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(пирролидин-1-ил)карбониламино}пиридин (78,6 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при комнатной температуре N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (77,6 мг), триэтиламин (0,055 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (174 мг) с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 95:5 до 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси этилацетат/гексан (1/5). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (33,3 мг, 29%) в виде порошка бледно-розового цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,20-1,40 (2H, м), 1,60-1,70 (4H, м), 1,70-1,80 (2H, м), 2,12 (1H, м), 2,40-2,60 (4H, м), 2,86 (2H, м), 3,50 (2H, c), 3,90-4,05 (2H, м), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,16 (2H, м), 7,30-7,40 (3H, м), 7,60-7,70 (2H, м), 7,82 (1H, м), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,19 (1H, c), 10,26 (1H, c), 10,51 (1H, c).

Пример 73

N-(4-Фторфенил)-N'-[4-{[2-(диметиламино)карбониламино]пиридин-4-илокси}-3-фторфенил)малонамид

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-[(диметиламино)карбониламино]пиридин (22 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при комнатной температуре N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (45 мг), триэтиламин (0,032 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (100 мг) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир/гексан (1/2). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (29 мг, 82%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,00 (6H, c), 3,47 (2H, c), 6,66 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,96-7,01 (2H, м), 7,11 (1H, м), 7,20-7,30 (2H, м), 7,50-7,54 (2H, м), 7,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,67 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,03 (1H, c), 9,53 (1H, c).

Пример 74

N-(4-Фторфенил)-N'-[4-(2-ацетиламинопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]малонамид

N-(4-Фторфенил)-N'-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]малонамид (20,6 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и затем в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют по каплям триэтиламин (0,043 мл) и ацетилхлорид (0,011 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл), перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (9,3 мг, 41%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,17 (3H, c), 3,60 (2H, c), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,88-6,93 (2H, м), 7,00-7,05 (2H, м), 7,51-7,56 (2H, м), 7,80 (1H, c), 8,12 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,24 (1H, м), 8,35 (1H, м), 9,04 (1H, шир.с), 9,22 (1H, шир.с).

Пример 75

N-(4-Фторфенил)-N'-[4-(2-пропиониламинопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]малонамид

N-(4-Фторфенил)-N'-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]малонамид (20,2 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и затем в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют по каплям триэтиламин (0,042 мл) и пропионилхлорид (0,013 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл), перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (9,0 мг, 39%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,40 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,58 (2H, c), 6,62 (1H, м), 6,89-6,92 (2H, м), 7,00-7,05 (2H, м), 7,50-7,57 (2H, м), 7,81 (1H, c), 8,00-8,20 (2H, м), 8,25 (1H, м), 8,90 (1H, шир.с), 9,11 (1H, шир.с).

Пример 76

N-(4-Фторфенил)-N'-[4-(2-изобутилиламинопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]малонамид

N-(4-Фторфенил)-N'-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]малонамид (20,1 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и затем в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют по каплям триэтиламин (0,040 мл) и изобутилилхлорид (0,008 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл), перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (11,7 мг, 49%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,21 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,23 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,53 (1H, м), 3,60 (2H, c), 6,64 (1H, дд, J=2,0, 3,2 Гц), 6,89-6,92 (2H, м), 7,00-7,04 (2H, м), 7,40-7,60 (2H, м), 7,82 (1H, c), 8,00-8,20 (2H, м), 8,25 (1H, м), 9,07 (1H, шир.с), 9,23 (1H, шир.с).

Пример 77

N-(4-Фторфенил)-N'-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)пиридин-4-илокси]-2-фторфенил}малонамид

N-(4-Фторфенил)-N'-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]малонамид (21,3 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и затем в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют по каплям триэтиламин (0,030 мл) и циклопропанкарбонилхлорид (0,010 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и метанол (1,0 мл), перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (9,6 мг, 39%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,80-1,60 (5H, м), 3,56 (2H, c), 6,61 (1H, м), 6,93-7,08 (4H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,79 (1H, c), 8,12-8,17 (2H, м), 8,28 (1H, м), 8,57 (1H, м), 8,79 (1H, м).

Пример 78

N-(4-Фторфенил)-N'-{2-фтор-4-[({[4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-илокси]фенил}малонамид

N-(4-Фторфенил)-N'-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]малонамид (17,0 мг) растворяют в тетрагидрофуране (1,0 мл) и затем в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют по каплям триэтиламин (0,015 мл) и фенилхлорформиат (0,013 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем растворяют в N,N-диметилформамиде (0,5 мл). При комнатной температуре добавляют 4-(пиперидин-1-ил)пиперидин (80 мг) и перемешивают в течение 23 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, к которому добавляют этилацетат (2,5 мл), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (10,4 мг, 41%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,20-3,50 (17H, м), 3,59 (2H, c), 4,20-4,30 (2H, м), 6,64 (1H, м), 7,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,15-7,27 (3H, м), 7,40 (1H, c), 7,50-7,70 (2H, м), 8,03 (1H, м), 8,15 (1H, м), 9,39 (1H, шир.с), 10,13 (1H, шир.с), 10,32 (1H, шир.с).

Пример 79

N-(4-Фторфенил)-N'-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)пиридин-4-илокси]-3-фторфенил}малонамид

N-(4-Фторфенил)-N'-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-3-фторфенил]малонамид (34 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и затем в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют по каплям триэтиламин (0,047 мл) и циклопропанкарбонилхлорид (0,016 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и метанол (1,0 мл), перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (21,1 мг, 53%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,80-1,60 (5H, м), 3,52 (2H, c), 6,64 (1H, м), 7,01-7,26 (4H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,70-7,80 (2H, м), 8,12 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,22 (1H, c), 8,74 (1H, c), 9,30 (1H, c).

Пример 80

N-(2-Фтор-4-{2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

К раствору морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (48 мг) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) добавляют N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (48 мг) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (96 мг) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 2,5 часов и при комнатной температуре в течение 56 часов. Добавляют N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (48 мг) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (96 мг) и перемешивают при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 3,3 часов. Добавляют еще порцию N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (48 мг) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (96 мг) и перемешивают при 50°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который затем очищают методом ЖХ-МС. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 21%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,37 (2H, c), 3,40 (4H, м), 3,56 (4H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,01 (1H, м), 7,19 (2H, м), 7,25 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,62 (2H, дд, J=5,2, 8,8 Гц), 8,03 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,29 (1H, c), 10,11 (1H, c), 10,27 (1H, c).

Пример 81

N-(2-Фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

К раствору N-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамида (30 мг) в тетрагидрофуране (2,4 мл) добавляют триэтиламин (0,021 мл), затем добавляют по каплям фенилхлорформиат (0,0189 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, и перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К суспензии остатка в N,N-диметилформамиде (1,2 мл) добавляют пирролидин (0,0251 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, после чего температуру увеличивают до комнатной и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и 1 н. водным раствором гидроксида натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который подвергают фильтрации через силикагель (FUJI Silysia NH). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который суспендируют в смеси гексана (3 мл), диэтилового эфира (1 мл) и этанола (1 капля). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (12,3 мг, 33,0%) в виде порошка бледно-красного цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,81 (4H, м), 3,33 (4H, м), 3,58 (2H, c), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 5,8 Гц), 7,00 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,24 (1H, м), 7,50 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,62 (2H, м), 8,03 (1H, м), 8,12 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,71 (1H, c), 10,10 (1H, c), 10,25 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 496 [M+H]⁺.

Пример 82

N-(4-Фторфенил)-N'-[2-фтор-4-(2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенил]малонамид

К раствору N-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамида (20 мг) в тетрагидрофуране (1,6 мл) добавляют триэтиламин (0,014 мл), затем по каплям добавляют фенилхлорформиат (0,0126 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют N,N-диметилформамид (0,8 мл) и 4-(1-пирролидинил)пиперидин (31 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и 1 н. водным раствором гидроксида натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в смеси гексана (3 мл) и диэтилового эфира (1 мл), фильтруют и получают указанное в заголовке соединение (5,0 мг, 17%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,26 (2H, м), 1,66 (4H, м), 1,79 (2H, м), 2,12 (1H, м), 2,46 (4H, м), 2,86 (2H, м), 3,58 (2H, c), 3,97 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=1,6, 6,0 Гц), 7,01 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,24 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 7,63 (2H, дд, J=5,2, 8,8 Гц), 8,03 (1H, м), 8,12 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,02 (1H, c), 10,11 (1H, c), 10,27 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 579 [M+H]⁺.

Пример 83

N-(4-{2-[3-(3-Диэтиламинопропил)-3-метилуреидо]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

К раствору N-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамида (35 мг) в тетрагидрофуране (2,8 мл) добавляют триэтиламин (0,025 мл), затем по каплям добавляют фенилхлорформиат (0,022 мл) охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К суспензии остатка в N,N-диметилформамиде (1,4 мл) добавляют N,N-диэтил-N'-метилпропан-1,3-диамин (54,3 мг), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и 1 н. водным раствором гидроксида натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гексан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие неочищенный продукт, концентрируют и получают остаток, который дополнительно очищают методом ЖХ-МС. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,1 мг, 8,2%) в виде порошка бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,00 (6H, т, J=6,8 Гц), 1,70 (2H, м), 2,35-2,70 (6H, м), 2,83 (3H, c), 3,30 (2H, м), 3,58 (2H, c), 6,57 (1H, м), 7,00 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,23 (1H, дд, J=2,6, 11,4 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,63 (2H, дд, J=5,2, 8,8 Гц), 8,03 (1H, м), 8,10 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,09 (1H, c), 10,25 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 569 [M+H]⁺.

Пример 84

N-{4-[2-(3,3-Диметилуреидо)пиридин-4-илокси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)малонамид

К раствору N-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамида (35 мг) в тетрагидрофуране (2,8 мл) добавляют триэтиламин (0,0245 мл), затем по каплям добавляют фенилхлорформиат (0,0221 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К суспензии остатка в N,N-диметилформамиде (1,4 мл) добавляют диметиламин (0,175 мл, 2,0M раствор в тетрагидрофуране) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем добавляют гидрохлорид диэтиламина (35,8 мг) и триэтиламин (0,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и 1 н. водным раствором гидроксида натрия (30 мл). Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, который затем фильтруют через силикагель (FUJI Silysia NH). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат = 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, который затем суспендируют в смеси этанол (0,5 мл) - диэтиловый эфир (2,5 мл), отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (12,4 мг, 30%) в виде порошка бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,89 (6H, c), 3,58 (2H, c), 6,61 (1H, м), 7,01 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,24 (1H, м), 7,43 (1H, c), 7,63 (2H, м), 8,03 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,92 (1H, c), 10,10 (1H, c), 10,26 (1H, c).

ESI-МС (m/z) (отр.): 468 [M-H]^-.

Пример 85

N-(4-Фторфенил)-N'-[2-метил-4-(2-{[(4-пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенил]малонамид

К раствору N-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-метилфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамида (60 мг) в смеси тетрагидрофуран (6 мл) - N,N-диметилформамид (0,090 мл) добавляют триэтиламин (0,042 мл), затем добавляют фенилхлорформиат (0,0378 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, и перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К суспензии остатка в N,N-диметилформамиде (2,4 мл) добавляют 4-(1-пирролидинил)пиперидин (93 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и 1 н. водным раствором гидроксида натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют через силикагель (FUJI Silysia NH). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который затем суспендируют в этаноле (0,5 мл) и смеси этилацетат (1 мл) - диэтиловый эфир (5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (62,4 мг, 71,4%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,22-1,54 (2H, м), 1,66 (4H, м), 1,74-1,83 (2H, м), 2,13 (1H, м), 2,26 (3H, c), 2,47 (4H, м), 2,86 (2H, м), 3,52 (2H, c), 3,97 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,96 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,05 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,17 (2H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,64 (2H, дд, J=5,2, 8,8 Гц), 8,10 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,16 (1H, c), 9,64 (1H, c), 10,27 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 575 [M+H]⁺.

Пример 86

N-{4-[2-(3,3-Диметилуреидо)пиридин-4-илокси]-2-метилфенил}-N'-(4-фторфенил)малонамид

К раствору N-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-метилфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамида (60 мг) в смеси тетрагидрофуран (6 мл) - N,N-диметилформамид (0,090 мл) добавляют триэтиламин (0,042 мл), затем добавляют фенилхлорформиат (0,038 мл) охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, и перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К суспензии остатка в N,N-диметилформамиде (2,4 мл) добавляют гидрохлорид диэтиламина (61 мг) и триэтиламин (0,106 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 7 часов и 20 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и 1 н. водным раствором гидроксида натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который затем суспендируют в смеси этанол (0,5 мл) - диэтиловый эфир (5 мл), отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (52,7 мг, 75%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,26 (3H, c), 2,89 (6H, c), 3,52 (2H, c), 6,56 (1H, д, J=5,6 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,05 (1H, c), 7,17 (2H, дд, J=8,4, 8,4 Гц), 7,39 (1H, c), 7,57 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,64 (2H, дд, J=5,2, 8,4 Гц), 8,10 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,87 (1H, c), 9,65 (1H, c), 10,27 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 466 [M+H]⁺.

Пример 87

N-(4-Фторфенил)-N'-(2-метил-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

К раствору пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-метилфенокси)пиридин-2-ил]амида (100 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляют N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (189 мг), триэтиламин (0,5 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (425 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (60 мл) и водой (60 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат-этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в этилацетате, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (70 мг, 45%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,81 (4H, м), 2,26 (3H, c), 3,35 (4H, м), 3,52 (2H, c), 6,55 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,97 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 7,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,17 (2H, дд, J=9,0, 9,0 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,64 (2H, дд, J=5,3, 9,0 Гц), 8,09 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,65 (1H, c), 9,64 (1H, c), 10,26 (1H, c).

Пример 88

N-(4-Фторфенил)-N'-(2-метил-4-{2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

К раствору морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-метилфенокси)пиридин-2-ил]амида (100 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляют при комнатной температуре N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (180 мг), триэтиламин (0,5 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (404 мг) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (60 мл) и водой (60 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, чтобы осадить кристаллы, которые затем суспендируют в этилацетате и фильтруют. Фильтрат снова концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат - этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в диэтиловом эфире, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (13 мг, 8,4%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,26 (3H, c), 3,40 (4H, м), 3,52 (2H, c), 3,55 (4H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,97 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,05 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,17 (2H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,63 (2H, дд, J=5,2, 8,8 Гц), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,24 (1H, c), 9,64 (1H, c), 10,26 (1H, c).

Пример 89

N-(3-Фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину (30,0 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота и затем добавляют при комнатной температуре N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (31,7 мг), триэтиламин (0,022 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (71 мг) с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:этанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в диэтилацетате (1 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (15,0 мг, 33,8%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,68 (2H, т, J=7 Гц), 1,74 (2H, м), 1,96 (2H, т, J=11,6 Гц), 2,23 (3H, c), 2,86 (5H, м), 3,49 (2H, м), 4,05 (1H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,02 (2H, м), 7,11 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,24-7,36 (1H, м), 7,48-7,62 (3H, м), 7,68 (1H, м), 8,08 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,89 (1H, шир.с), 9,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 553 [M+H]⁺.

Пример 90

N-(4-Фторфенил)-N'-(4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

3-[4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину (20 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл) и затем при комнатной температуре добавляют N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (22,3 мг), триэтиламин (0,016 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (49,8 мг) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат - этилацетат:этанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтилацетат (2 мл) - гексан (2 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (21,3 мг, 70,8%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,68 (2H, м), 1,75 (2H, м), 1,99 (2H, т, J=12 Гц), 2,25 (3H, c), 2,87 (5H, м), 3,48 (2H, c), 4,09 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,02 (2H, м), 7,08 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,20 (1H, шир.с), 7,53 (2H, м), 7,56-7,68 (3H, м), 8,06 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,87-9,12 (2H, м).

ESI-МС (m/z): 557 [M+Na]⁺.

Пример 91

N-(2-Фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

К раствору 3-[4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины (40,5 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) (пример получения 124) добавляют N,N-диметилформамид (2 мл) в атмосфере азота, после чего тетрагидрофуран упаривают при пониженном давлении. К концентрированному таким образом раствору при комнатной температуре добавляют N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (42,6 мг), триэтиламин (0,030 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (95,5 мг) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (15 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (15 мл), водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат - этилацетат:этанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (1 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (29,1 мг, 48,8%) в виде бледно-зеленого и желтого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,48-1,71 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,07 (2H, м), 2,29 (3H, c), 2,80-3,00 (5H, м), 3,55 (2H, м), 4,16 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,05 (2H, м), 7,21 (1H, шир.с), 7,53 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,26 (1H, м), 8,63 (1H, шир.с), 8,80 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 553 [M+H]⁺.

Пример 92

N-(2-Фтор-4-{2-[(4-метил-[1,4]диазепан-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

К раствору N-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамида (17,6 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляют триэтиламин (0,0154 мл), затем по каплям добавляют фенилхлорформиат (0,00833 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют N,N-диметилформамид (1,0 мл) и 1-метилгомопиперазин (0,0193 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают твердое вещество, которое затем суспендируют в смеси гексан:диэтиловый эфир = 1:1 (3,0 мл), отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (10,2 мг, 42,8%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,25 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,24 (3H, c), 2,45 (2H, м), 3,51 (4H, м), 3,58 (2H, м), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,02 (1H, м), 7,17 (2H, дд, J=9,0, 9,0 Гц), 7,25 (1H, дд, J=2,4, 8,0 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,63 (2H, дд, J=5,0, 9,0 Гц), 8,04 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,82 (1H, c), 10,10 (1H, c), 10,26 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 539 [M+H]⁺.

Пример 93

N-[2-Фтор-4-(2-{3-метил-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}пиридин-4-илокси)фенил]-N'-(4-фторфенил)малонамид

К раствору N-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамида (17,6 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляют триэтиламин (0,0154 мл), затем по каплям добавляют фенилхлорформиат (0,00833 мл), охлаждая на бане со льдом, и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют N,N-диметилформамид (1,0 мл) и метил-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амин (67,1 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляют метил-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амин (34,5 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют еще порцию метил-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амина (34,5 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл×3) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 20:1-10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси этилацетата (0,5 мл) и гексана (2,5 мл). После осаждения твердого вещества супернатант удаляют. Оставшийся растворитель упаривают при пониженном давлении и получают остаток, который сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (46,7 мг, 12,4%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,68 (2H, м), 2,11-2,60 (11H, м), 2,81 (3H, c), 3,31 (4H, м), 3,58 (2H, c), 6,59 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,01 (1H, м), 7,17 (2H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,24 (1H, дд, J=2,8, 7,6 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,63 (2H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,10 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,47 (1H, шир.с), 10,10 (1H, c), 10,26 (1H, c).

Спектр H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,78 (2H, м), 2,26-2,78 (11H, м), 2,89 (3H, c), 3,38 (4H, м), 3,55 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,2, 5,6 Гц), 6,88 (2H, м), 7,01 (2H, м), 7,51-7,57 (3H, м), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,20 (1H, м), 9,07 (1H, c), 9,13 (1H, c).

Соединения нижеследующих примеров синтезируют по способам, описанным в примерах 1-93.

Пример 94

Пирролидин-1-тиокарбоновой кислоты {4-[3-хлор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Указанное в заголовке соединение (15,7 мг, 14,5%) получают в виде твердого вещества бледно-желтого цвета из 2-фенилацетилхлорида (0,067 мл), тиоцианата калия (99,1 мг) и 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)тиокарбониламино]пиридина (99,6 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,05 (4H, м), 3,40-4,10 (6H, м), 6,62 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,20-7,50 (6H, м), 7,72 (1H, м), 8,11 (1H, м), 8,36 (2H, дд, J=9,2 Гц), 8,55 (1H, м), 12,42 (1H, c).

Пример 95

4-{3-Хлор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

Указанное в заголовке соединение (88,8 мг, 35%) получают в виде кристаллов белого цвета из 2-фенилацетилхлорида (0,2 мл), тиоцианата калия (292 мг) и 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина (166 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,70-1,90 (4H, м), 3,20-3,40 (4H, м), 3,82 (2H, c), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,18 (1H, м), 7,20-7,40 (5H, м), 7,43 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,53 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,74 (1H, c), 11,88 (1H, c), 12,36 (1H, c).

Пример 96

4-{3-Хлор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(морфолин-4-ил)карбониламино]пиридин

Указанное в заголовке соединение (34,3 мг, 41%) получают в виде порошка белого цвета из 2-фенилацетилхлорида (125 мг), тиоцианата калия (157 мг) и 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-2-[(морфолин-4-ил)карбониламино]пиридина (56,2 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,30-3,40 (4H, м), 3,50-3,60 (4H, м), 3,84 (2H, c), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,20-7,50 (8H, м), 8,06 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,33 (1H, c), 11,90 (1H, c), 12,38 (1H, c).

Пример 97

4-{4-[3-(2-Циклопропилацетил)тиоуреидо]-2-фторфенокси}-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

Указанное в заголовке соединение (61,9 мг, 42%) получают в виде кристаллов бледно-желтого цвета из 2-циклопропилуксусной кислоты (114,2 мг), оксалилхлорида (0,105 мл), тиоцианата калия (222 мг) и 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина (103 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,15-0,25 (2H, м), 0,40-0,60 (2H, м), 1,02 (1H, м), 1,80-1,90 (4H, м), 2,38 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,20-3,40 (4H, м), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,30-7,60 (3H, м), 8,03 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,74 (1H, c), 11,51 (1H, c), 12,66 (1H, c).

Пример 98

4-{4-[-3-(3-этоксипропионил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

Указанное в заголовке соединение (10,2 мг, 13%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из 3-этоксипропионовой кислоты (50 мг), тионилхлорида (0,5 мл), тиоцианата калия (81 мг) и 4-(4-аминофенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина (50 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,11 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,70-1,90 (4H, м), 2,70-2,75 (2H, м), 3,20-3,70 (8H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,18-7,21 (2H, м), 7,52 (1H, c), 7,72-7,75 (2H, м), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,72 (1H, c), 11,50 (1H, c), 12,51 (1H, c).

Пример 99

Пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-хлор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Указанное в заголовке соединение (20 мг, 0,038 ммоль, 25%) получают в виде бесцветного порошка из пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]амида (52 мг, 0,15 ммоль) и 0,1M раствора фенилацетилизотиоцианата в ацетонитриле (7,5 мл, 0,75 ммоль).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,45 (4H, м), 1,54 (2H, м), 3,39 (4H, м), 3,84 (2H, c), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,19 (1H, дд, J=2,6, 8,8 Гц), 7,29 (1H, м), 7,33-7,38 (4H, м), 7,45 (2H, м), 8,06 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,15 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,19 (1H, c), 11,90 (1H, c), 12,38 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 524 [M+H]⁺.

Пример 100

Азетидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-хлор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Указанное в заголовке соединение (27 мг, 0,054 ммоль, 36%) получают в виде бесцветного порошка из азетидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]амида (48 мг, 0,15 ммоль) и 0,1M раствора фенилацетилизотиоцианата в ацетонитриле (7,5 мл, 0,75 ммоль).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,13 (2H, м), 3,84 (2H, c), 3,95 (4H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,19 (1H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 7,27 (1H, м), 7,35 (4H, м), 7,45 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,56 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,14 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,13 (1H, c), 11,90 (1H, c), 12,38 (1H, c).

Пример 101

1-(3-Диэтиламинопропил)-3-[4-(2-фтор-4-{3-[(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (0,8 мг, 0,6%) получают в виде бесцветного порошка из 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-3-[(4-фторфенил)ацетил]тиомочевины (100 мг), фенилхлорформиата (0,0454 мл) и N,N-диэтил-1,3-пропандиамина (0,151 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,98 (2H, м), 3,07 (6H, м), 3,31 (2H, м), 3,68 (2H, c), 6,64 (1H, дд, J=2,0, 6,6 Гц), 7,05 (2H, дд, J=8,4, 8,4 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,19-7,25 (3H, м), 7,35 (1H, м), 7,86 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,94 (1H, дд, J=2,2, 11,4 Гц), 8,41 (1H, шир.с), 8,74 (1H, c), 12,04 (1H, шир.с), 12,46 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 571 [M+H]⁺.

Пример 102

1-Метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (4-{2-фтор-4-[3-(4-фторфенил)ацетилтиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил)амид

Используятрет-бутил 4-(4-{2-фтор-4-[3-(4-фторфенил)ацетилтиоуреидо]фенокси}пиридин-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (38,8 мг, 0,062 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,50 мл), получают неочищенный пиперидин-4-карбоновой кислоты (4-{2-фтор-4-[3-(4-фторфенил)ацетилтиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил}амид (ESI-МС (m/z): 526). Используя неочищенный продукт, формалин (37% водный раствор; 0,0231 мл), уксусную кислоту (0,0142 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (26,3 мг), получают указанное в заголовке соединение (1,1 мг, 3,29%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,70-1,83 (2H, м), 1,99 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,76 (3H, м), 2,84-2,98 (2H, м), 3,45 (2H, м), 3,83 (2H, c), 6,74 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,18 (2H, м), 7,36-7,42 (3H, м), 7,53 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,00 (1H, дд, J=2,2, 12,2 Гц), 8,23 (1H, д, J=6,0 Гц), 10,76 (1H, c), 11,81 (1H, c), 12,47 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 540 [M+H]⁺.

Пример 103

Морфолин-4-карбоновой кислоты {4-[3-метил-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Указанное в заголовке соединение (7,0 мг, 6,9%) получают в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета из 2-фенилацетилхлорида (0,038 мл), тиоцианата калия (58 мг) и морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-метилфенокси)пиридин-2-ил]амида (66 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,19 (3H, c), 3,41 (4H, м), 3,56 (4H, м), 3,83 (2H, c), 6,57 (1H, м), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,10 (1H, c), 7,30 (1H, м), 7,35 (4H, м), 7,44 (1H, м), 7,65 (1H, м), 8,14 (1H, м), 9,27 (1H, м), 11,74 (1H, c), 12,04 (1H, c).

ESI-МС (m/z)(отр.): 504 [M-H]^-.

Пример 104

Пирролидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-метил-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Указанное в заголовке соединение (18 мг, 18%) получают в виде бесцветного порошка из 2-фенилацетилхлорида (0,038 мл), тиоцианата калия (58 мг) и пирролидин-1-карбоновой кислоты 4-(4-амино-3-метилфенокси)пиридин-2-ил]амида (62 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,81 (4H, м), 2,19 (3H, c), 3,35 (4H, м), 3,83 (2H, c), 6,55 (1H, м), 7,01 (1H, м), 7,10 (1H, c), 7,28-7,36 (5H, м), 7,53 (1H, c), 7,66 (1H, м), 8,12 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,70 (1H, шир.с), 11,73 (1H, c), 12,04 (1H, c).

Пример 105

4-{3-Хлор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-(циклопропилкарбониламино)пиридин

Используя 2-амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин (471 мг), триэтиламин (0,384 мл), циклопропанкарбоновую кислоту (0,22 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (1216 мг), получают неочищенный 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-2-(циклопропилкарбониламино)пиридин (63 мг). Используя неочищенный продукт (63 мг), 2-фенилацетилхлорид (97 мг) и тиоцианат калия (122 мг), получают указанное в заголовке соединение (30,6 мг, выход от двух процессов 6,4%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,87 (2H, м), 1,25 (2H, м), 1,99 (1H, м), 3,85 (2H, c), 6,71 (1H, м), 7,21 (1H, м), 7,22-7,40 (5H, м), 7,48 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,72 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,23 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,91 (1H, c), 11,91 (1H, c), 12,40 (1H, c).

Пример 106

4-{2-Фтор-4-[3-(2-циклопропилацетил)уреидо]фенокси}-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

Указанное в заголовке соединение (8,5 мг, 7,7%) получают в виде кристаллов белого цвета из 2-циклопропилацетамида (124 мг), оксалилхлорида (0,109 мл) и 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина (79 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,17-0,21 (2H, м), 0,47-0,52 (2H, м), 1,03 (1H, м), 1,70-1,90 (4H, м), 2,29 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,20-3,40 (4H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,30-7,48 (3H, м), 7,79 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,70 (1H, c), 10,70-10,74 (2H, м).

Пример 107

4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)-2-[(метиламино)карбониламино]пиридин

Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, 5,6%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из 2-(4-фторфенил)ацетамида (153,2 мг), оксалилхлорида (0,110 мл) и 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-[(метиламино)карбониламино]пиридина (107 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,67 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,75 (2H, c), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,91 (1H, c), 7,15-7,41 (6H, м), 7,77 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,82 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,15 (1H, c), 10,58 (1H, c), 11,03 (1H, c).

Пример 108

1-(3-Диэтиламинопропил)-3-{4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}мочевина

Указанное в заголовке соединение (27,1 мг, 19%) получают в виде бесцветного порошка из 1-(3-диэтиламинопропил)-3-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]мочевины (100 мг, 0,266 ммоль) и 0,5M раствора фенилацетилизоцианата в гексане (3,4 мл, пример получения 1).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,93 (6H, т, J=7,0 Гц), 1,53 (2H, м), 2,35-2,46 (6H, м), 3,13 (2H, м), 3,74 (2H, c), 6,55 (1H, д, J=5,6 Гц), 6,90 (1H, c), 7,27-7,41 (7H, м), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,01 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,11 (1H, c), 10,61 (1H, c), 11,05 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 537 [M+H]⁺.

Пример 109

1-Метилпиперидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Используя трет-бутил 4-{4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-илкарбамоил}пиперидин-1-карбоксилат (60 мг, 0,101 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,50 мл), получают неочищенный пиперидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид (ESI-МС (m/z): 492). Используя неочищенный продукт, формалин (37% водный раствор; 0,0376 мл, 0,505 ммоль), уксусную кислоту (0,0231 мл, 0,404 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (42,8 мг, 0,202 ммоль), получают указанное в заголовке соединение (51,1 мг, 22,5%) в виде бесцветного порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,49-1,61 (2H, м), 1,67 (2H, м), 1,80 (2H, м), 2,13 (3H, c), 2,39 (1H, м), 2,76 (2H, м), 3,74 (2H, c), 6,71 (1H, м), 7,25-7,42 (7H, м), 7,64 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,78 (1H, м), 8,19 (1H, д, J=6,0 Гц), 10,51 (1H, c), 10,62 (1H, c), 11,05 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 506 [M+H]⁺.

Пример 110

Пирролидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-метил-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Указанное в заголовке соединение (6,8 мг, 4,5%) получают в виде бесцветного порошка из пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-метилфенокси)пиридин-2-ил]амида (100 мг, 0,32 ммоль) и фенилацетилизоцианата (2,0 мл, 1,0 ммоль, 0,5M раствор в гексане, пример получения 1).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 2,22 (3H, c), 3,34 (4H, м), 3,75 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,07 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,27-7,37 (5H, м), 7,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,64 (1H, c), 10,48 (1H, c), 11,04 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 474 [M+H]⁺.

Пример 111

Морфолин-4-карбоновой кислоты {4-[2-метил-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Указанное в заголовке соединение (10,5 мг, 8,8%) получают в виде бесцветного порошка из морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]амида (80 мг, 0,24 ммоль) и фенилацетилизоцианата (0,5M раствор в гексане; 2,0 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,07 (3H, c), 3,39 (4H, м), 3,55 (4H, м), 3,73 (2H, c), 6,51 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,26-7,35 (6H, м), 7,46 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,50 (1H, c), 8,09 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,21 (1H, c), 10,49 (1H, c), 10,97 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 512 [M+Na]⁺.

Пример 112

Пирролидин-1-карбоновой кислоты {4-[2-метил-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Указанное в заголовке соединение (11,3 мг, 9,32%) получают в виде бесцветного порошка из пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]амида (80 мг, 0,256 ммоль) и фенилацетилизоцианата (0,5M раствор в гексане; 2,0 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 2,07 (3H, c), 3,32 (4H, м), 3,74 (2H, c), 6,49 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,04 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,23-7,38 (6H, м), 7,45 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,50 (1H, c), 8,07 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,62 (1H, c), 10,49 (1H, c), 10,96 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 496 [M+Na]⁺.

Пример 113

N-(4-Фторбензил)-N'-(3-фтор-4-{2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин-4-илокси}фенил)оксаламид

Указанное в заголовке соединение (74,4 мг, 48%) получают в виде кристаллов белого цвета из 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина (100 мг), триэтиламина (0,132 мл), N-(4-фторбензил)щавелевой кислоты (187 мг) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (419 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,70-1,90 (4H, м), 3,20-3,40 (4H, м), 4,38 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,16 (2H, м), 7,34-7,40 (3H, м), 7,46 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,97 (1H, м), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,70 (1H, c), 9,63 (1H, т, J=6,0 Гц), 11,03 (1H, c).

Пример 114

N-(4-Фторфенил)-N'-{4-[2-(2,2-диметилпропиониламино)пиридин-4-илокси]-2-фторфенил}малонамид

Указанное в заголовке соединение (3,7 мг, 15%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из N-(4-фторфенил)-N'-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил}малонамида (20,0 мг), триэтиламина (0,020 мл) и пивалоилхлорида (0,009 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,29 (9H, c), 3,57 (2H, c), 6,63 (1H, м), 6,90-6,93 (2H, м), 7,02-7,07 (2H, м), 7,51-7,55 (2H, м), 7,85 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,03 (1H, c), 8,13 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,28 (1H, м), 8,69 (1H, шир.с), 8,90 (1H, шир.с).

Пример 115

N-(4-Фторфенил)-N'-(4-{2-[(2-диметиламино)ацетиламино]пиридин-4-илокси}-2-фторфенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (8,6 мг, 14%) получают в виде порошка белого цвета из N-(4-фторфенил)-N'-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]малонамида (50 мг), триэтиламина (0,088 мл), N,N-диметилглицина (65 мг) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (278 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,37 (6H, c), 3,06 (2H, c), 3,55 (2H, c), 6,63 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,05 (2H, м), 7,30-7,55 (2H, м), 7,87 (1H, м), 8,17 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,29 (1H, м), 8,57 (1H, шир.с), 8,79 (1H, шир.с), 9,69 (1H, шир.с).

Пример 116

(4-{3-Фтор-4-[2-(4-фторфенилкарбамоил)ацетиламино]фенокси}пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты метиловый эфир

Указанное в заголовке соединение (5,0 мг, 39%) получают в виде порошка белого цвета из N-(4-фторфенил)-N'-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]малонамида (11,3 мг), триэтиламина (0,016 мл) и метилхлорформиата (0,0044 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,59 (2H, c), 3,63 (3H, c), 6,68 (1H, м), 7,00-7,30 (4H, м), 7,41 (1H, c), 7,50-7,70 (2H, м), 8,05 (1H, м), 8,16 (1H, м), 10,11 (1H, c), 10,26 (1H, c), 10,29 (1H, c).

Пример 117

N-(4-{2-[3-(3-Диэтиламинопропил)-3-метилуреидо]пиридин-4-илокси}-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (31 мг, 42%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из 1-(3-диэтиламинопропил)-3-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевины (50 мг), N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (76,3 мг), триэтиламина (0,0539 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (171 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,97 (6H, т, J=7,0 Гц), 1,68 (2H, м), 2,31-2,60 (6H, м), 2,79 (3H, c), 3,28 (2H, м), 3,49 (2H, c), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,17 (2H, дд, J=9,2, 9,2 Гц), 7,30-7,41 (3H, м), 7,63 (2H, дд, J=5,2, 9,2 Гц), 7,82 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,07 (1H, д, J=6,0 Гц), 10,21 (1H, шир.с), 10,26 (1H, c), 10,50 (1H, c).

Пример 118

N-(4-{2-[3-(3-Диэтиламинопропил)уреидо]пиридин-4-илокси}-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (31 мг, 42%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из 1-(3-диэтиламинопропил)-3-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]мочевины (50 мг), N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (78,7 мг), триэтиламина (0,2 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (176 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,93 (6H, т, J=6,8 Гц), 1,53 (2H, м), 2,37 (2H, м), 2,43 (4H, кв, J=6,8 Гц), 3,13 (2H, м), 3,49 (2H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,17 (2H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,31-7,41 (2H, м), 7,63 (2H, дд, J=5,0, 8,8 Гц), 7,83 (1H, дд, J=2,4, 13,0 Гц), 8,01 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=5,8 Гц), 9,10 (1H, c), 10,26 (1H, c), 10,51 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 555 [M+H]⁺.

Пример 119

N-(4-{2-[3-(3-Диметиламинопропил)-3-метилуреидо]пиридин-4-илокси}-2-метилфенил}-N'-(4-фторфенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (7,4 мг, 8,6%) получают в виде бесцветного порошка из N-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-метилфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамида (60 мг), триэтиламина (0,042 мл), фенилхлорформиата (0,038 мл) и N,N-диэтил-N'-метилпропан-1,3-диамина (93,1 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,97 (6H, т, J=7,0 Гц), 1,68 (2H, м), 2,26 (3H, c), 2,36 (2H, м), 2,53 (2H, м), 2,80 (3H, c), 3,31 (4H, м), 3,52 (2H, c), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,96 (1H, д, J=2,4, 8,8 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,17 (2H, дд, J=9,2, 9,2 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,64 (2H, дд, J=5,2, 9,2 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,64 (1H, c), 10,02 (1H, шир.с), 10,27 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 565 [M+H]⁺.

Пример 120

N-[4-(2-Ацетаминопиридин-4-илокси)-2-метилфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (33,7 мг, 51%) получают в виде бесцветных кристаллов из N-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-метилфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамида (60 мг), триэтиламина (0,027 мл) и ацетилхлорида (0,053 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,04 (3H, c), 2,26 (3H, c), 3,53 (2H, c), 6,64 (1H, д, J=5,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,07 (1H, c), 7,17 (2H, дд, J=8,6, 8,6 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,62-7,66 (3H, м), 8,17 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,65 (1H, c), 10,27 (1H, c), 10,53 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 459 [M+Na]⁺.

Пример 121

N-(4-Фторфенил)-N'-(3-метил-4-{2-[(Морфолин-4-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (14 мг, 18%) получают в виде бесцветного порошка из морфолин-4-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]амида (50 мг), N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (90 мг) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (202 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,08 (3H, c), 3,39 (4H, м), 3,47 (2H, c), 3,53 (4H, м), 6,51 (1H, м), 7,05 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,16 (2H, дд, J=9,0, 9,0 Гц), 7,26 (1H, c), 7,51 (1H, м), 7,61-7,65 (3H, м), 8,09 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,20 (1H, c), 10,23 (2H, c).

ESI-МС (m/z): 508 [M+H]⁺.

Пример 122

N-(4-Фторфенил)-N'-(3-метил-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (27 мг, 34%) получают в виде бесцветного порошка из пирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-метилфенокси)пиридин-2-ил]амида (50 мг), N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (95 мг) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (212 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 2,08 (3H, c), 3,22 (4H, м), 3,47 (2H, c), 6,50 (1H, дд, J=8,8 Гц), 7,04 (1H, дд, J=8,8 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,51 (2H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,60-7,65 (3H, м), 8,07 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,61 (1H, c), 10,23 (2H, c).

ESI-МС (m/z): 492 [M+H]⁺.

Пример 123

N-(4-{2-[3-(3-Диэтиламиноэтил)уреидо]пиридин-4-илокси}-2-хлорфенил)-N'-(4-фторфенил) малонамид

Указанное в заголовке соединение (79,7 мг, 56,3%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из 1-[4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-(2-диэтиламиноэтил)мочевины (95,9 мг), N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (150 мг), триэтиламина (0,106 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (337 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,00 (6H, т, J=7,2 Гц), 2,49-2,52 (6H, м), 3,19-3,21 (2H, м), 3,61 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,91 (1H, c), 7,10-7,25 (3H, м), 7,43 (1H, д, J= 2,4 Гц), 7,63 (2H, дд, J=5, 7 Гц), 7,99-8,01 (1H, м), 8,07 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,20 (1H, м), 9,24 (1H, шир.с), 10,05 (1H, c), 10,30 (1H, c).

Пример 124

N-(2-Хлор-4-{2-[3-(3-морфолин-4-илпропил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (90,1 мг, 62,4%) получают в виде порошка белого цвета из 1-[4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-(3-морфолин-4-илпропил)мочевины (100 мг), N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (146 мг), триэтиламина (0,103 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (328 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,59 (2H,м), 2,22-2,40 (6H, м), 3,15 (2H, м), 3,56 (4H, м), 3,62 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,0,6,0 Гц), 6,94 (1H, м), 7,10-7,25 (3H, м), 7,43 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,55-7,70 (2H, м), 7,99-8,06 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,13 (1H, c), 10,05 (1H, шир.с), 10,30 (1H, шир.с).

Пример 125

N-[2-Хлор-4-(2-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}пиридин-4-илокси)фенил]-N'-(4-фторфенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (79,7 мг, 55,8%) получают в виде порошка белого цвета из 1-[4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]мочевины (100 мг), N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (151 мг), триэтиламина (0,107 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (339 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,58 (2H, м), 2,18 (3H, м), 2,22-2,48 (10H, м), 3,14 (2H, м), 3,61 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,94 (1H, м), 7,10-7,25 (3H, м), 7,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,60-7,70 (2H, м), 8,01 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,12 (1H, c), 10,06 (1H, м), 10,30 (1H, шир.с).

Пример 126

N-[2-Хлор-4-(2-{3-[3-(диэтиламино)пропил]уреидо}пиридин-4-илокси)фенил]-N'-(4-фторфенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (70,9 мг, 48,7%) получают в виде порошка белого цвета из 1-[4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-3-(3-(диэтиламинопропил)мочевины (100 мг), N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (151 мг), триэтиламина (0,107 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (339 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,94 (6H, м), 1,55 (2H, м), 2,46 (3H, м), 3,15 (2H, м), 3,23 (3H, м), 3,62 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=2, 5,6 Гц), 6,92 (1H, м), 7,15-7,20 (3H, м), 7,43 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,60-7,65 (2H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 8,00 (1H, м), 8,07 (2H, м), 9,14 (1H, c), 10,06 (1H, шир.с), 10,31 (1H, шир.с).

Пример 127

N-(3-Фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(пиридин-2-ил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (11,9 мг, 14,3%) получают в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета из N-(3-фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малоновой кислоты (70,0 мг), 2-аминопиридина (16,4 мг), триэтиламина (0,0363 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (116,0 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 3,31 (4H, м), 3,61 (2H, м), 6,60 (1H, м), 7,12 (1H, м), 7,35 (2H, м), 7,46 (1H, c), 7,81 (2H, м), 8,10 (2H, м), 8,33 (1H, м), 8,70 (1H, c), 10,49 (1H, c), 10,68 (1H, c).

Пример 128

N-(3-Фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(тиофен-2-ил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (50,1 мг, 59,5%) получают в виде порошка белого цвета из N-(3-фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малоновой кислоты (70,0 мг), тиофен-2-иламина (69,4 мг), триэтиламина (0,097 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (77,0 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 3,25-3,42 (4H, м), 3,52 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,71 (1H, дд, J=1,2, 3,6 Гц), 6,86 (1H, дд, J= 3,6, 5,6 Гц), 6,97 (1H, дд, J=1,2, 5,6 Гц), 7,19 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,82 (1H, дд, J=2,0, 13,2 Гц), 8,11 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,70 (1H, c), 10,54 (1H, шир.с), 11,40 (1H, шир.с).

Пример 129

N-(3-Фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-метил-N'-фенилмалонамид

Указанное в заголовке соединение (45,4 мг, 53,1%) получают в виде порошка белого цвета из N-(3-фтор-4-{2-[(Пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малоновой кислоты (70,0 мг), метилфениламина (0,0283 мл), триэтиламина (0,0243 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (77,0 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,95 (4H, м), 3,22 (2H, c), 3,35 (3H, c), 3,44 (4H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,12 (2H, м), 7,16-7,30 (3H, м), 7,36-7,60 (3H, м), 7,68 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,73 (1H, дд, J=2,4, 12 Гц), 8,03 (1H, д, J=6,0 Гц), 10,39 (1H, шир.с).

Пример 130

N-{4-[6-(3,3-Диметилуреидо)пиримидин-4-илокси]-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (33,2 мг, 74,0%) получают в виде твердого вещества белого цвета из N-{4-[6-(3,3-диметилуреидо)пиримидин-4-илокси]-3-фторфенил}малоновой кислоты (36,0 мг), 4-фторфениламина (0,014 мл), триэтиламина (0,013 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (42,2 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,05 (6H, c), 3,53 (2H, c), 7,04 (2H, м), 7,17 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,38 (1H, шир.с), 7,46-7,56 (2H, м), 7,63 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,35 (1H, м), 8,82 (1H, шир.с), 9,25 (1H, шир.с).

Пример 131

N-(4-Фторфенил)-N'-(3-фтор-4-{6-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиримидин-4-илокси}фенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (68,0 мг, 86,7%) получают в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета из 4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина (50 мг), N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (93,5 мг), триэтиламина (0,066 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (210 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,83 (4H, м), 3,32-3,48 (4H, м), 3,49 (2H, c), 7,17 (2H, м), 7,34 (2H, м), 7,45 (1H, c), 7,63 (2H, дд, J=5,9 Гц), 7,77 (1H, м), 8,39 (1H, c), 9,39 (1H, шир.с), 10,26 (1H, шир.с), 10,47 (1H, шир.с).

Пример 132

N-(2,4-Дифторфенил)-N'-(3-фтор-4-{6-[(Пирролидин-1-карбонил)амино]пиримидин-4-илокси}фенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (74,3 мг, 91,4%) получают в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета из 4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина (50 мг), N-(2,4-дифторфенил)малоновой кислоты (102 мг), триэтиламина (0,066 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (210 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,83 (4H, шир.с), 3,41 (4H, шир.с), 3,58 (2H, c), 7,08 (1H, м), 7,34 (3H, м), 7,46 (1H, c), 7,76 (1H, м), 7,93 (1H, м), 8,40 (1H, c), 9,40 (1H, c), 10,04 (1H, шир.с), 10,47 (1H, шир.с).

Пример 133

N-(2,4-Дифторфенил)-N'-{4-[6-(3,3-диметилуреидо)пиримидин-4-илокси]-3-фторфенил}малонамид

Указанное в заголовке соединение (5,4 мг, 10,7%) получают в виде твердого вещества бледно-желтого цвета из 1-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-6-ил]-3-диметилмочевины (30 мг), N-(2,4-дифторфенил)малоновой кислоты (66,5 мг), триэтиламина (0,043 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (137 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,94 (6H, c), 3,58 (2H, c), 7,09 (1H, м), 7,25-7,42 (4H, м), 7,76 (1H, м), 7,92 (1H, м), 8,40 (1H, м), 9,57 (1H, шир.с), 10,04 (1H, шир.с), 10,47 (1H, шир.с).

Пример 134

N-(4-Фторфенил)-N'-(3-фтор-4-(6-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиримидин-4-илокси)фенил]малонамид

Указанное в заголовке соединение (31,0 мг, 71,4%) получают в виде твердого вещества бледно-желтого цвета из 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (30 мг), N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (30 мг), триэтиламина (0,021 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (66 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,45-1,60 (2H, м), 1,80 (4H, м), 1,96 (2H, м), 2,18-2,28 (1H, м), 2,58 (4H, м), 3,04 (2H, м), 3,53 (2H, c), 4,02 (2H, м), 7,05 (2H, м), 7,16 (1H, м), 7,20 (1H, м), 7,43 (1H, шир.с), 7,51 (2H, м), 7,58 (1H, c), 7,70 (1H, дд, J=2, 12 Гц), 8,34 (1H, м), 8,76 (1H, шир.с), 9,20 (1H, шир.с).

Пример 135

N-(4-{6-[([1,4']Бипиперидинил-1'-карбонил)амино]пиримидин-4-илокси}-3-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Используя [1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид (43 мг) и 10% палладий на угле (21 мг), получают неочищенный [1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид. Используя неочищенную N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (38 мг), триэтиламин (0,027 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (85 мг), получают указанное в заголовке соединение (28,8 мг, 50,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (2H, м), 1,26 (2H, м), 1,38-1,78 (5H, м), 1,90 (2H, м), 2,44-2,62 (4H, м), 2,92 (2H, м), 3,53 (2H, c), 4,14 (2H, м), 7,05 (2H, м), 7,17 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,44 (1H, шир.с), 7,51 (2H, м), 7,60 (1H, c), 7,70 (1H, м), 8,34 (1H, шир.с), 8,72 (1H, шир.с), 9,18 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 594 [M+H]⁺.

Пример 136

N-(4-Фторфенил)-N'-[4-(2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенил]малонамид

Указанное в заголовке соединение (22,6 мг, 51,3%) получают в виде твердого вещества белого цвета из 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (30 мг), N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (31 мг), триэтиламина (0,016 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (69 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50 (2H, м), 1,79 (4H, м), 1,92 (2H, м), 2,20 (1H, м), 2,56 (4H, м), 2,96 (2H, м), 3,51 (2H, м), 3,98 (2H, м), 6,58 (1H, м), 6,96-7,10 (4H, м), 7,33 (1H, м), 7,44-7,66 (5H, м), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,98-9,18 (2H, м).

Пример 137

N-(4-{2-[([1,4']бипиперидинил-1'-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (37,9 мг, 86,9%) получают в виде твердого вещества белого цвета из 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (30 мг), N-(4-фторфенил)малоновой кислоты (30 мг), триэтиламина (0,021 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (67 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,88 (2H, м), 1,27 (2H, м), 1,35-1,75 (5H, м), 1,85 (2H, м), 2,36-2,54 (4H, м), 2,85 (2H, м), 3,44-3,54 (2H, м), 4,09 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц),6,94-7,10 (4H, м), 7,30 (1H, м), 7,45-7,64 (5H, м), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,01 (2H, шир.с).

Пример 138

N-(4-{2-[3-(3-Диэтиламинопропил)-3-метилуреидо]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Используя [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты фениловый эфир (60 мг) и N,N-диэтил-N'-метилпропан-1,3-диамин (98,6 мг), получают неочищенную 3-[4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-(3-диэтиламинопропил)-1-метилмочевину. Неочищенный продукт (69 мг) подвергают каталитическому гидрированию с использованием 10% палладия на угле (72 мг) и получают неочищенную 3-[4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]-1-(3-диэтиламинопропил)-1-метилмочевину. Используя данное соединение (63,5 мг), N-(4-фторфенил)малоновую кислоту (67 мг), триэтиламин (0,048 мл) и гексафторфосфат (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (151 мг), получают указанное в заголовке соединение (37,9 мг, 86,9%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,06 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,78 (2H, м), 2,51 (2H, м), 2,60-2,73 (4H, м), 2,86 (3H, c), 3,38 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,48 (2H, шир.с), 6,55 (1H, м), 6,98 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,43 (1H, шир.с), 7,46-7,62 (4H, м), 7,71 (1H, дд, J=3,2, 5,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,21 (2H, шир.с).

Пример 139

N-{4-[6-(3,3-Диметилуреидо)пиримидин-4-илокси]-3-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)малонамид

Указанное в заголовке соединение (33,2 мг, 74,0%) получают в виде твердого вещества белого цвета из N-{4-[6-(3,3-диметилуреидо)пиримидин-4-илокси]-3-фторфенил}малоновой кислоты (36,0 мг), 4-фторфениламина (0,014 мл), триэтиламина (0,013 мл) и гексафторфосфата (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[три(диметиламино)]фосфония (42,2 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,05 (6H, c), 3,53 (2H, c), 7,04 (2H, м), 7,17 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,38 (1H, шир.с), 7,46-7,56 (2H, м), 7,63 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,35 (1H, м), 8,82 (1H, шир.с), 9,25 (1H, шир.с).

Пример 140

1-(4-{3-Хлор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил)-3-диэтилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,05 (6H, т, J=7,2 Гц), 3,20-3,60 (4H, м), 3,84 (2H, c), 6,61 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,20 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 7,20-7,40 (5H, м), 7,45 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,53 (1H, c), 8,06 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,77 (1H, c), 11,90 (1H, c), 12,37 (1H, c).

Пример 141: 4-{3-Хлор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбониламино]пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32 (3H, c), 2,40-2,45 (4H, м), 3,49-3,54 (4H, м), 3,81 (2H, c), 6,48 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,99-7,07 (2H, м), 7,20-7,60 (7H, м), 7,68 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,51 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 561 [M+Na]⁺

Пример 142

4-{3-Хлор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)карбониламино]пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,50-1,90 (6H, м), 2,13 (3H, c), 2,41 (1H, м), 2,75-2,79 (2H, м), 3,85 (2H, c), 6,71 (1H, м), 7,20-7,40 (6H, м), 7,48 (1H, м), 7,74 (1H, м), 8,07 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,23 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,54 (1H, c), 11,90 (1H, шир.с), 12,39 (1H, шир.с).

Пример 143

4-{3-Хлор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-(этоксикарбониламино)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,84 (2H, c), 4,10 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,66 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,22 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,28-7,40 (5H, м), 7,44 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,18 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,23 (1H, c), 11,91 (1H, c), 12,39 (1H, c).

Пример 144

4-{3-Метокси-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,70-1,90 (4H, м), 3,20-3,40 (4H, м), 3,75 (2H, c), 3,83 (3H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 6,90 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,20-7,40 (6H, м), 7,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,09 (1H, м), 8,64 (1H, c), 9,35 (1H, c).

Пример 145

4-{3-Метокси-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-[(морфолин-4-ил)карбониламино]пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,40-3,50 (4H, м), 3,70 (3H, c), 3,65-3,75 (4H, м), 3,77 (2H, c), 6,49 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,67 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,23 (1H, шир.с), 7,30-7,45 (6H, м), 7,59 (1H, шир.с), 7,70 (1H, шир.с), 8,01 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,36 (1H, д, J=8.8 Гц).

Пример 146

4-{4-[3-(2-Фенилацетил)тиоуреидо]фенил}амино-6-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиримидин

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,80-2,00 (4H, м), 3,00-3,60 (4H, м), 3,81 (2H, c), 7,20-7,50 (6H, м), 7,51 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,32 (1H, c), 8,74 (1H, c), 9,55 (1H, c), 11,65 (1H, c), 10,31 (1H, c).

Пример 147

2-[(Диметиламино)карбониламино]-4-{2-фтор-3-[2-(трет-бутил)ацетилтио]уреидофенокси}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,04 (9H, c), 2,38 (2H, c), 2,90 (6H, c), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,36-7,43 (2H, м), 7,54 (1H, м), 8,05 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,13 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,94 (1H, c), 11,47 (1H, c), 12,72 (1H, c).

Пример 148

1-{4-[3-Хлор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,59 (2H, м), 2,27-2,36 (6H, м), 3,16 (2H, м), 3,56 (4H, м), 3,85 (2H, c), 6,56 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,00 (1H, c), 7,21 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,29 (1H, м), 7,35 (4H, м), 7,47 (1H, c), 8,02 (1H, м), 8,09 (2H, м), 9,17 (1H, c), 11,91 (1H, шир.с), 12,39 (1H, шир.с).

Пример 149

1-{4-[3-Хлор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-3-[3-(1-метилпиперазин-4-ил)пропил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,57 (2H, м), 2,13 (3H, c), 2,29 (10H, м), 3,14 (2H, м), 3,85 (2H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,20 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 7,29 (1H, м), 7,35 (4H, м), 7,47 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,01 (1H, м), 8,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,10 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,16 (1H, c), 11,91 (1H, шир.с), 12,39 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 596 [M+H]⁺.

Пример 150

1-{4-[3-Хлор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-3-(3-диэтиламинопропил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,94 (6H, т, J=7,0 Гц), 1,55 (2H, м), 2,44 (6H, м), 3,15 (2H, м), 3,85 (2H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,98 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,21 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 7,30 (1H, м), 7,36 (4H, м), 7,47 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,09 (3H, м), 9,19 (1H, c), 11,91 (1H, шир.с), 12,39 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 569 [M+H]⁺.

Пример 151

3-[4-(4-{3-[2-(4-Фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1,1-диметилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,00 (6H, c), 3,71 (2H, c), 6,51 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,03 (2H, м), 7,06-7,24 (5H, м), 7,32 (2H, м), 7,47 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2,0 Гц),8,02 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример 152

1-(4-{3-Хлор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил)-3-этилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,04 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,12 (2H, м), 3,82 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,99 (1H, c), 7,18 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 7,20-7,40 (5H, м), 7,45 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,92 (1H, шир.с), 8,00-8,10 (2H, м), 9,13 (1H, c), 11,89 (1H, c), 12,38 (1H, c).

Пример 153

Морфолин-4-карбоновой кислоты {4-[3-метил-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,22 (3H, c), 3,41 (4H, м), 3,55 (4H, м), 3,75 (2H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,4 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,07 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,27-7,37 (5H, м), 8,01 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,10 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,23 (1H, c), 10,48 (1H, c), 11,05 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 512 [M+Na]⁺.

Пример 154

1-(3-Диэтиламинопропил)-3-{4-[2-метил-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,93 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,53 (2H, м), 2,06 (3H, c), 2,38 (2H, м), 2,43 (4H, кв, J=7,2 Гц), 3,13 (2H, м), 3,73 (2H, c), 6,44 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,78 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,24-7,37 (5H, м), 7,46 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,11 (1H, шир.с), 9,07 (1H, c), 10,50 (1H, c), 10,97 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 533 [M+H]⁺.

Пример 155

N-(4-Фторфенил)-N'-(4-{[2-(диметиламино)карбониламино]пиридин-4-илокси}фенил)дифтормалонамид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,94 (6H, c), 6,90 (1H, м), 7,11 (1H, м), 7,20-7,31 (4H, м), 7,72-7,76 (2H, м), 7,86-7,89 (2H, м), 8,20 (1H, м), 11,05 (1H, c), 11,14 (1H, c).

ESI Mass: 488 [M+1]⁺

Пример 156

N-(3-Фтор-4-{2-[(диметиламино)карбониламино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(2-фенилэтил)оксаламид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,91 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,01 (6H, c), 3,65 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,54 (1H, м), 7,10-7,40 (8H, м), 7,59 (1H, шир.), 7,65 (1H, c), 7,77 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,34 (1H, шир.с).

Пример 157

N-(3-Фтор-4-{2-[(диметиламино)карбониламино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(3-фенилпропил)оксаламид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,96 (2H, квинт, J=7,2 Гц), 2,71 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,01 (6H, c), 3,42 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (8H, м), 7,53 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,78 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,32 (1H, c).

Пример 158

N-(4-Фторфенил)-N'-(4-{[2-(пирролидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-илокси}-2-трифторметилфенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,88 (4H, м), 3,37 (4H, м), 3,49 (2H, c), 6,46 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,94 (2H, м), 7,10 (1H, м), 7,20 (1H, м), 7,29 (1H, c), 7,43 (2H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,64 (1H, c), 7,97 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,99 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,81 (1H, c), 9,21 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 546 [M+H]⁺, 568 [M+Na]⁺.

Пример 159

N-{4-[2-(Циклопропилкарбониламино)пиридин-4-илокси]-2-трифторметилфенил}-N'-(4-фторфенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,78 (4H, м), 1,23 (1H, м), 3,56 (2H, c), 6,73 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,16 (2H, м), 7,49-7,63 (4H, м), 7,68 (1H, c), 7,76 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,22 (1H, д, J=5,4 Гц), 10,03 (1H, c), 10,27 (1H, c), 10,90 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 517 [M+H]⁺, 539 [M+Na]⁺.

Пример 160

N-{2-Хлор-4-[2-(3-циклопропилуреидо)пиридин-4-илокси]фенил}-N'-(4-фторфенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,40-0,42 (2H, м), 0,61-0,64 (2H, м), 2,53-2,56 (1H, м), 3,62 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,01 (1H, м), 7,14-7,20 (3H, м), 7,43 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,61-7,64 (3H, м), 8,01 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,03 (1H, c), 10,06 (1H, c), 10,30 (1H, c).

Пример 161

N-(2-Хлор-4-{2-[(1-метилпиперидин-4-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,48-1,62 (2H,м), 1,68 (2H, м), 1,80 (2H, м), 2,12 (3H, c), 2,39 (1H, м), 2,58 (1H, м), 2,76 (2H, м), 3,78 (1H, м), 6,71 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,13-7,23 (3H, м), 7,43 (1H, м), 7,55-7,72 (3H, м), 7,96 (1H, м), 8,15 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,71 (1H, д, J=12 Гц), 10,32 (1H, шир.с), 10,52 (1H, c).

Пример 162

N-Циклопропил-N'-(3-фтор-4-{2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,42 (2H, м), 0,63 (2H, м), 1,80 (4H, м), 2,65 (1H, м), 3,21 (2H, м), 3,25-3,45 (4H, м), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,33 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,81 (1H, дд, J=2,4, 13 Гц), 8,10 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,18 (1H, д, J=4,0 Гц), 8,69 (1H, c), 10,41 (1H, шир.с).

Пример 163

N-{4-[6-(3,3-Диметилуреидо)пиримидин-4-илокси]-3-фторфенил}-N'-метил-N'-фенилмалонамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,06 (6H, c), 3,22 (2H, c), 3,35 (3H, c), 7,10-7,30 (4H, м), 7,32 (1H, шир.с), 7,38-7,45 (1H, м), 7,45-7,52 (2H, м), 7,64 (1H, c), 7,73 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,35 (1H, м), 10,40 (1H, шир.с).

Пример 164

N-(3-Фтор-4-{6-[(Пирролидин-1-карбонил)амино]пиримидин-4-илокси}фенил)-N'-метил-N'-фенилмалонамид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,83 (4H, шир.с), 3,21 (5H, шир.с), 3,25-3,55 (4H, м), 7,10-7,55 (8H, м), 7,68 (1H, м), 8,39 (1H, шир.с), 9,39 (1H, шир.с), 10,19 (1H, шир.с).

Пример 165

N-(4-Фторфенил)-N'-(4-{2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридин-4-иламино}фенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,70-1,90 (4H, м), 3,20-3,40 (4H, м), 3,45 (2H, c), 6,47 (1H, м), 7,00-7,20 (4H, м), 7,40-7,70 (5H, м), 7,83 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,16 (1H, c), 8,63 (1H, c), 10,13 (1H, c), 10,23 (1H, c).

Пример 166

1-{6-[2-Фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты фениловый эфир (190 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл), затем добавляют 4-амино-1-метилпиперидин (176 мг) - N,N-диметилформамид (3 мл) и перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая неочищенную 1-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину (200 мг). Неочищенный продукт (200 мг) растворяют в смеси метанол (5 мл) - тетрагидрофуран (5 мл), затем в атмосфере азота добавляют 10% палладий на угле (109 мг), после чего азот в системе заменяют на водород и перемешивают в течение ночи. После замены азота в системе катализатор отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (2,5 мл) - гексан (5,0 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая неочищенную 1-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина (183 мг).

К 2-фенилацетилхлориду (36,6 мг) в атмосфере азота добавляют тиоцианат калия (53,8 мг) и ацетонитрил (3 л) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют этилацетат (20 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. После распределения раствора органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая фенилацетилизотиоцианат в виде масла желтого цвета.

1-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину (50 мг) растворяют в этаноле, затем добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (64,6 мг) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют раствор фенилацетилизотиоцианата в толуоле (1,5 мл) и перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в смеси диэтиловый эфир (0,5 мл) - гексан (2,0 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (13,5 мг, 18,1%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,62 (2H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,20 (2H, м), 2,29 (3H, c), 2,74 (2H, м), 3,76 (2H, c), 3,80 (1H, м), 6,27 (1H, c), 7,20 (1H, м), 7,25-7,52 (6H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 7,93 (1H, шир.с), 8,38 (1H, c), 8,73 (1H, шир.с), 8,96 (1H, м), 12,47 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 538 [M+H]⁺.

Соединение примера получения 29 также можно синтезировать следующим способом.

Пример получения 29

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

После растворения бензилового эфира (3-фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)карбаминовой кислоты (38,7 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляют 10% палладий на угле (16 мг) в атмосфере азота. Атмосферу в реакционном сосуде заменяют на водород и смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета (28,5 мг).

ESI-МС (m/z): 374 [M+H]⁺.

Пример получения 29-1

Дигидрохлорид метилового эфира 4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты

После растворения метилового эфира 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (30 г) и 2-фтор-4-нитрофенола (41,2 г) в хлорбензоле (24 мл) реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 120°C в атмосфере азота. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры, добавляют метанол (100 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Остаток, полученный после отгонки растворителя при пониженном давлении, распределяют между этилацетатом (300 мл) и 1 н. водным раствором гидроксида натрия (150 мл). Органический слой отделяют, промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этанол (200 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (YMC, SIL-60-400/230W, элюент: гептан:этилацетат = 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, твердое вещество объединяют с полученным ранее твердым веществом и получают 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (20,0 г, 40,0%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

После растворения полученного очищенного продукта (9,90 г) в метаноле (340 мл) и тетрагидрофуране (340 мл) добавляют 20% гидроксид палладия-уголь (2,4 г) при перемешивании в атмосфере азота, который заменяют на водород, и смесь перемешивают в течение 16 часов. Затем атмосферу в реакционном сосуде заменяют на азот, катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. После добавления к фильтрату 4 н. раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате (4,18 мл) смесь концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (11,5 г).

ESI-МС (m/z): 263 [M+H]⁺.

Пример получения 29-2

4-(4-Бензилоксикарбониламино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир

4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (11,5 г) растворяют в ацетоне (340 мл) и воде (170 мл). Затем к реакционной смеси добавляют гидрокарбонат натрия (17,3 г) при охлаждении на бане, содержащей воду со льдом, добавляют бензилхлорформиат (9,79 мл) и смесь перемешивают в течение 15 минут. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют бензилхлорформиат (2,45 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, и смесь перемешивают в течение 18 часов. Остаток, полученный после концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, распределяют между этилацетатом (500 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученное твердое вещество суспендируют в смеси этилацетата (50 мл) и гексана (30 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (9,6 г, 70,6%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,95-4,10 (3H, м), 5,23 (2H, м), 6,84 (1H, м), 7,00 (1H, м), 7,11 (2H, м), 7,34-7,50 (5H, м), 7,56 (1H, м), 7,62 (1H, м), 8,59 (1H, м).

Пример получения 29-3

4-(4-Бензилоксикарбониламино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоновая кислота

После растворения метилового эфира 4-(4-бензилоксикарбониламино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (10,7 г) в метаноле (450 мл) и N,N-диметилформамиде (150 мл) добавляют воду (75 мл) и гидроксид лития (1,36 г) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После добавления 1 н. хлористоводородной кислоты (100 мл) реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют этилацетат (500 мл) для распределения и осажденное твердое вещество отфильтровывают. Полученное твердое вещество промывают водой и гексаном и затем сушат в потоке воздуха. Органический слой полученного фильтрата промывают водой (100 мл×2) и насыщенным солевым раствором (200 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученное твердое вещество промывают водой и гексаном и сушат в потоке воздуха. Данное твердое вещество объединяют с ранее полученным твердым веществом и сушат при 60°C в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (9,53 г, 92,3%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,32 (1H, шир.с), 5,19 (2H, c), 7,21 (1H, м), 7,25-7,58 (8H, м), 7,64 (1H, д, J=12,8 Гц), 8,59 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,18 (1H, шир.с).

Пример получения 29-4

[4-(4-Бензилоксикарбониламино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

После растворения 4-(4-бензилоксикарбониламино-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (500 мг) в трет-бутиловом спирте (5 мл), при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют триэтиламин (0,457 мл) и дифенилфосфорил азид (0,310 мл), после чего смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Реакционную смесь нагревают до 30°C и перемешивают в течение 1 часа, затем перемешивают при 40°C в течение 45 минут. Затем реакционную смесь нагревают до 50°C и перемешивают в течение 30 минут, после чего нагревают до 60°C и перемешивают в течение 30 минут. После перемешивания реакционной смеси при 70°C в течение 30 минут ее перемешивают при 80°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь нагревают до 90°C и перемешивают в течение 1,5 часов, после чего ее охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 часов. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 3:2). После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих целевое соединение, полученный остаток суспендируют в смеси диэтилового эфира (3 мл) и гексана (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (277 мг, 46,6%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,49 (9H, c), 5,22 (2H, c), 6,46 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,77 (1H, шир.с), 6,99-7,14 (2H, м), 7,28-7,48 (7H, м), 7,52 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=6,0 Гц).

ESI-МС (m/z): 476 [M+Na]⁺.

Пример получения 29-5

[4-(2-Аминопиридин-4-илокси)-3-фторфенил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир

[4-(4-Бензилоксикарбониламино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (510 мг) добавляют к 4 н. раствору хлористоводородной кислоты в этилацетате (30 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир (10 мл) и 5 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и перемешивают в течение 30 минут. Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:2) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (4 мл) и гексан (6 мл) с получением суспензии осажденного твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (46,6 мг, 11,7%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,35 (2H, шир.с), 5,19 (2H, м), 6,14 (1H, шир.с), 6,69 (1H, м), 7,30-7,52 (6H, м), 7,66 (1H, м), 7,83 (1H, м), 7,97 (1H, м), 10,24 (1H, шир.с).

Пример получения 29-6

(3-Фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)карбаминовой кислоты бензиловый эфир

После растворения бензилового эфира [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-3-фторфенил]карбаминовой кислоты (41 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота добавляют триэтиламин (0,0485 мл) и фенилхлорформиат (0,0545 мл) при перемешивании на бане, содержащей воду со льдом. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амин (0,0675 мл) и перемешивают в течение 20 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 2:3-1:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение (38,7 мг, 65,7%) в виде бесцветного масла.

ESI-МС (отр.) (m/z): 506[M-H]^-.

Соединение примера получения 118 также можно синтезировать нижеследующим способом.

Пример получения 118

4-(4-Бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновая кислота

После суспендирования этил 4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоксилата (7,51 г) в этаноле (100 мл) и воде (20 мл) при комнатной температуре добавляют гидроксид лития (657 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают, охлаждая на бане со льдом, и затем добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту (60 мл). После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь концентрируют. После концентрирования осажденные кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Затем кристаллы растворяют в смеси этилацетат-тетрагидрофуран и раствор сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный осадок суспендируют в гексане и фильтруют. Твердое вещество сушат, получая указанное в заголовке соединение (5,04 г, 72,0%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Пример получения 118-1

Этил 4-хлорпиридин-2-карбоксилат

Смесь 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (39,4 г) и тионилхлорида (64 мл) нагревают и перемешивают в течение 6 часов при 100°C в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. После концентрирования при пониженном давлении реакционную смесь подвергают азеотропной перегонке с толуолом. Остаток постепенно добавляют к этанолу при перемешивании и охлаждении на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивают в течение 25,5 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (38,8 г, 83,6%) в виде масла коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,46 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,50 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,49 (1H, дд, J=2,0, 5,2 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,67 (1H, д, J=5,2 Гц).

Пример получения 118-2

Этил 4-(3-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-карбоксилат

После добавления 3-фтор-4-нитрофенола (24,7 г) и хлорбензола (7,0 мл) к этил 4-хлорпиридин-2-карбоксилату (19,4 г) смесь нагревают и перемешивают в течение 4 часов при 120°C в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этилацетат (400 мл) и насыщенный водный раствор карбоната натрия (400 мл) и смесь перемешивают в течение 27 часов при комнатной температуре. Перемешивание останавливают и водный слой отделяют. К органическому слою снова добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Перемешивание снова останавливают и водный слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органические слои объединяют и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат = от 2:1 до 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (12,9 г, 40,2%) в виде масла коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,45 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,49 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,97-7,01 (2H, м), 7,16 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,20 (1H, м), 8,76 (1H, д, J=5,6 Гц).

ESI-МС (m/z): 329 [M+Na]⁺.

Пример получения 118-3

Этил 4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоксилат

После добавления 20% гидроксида палладия на угле (1,0 г) к раствору этил 4-(3-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-карбоксилата (8,56 г) в этаноле (150 мл) реакционную смесь перемешивают в течение 9,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем катализатор отфильтровывают. К фильтрату добавляют 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (14 мл) и смесь концентрируют. Концентрирование останавливают до того, как смесь упарится досуха. Добавляют воду (75 мл), ацетон (150 мл) и гидрокарбонат натрия (11,8 г). Затем смесь перемешивают, охлаждая на бане со льдом, и добавляют бензилоксикарбонилхлорид (6,00 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем остаток концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат = 1:1-1:2, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендируют в гексане. Суспензию оставляют стоять в течение некоторого времени и супернатант удаляют пипеткой. Остаток сушат, получая указанное в заголовке соединение (7,51 г, 65,4%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (3H, м), 4,45-4,52 (2H, м), 5,24 (2H, c), 6,87-6,92 (2H, м), 6,99 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,35-7,45 (6H, м), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,19 (1H, м), 8,60 (1H, д, J=5,6 Гц).

Соединение примера получения 119-1 также можно синтезировать нижеследующим способом.

Пример получения 119-1

Бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамат

4 н. Раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (120 мл) охлаждают на бане со льдом. После добавления при перемешивании трет-бутил [4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]карбамата (3,92 г) перемешивание продолжают в течение 10 минут на бане со льдом. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем ее распределяют между этилацетатом (150 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (70 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученные кристаллы затем суспендируют в смеси гексан-этилацетат (5:1). Кристаллы отфильтровывают и промывают смесью гексан-этилацетат (5:1). Затем их сушат аспирацией при комнатной температуре и получают указанное в заголовке соединение (2,93 г, 95,9%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Пример получения 119-3

трет-Бутил [4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]карбамат

Триэтиламин (4,6 мл) добавляют к суспензии 4-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (5,04 г) в трет-бутаноле (50 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают. После добавления дифенилфосфорилазида (3,13 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем ее нагревают и перемешивают при 90°C в течение 30 минут и при 100°C в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этилацетат (25 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, охлаждая на бане со льдом. Осажденные кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Затем их сушат в потоке воздуха в течение 1 часа при комнатной температуре и получают указанное в заголовке соединение (3,92 г, 65,5%) в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,42 (9H, c), 5,17 (2H, c), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,01 (1H, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 7,21 (1H, дд, J=2,2, 11,2 Гц), 7,35-7,42 (6H, м), 7,70 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,53 (1H, c), 9,83 (1H, c).

Пример 167

4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

После растворения 4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (40 мг) в этаноле (1 мл) в атмосфере азота добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (22,3 мг) и смесь перемешивают в течение 5 минут. Добавляют фенилацетилизотиоцианат (34,1 мг) в ацетонитриле (0,5 мл×3) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат) и затем фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (1,5 мл) и гексан (1,5 мл) с получением суспензии. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (33,5 мг, 61,8%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,22-1,50 (2H, м), 1,74 (2H, м), 2,07 (2H, м), 2,25 (1H, м), 3,11 (2H, м), 3,20 (4H, м), 3,74 (2H, c), 3,89 (2H, м), 7,08-7,55 (8H, м), 7,62 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, м), 8,41 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 564[M+H]⁺.

Пример получения 167-1

Дигидрохлорид 4-(азетидин-1-ил)-1-бензилпиперидина

Триэтиламин (3,51 мл) добавляют к суспензии гидрохлорида азетидина (2,35 г) в тетрагидрофуране (60 мл). Добавляют 1-бензил-4-пиперидон (3,71 мл) и уксусную кислоту (2,29 мл) и смесь перемешивают на бане со льдом. Затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (6,36 г) и дихлорэтан (60 мл) и смесь перемешивают в течение 3,3 часов при комнатной температуре. После добавления карбоната натрия до прекращения пенообразования к реакционной смеси добавляют воду (50 мл), этилацетат (300 мл) и насыщенный солевой раствор (50 мл) и проводят распределение смеси. Водный слой экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органические слои объединяют и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая бледно-коричневое масло. Масло растворяют в смеси диэтиловый эфир (20 мл) - гексан (20 мл) и добавляют 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (11 мл). Осажденное твердое вещество фильтруют и промывают гексаном. Твердое вещество сушат в потоке воздуха и получают неочищенное указанное в заголовке соединение (6,55 г, количественный выход) в виде твердого вещества белого цвета.

ESI-МС (m/z): 231[M+H]⁺.

Пример получения 167-2

Дигидрохлорид 4-(азетидин-1-ил)пиперидина

После добавления 10% палладия на угле (600 мг) к раствору неочищенного дигидрохлорида 4-(азетидин-1-ил)-1-бензилпиперидина (6,55 г) в смеси 2-пропанол (50 мл) - вода (50 мл) смесь перемешивают в течение 23 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и затем фильтрат концентрируют. Остаток суспендируют в смеси этанол (10 мл) - гексан (50 мл). Затем его отфильтровывают и промывают 10 мл этанола. Отфильтрованный осадок сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (4,26 г) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 1,70-1,80 (2H, м), 2,25 (2H, м), 2,49 (2H, м), 2,86-3,12 (2H, м), 3,55 (2H, м), 3,60 (1H, м), 4,22 (4H, м).

ESI-МС (m/z): 141[M+H]⁺.

Пример получения 167-3

4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

После добавления триэтиламина (0,278 мл) и фенилхлорформиата (0,176 мл) к раствору 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (200 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (60 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После добавления к остатку N,N-диметилформамида (3,0 мл), триэтиламина (1,0 мл) и дигидрохлорида 4-(азетидин-1-ил)пиперидина (681 мг) смесь перемешивают в течение 10 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между 1 н. водным раствором гидроксида натрия (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (364 мг).

ESI-МС (m/z): 417[M+H]⁺.

Пример получения 167-4

4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

После добавления 10% палладия на угле (85 мг) к раствору 4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил)амида (364 мг) в метаноле (20 мл) смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендируют в этилацетате и разбавляют диэтиловым эфиром. Твердое вещество фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. Затем его сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (160 мг) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,09 (2H, м), 1,57 (2H, м), 1,90 (2H, м), 2,15 (1H, м), 3,05 (6H, м), 3,79 (2H, м), 5,38 (2H, м), 6,37 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 6,46 (1H, дд, J=2,4, 13,2 Гц), 6,93 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=1,0 Гц), 8,37 (1H, д, J=1,0 Гц), 9,71 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 387[M+H]⁺.

Пример 168

4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

После добавления 10% палладия на угле (26,2 мг) к раствору бензил [4-(2-{[4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (128 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (4 мл). Порцию смеси объемом 7 мл концентрируют почти досуха. Раствор 2-фенилацетилизотиоцианата (32,8 мг) в толуоле (3,0 мл) добавляют к раствору остатка в этаноле (3,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (60 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют. Остаток очищают методом ЖХ-МС. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендируют в гексане. Твердое вещество фильтруют и промывают гексаном. Затем его сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (8,9 мг, 12,9%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 1,16 (2H, м), 1,80 (2H, м), 2,11 (2H, м), 2,37 (1H, м), 2,91 (2H, м), 3,30 (4H, м), 3,76 (2H, c), 4,09 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,97 (1H, м), 7,05 (1H, дд, J=2,4, 10,8 Гц), 7,26-7,35 (6H, м), 7,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,11 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,27 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 563[M+H]⁺, 585[M+Na]⁺.

Пример получения 168-1

Бензил [4-(2-{[4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамат

После добавления триэтиламина (0,0814 мл) и фенилхлорформиата (0,0641 мл) к раствору бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (103 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 15 минут при той же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют N,N-диметилформамид (3,0 мл), триэтиламин (1,0 мл) и дигидрохлорид 4-(азетидин-1-ил)пиперидина (249 мг) и смесь перемешивают в течение 10,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между 1 н. водным раствором гидроксида натрия (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (128 мг, 84,4%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (2H, м), 1,69 (2H, м), 2,06 (2H, м), 2,19 (1H, м), 3,01 (2H, м), 3,18 (4H, м), 3,90 (2H, м), 5,22 (2H, c), 6,50 (1H, дд, J=2,0, 5,8 Гц), 6,84-6,89 (3H, м), 6,99 (1H, c), 7,33-7,41 (5H, м), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,11 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 520 [M+H]⁺.

Пример 169

4-Диметиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

После добавления 10% палладия на угле (21,2 мг) к раствору бензил (4-{2-[(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}-2-фторфенил)карбамата (101 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (4 мл), получая раствор 4-диметиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида в тетрагидрофуране (14 мл). Порцию смеси объемом 7 мл концентрируют почти досуха. К раствору остатка в этаноле (3,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизотиоцианата (26,4 мг) в толуоле (3,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 2 часов при той же температуре. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (60 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Полученное твердое вещество суспендируют в гексане и фильтруют. Затем его промывают гексаном и очищают методом ЖХ-МС (элюент: система ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют, после чего остаток распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (8,4 мг) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 1,37-1,47 (2H, м), 1,92 (2H, м), 2,31 (6H, c), 2,47 (1H, м), 2,88 (2H, м), 3,76 (2H, c), 4,20 (2H, м), 6,40 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,97 (1H, м), 7,04 (1H, дд, J=2,6, 11,0 Гц), 7,26-7,36 (6H, м), 7,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,11 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,27 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 551 [M+H]⁺, 573 [M+Na]⁺.

Пример получения 169-1

Дигидрохлорид 4-диметиламино-1-бензилпиперидина

После добавления 1-бензил-4-пиперидона (20 мл) и уксусной кислоты (6,15 мл) к суспензии гидрохлорида диметиламина (11,0 г) в дихлорэтане (300 мл) смесь перемешивают на бане со льдом. Добавляют триацетоксиборгидрид натрия (34,3 г) и после перемешивания на бане со льдом в течение 20 минут смесь перемешивают в течение еще 5,5 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют воду (200 мл). Затем добавляют карбонат натрия, пока водный слой не станет слабощелочным, и смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем смесь распределяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир (100 мл) и 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (59,5 мл). Полученную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (50 мл) и гексаном (50 мл), после чего твердое вещество отфильтровывают. Отфильтрованное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром. Затем его сушат в потоке воздуха, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (30,0 г) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

ESI-МС (m/z): 219[M+H]⁺.

Пример получения 169-2

Дигидрохлорид 4-диметиламинопиперидина

После добавления 10% палладия на угле (2,0 г) к раствору неочищенного дигидрохлорида 4-диметиламино-1-бензилпиперидина (30,0 г) в смеси 2-пропанол (300 мл) - вода (300 мл) смесь перемешивают в течение 22 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают 2-пропанолом. Фильтрат концентрируют. Полученные кристаллы суспендируют в этаноле (50 мл). Затем их разбавляют диэтиловым эфиром (50 мл). После чего кристаллы фильтруют и промывают метанолом (10 мл). Затем их сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (16,4 г) в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 1,94-2,05 (2H, м), 2,35 (2H, м), 2,89 (6H, c), 3,06-3,16 (2H, м), 3,52-3,62 (3H, м).

Пример получения 169-3

Бензил (4-{2-[(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}-2-фторфенил)карбамат

После добавления триэтиламина (0,0814 мл) и фенилхлорформиата (0,0641 мл) к раствору бензил[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (103 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 15 минут при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют N,N-диметилформамид (3,0 мл), триэтиламин (1,0 мл) и дигидрохлорид 4-диметиламинопиперидина (235 мг), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между 1 н. водным раствором гидроксида натрия (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (101 мг, 68,1%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,27-1,55 (2H, м), 1,86 (2H, м), 2,27 (6H, c), 2,34 (1H, м), 2,87 (2H, м), 4,09-4,15 (2H, м), 5,22 (2H, c), 6,51 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,85-6,93 (3H, м), 7,06 (1H, шир.с), 7,33-7,41 (4H, м), 7,51 (1H, шир.с), 7,63 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,11 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 508[M+H]⁺, 530[M+Na]⁺.

Пример 170

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

После растворения 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины (70,3 мг) в этаноле (2 мл) в атмосфере азота добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (43,7 мг) и смесь перемешивают в течение 5 минут. Добавляют 0,24M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (1,02 мл) и смесь перемешивают в течение 17,5 часов. Затем к реакционной смеси добавляют еще порцию 0,24M раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,3 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:8) и затем фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (1 мл) и гексан (2 мл) и получают суспензию. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (39,4 мг, 36,8%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,73 (2H, м), 1,81 (2H, м), 2,12 (2H, м), 2,31 (3H, c), 2,93 (3H, c), 2,96 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,20 (1H, м), 7,13 (2H, м), 7,17-7,42 (5H, м), 7,69 (1H, м), 7,87 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 8,35 (1H, м), 8,48 (1H, шир.с), 12,39 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 570[M+H]⁺.

Пример 171

4-Диметиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

После растворения 4-диметиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (89,3 мг) в этаноле (2 мл) добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (55,3 мг) и перемешивают в течение 5 минут в атмосфере азота. Затем добавляют 0,24M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,4 мл) и перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют еще порцию 0,24M раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,4 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), после чего органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 8:1) и затем фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (0,5 мл) и гексан (4,0 мл) с получением суспензии. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (24,9 мг, 18,4%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50 (2H, м), 1,91 (2H, м), 2,30 (6H, c), 2,38 (1H, м), 2,96 (2H, м), 3,71 (2H, шир.с), 4,12 (2H, м), 7,12 (2H, м), 7,16-7,50 (5H, м), 7,63 (1H, c), 7,86 (1H, м), 8,33 (1H, c), 8,46 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 570[M+H]⁺.

Пример 172

4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

После добавления тиоцианата калия (65,3 мг) и ацетонитрила (4 мл) к 2-(4-фторфенил)ацетилхлориду (58 мг) в атмосфере азота смесь перемешивают в течение 2 часов при 60°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют этилацетат (30 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 минут. После распределения реакционной смеси органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), после его сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая неочищенный 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианат в виде масла желтого цвета. После растворения 4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (70 мг) в этаноле (2 мл) добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (43 мг) и смесь перемешивают в течение 5 минут в атмосфере азота. Затем добавляют 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианат-ацетонитрил (0,5 мл×3) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:5) и затем фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (0,5 мл) и гексан (4 мл) с получением суспензии твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (36,9 мг, 37,8%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,23-1,40 (2H, м), 1,63-1,84 (2H, м), 2,07 (2H, м), 2,25 (1H, м), 3,11 (2H, м), 3,20 (4H, м), 3,71 (2H, c), 3,80-4,00 (2H, м), 7,12 (2H, м), 7,18-7,50 (5H, м), 7,62 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, c), 8,49 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 582[M+H]⁺.

Пример 173

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

После добавления тиоцианата калия (388 мг) и ацетонитрила (20 мл) к (4-фторфенил)ацетилхлориду (345 мг) в атмосфере азота смесь перемешивают в течение 2 часов при 60°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют толуол (10 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и смесь перемешивают в течение 20 минут, получая 0,2M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле.

После суспендирования неочищенного 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (88,4 мг) в этаноле (3 мл) добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (51,3 мг) и смесь перемешивают в течение 5 минут. Добавляют 0,2M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (1,3 мл) и смесь перемешивают в течение 62 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), после чего органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:9). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (1 мл) и гексан (1,5 мл) с получением суспензии. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (44,7 мг, 34%) в виде порошка бледно-розового цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,27 (2H, м), 1,81 (4H, м), 1,97 (2H, м), 2,24 (1H, м), 2,59 (4H, м), 3,04 (2H, м), 3,71 (2H, шир.с), 4,03 (2H, м), 7,12 (2H, м), 7,18-7,32 (3H, м), 7,33-7,46 (2H, м), 7,63 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, м), 8,48 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 596[M+H]⁺.

Пример получения 173-1

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

После растворения 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (150 мг) в тетрагидрофуране (6 мл) в атмосфере азота добавляют триэтиламин (0,251 мл) и фенилхлорформиат (0,226 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры, перемешивают в течение 30 минут и затем концентрируют при пониженном давлении. После добавления к полученному остатку 4-(пирролидин-1-ил)пиперидина (370 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) смесь перемешивают в течение 15,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид (88,4 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

После растворения неочищенного продукта (88,4 мг) в метаноле (6 мл) и тетрагидрофуране (6 мл) добавляют 10% палладий на угле (128 мг) в атмосфере азота. Атмосферу в реакционном сосуде заменяют на водород и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, после чего атмосферу в реакционном сосуде заменяют на азот. Катализатор отфильтровывают, промывают этанолом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:этанол = 19:1), затем фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенное указанное в заголовке соединение (88,4 мг) в виде масла желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 401[M+H]⁺.

Пример 174

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

1,2-Дихлорэтан (20 мл) добавляют к 2-(4-фторфенил)ацетамиду (282 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до 110°C при перемешивании, затем к реакционной смеси добавляют оксалилхлорид (0,201 мл) и перемешивают в течение 14,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют при пониженном давлении.

После добавления к полученному остатку N,N-диметилформамида (4,5 мл) в атмосфере азота добавляют 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид (245 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл×3) и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:5-1:8). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и затем к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (3,0 мл) и гексан (3,0 мл) с получением суспензии твердого вещества. Твердое вещество фильтруют и затем сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (171,2 мг, 48,3%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44-1,66 (2H, м), 1,79 (4H, м), 1,93 (2H, м), 2,20 (1H, м), 2,57 (4H, м), 2,96 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,01 (2H, м), 6,23 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,02-7,40 (4H, м), 7,21-7,34 (3H, м), 7,55-7,66 (2H, м), 7,94-8,13 (2H, м), 10,55 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 579[M+H]⁺.

Пример 175

3-[6-(3-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Бензил N-(2-фтор-4-{6-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиримидин-4-илокси}фенил)карбамат (189 мг) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл). После добавления 20% гидроксида палладия на угле (104 мг) смесь перемешивают в течение 10 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают этилацетатом. Фильтрат и смывы объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенную 3-[6-(4-амино-3-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевину в виде бесцветного масла [ESI-МС(m/z): 375[M+H]⁺].

После добавления при комнатной температуре раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,2M, 3,4 мл) к раствору неочищенной 3-[6-(4-амино-3-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (86,2 мг) в этаноле (2,5 мл) смесь перемешивают в течение 4 часов. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (2,0 мл), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (21,0 мг, 10%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,72 (2H, м), 1,74-1,88 (2H, м), 2,04-2,16 (2H, м), 2,31 (3H, c), 2,86-2,98 (5H, м), 3,72 (2H, c), 4,18 (1H, м), 6,95-7,05 (2H, м), 7,09-7,15 (2H, м), 7,20-7,40 (3H, м), 7,62 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,35-8,42 (2H, м), 8,48 (1H, шир.с), 12,32 (1H, шир.с).

Пример получения 175-1

4-Хлор-6-(3-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин

После растворения 2,6-дихлорпиримидина (5,0 г) и 3-фтор-4-нитрофенола (6,11 г) в 1-метил-2-пирролидиноне (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют диизопропилэтиламин (6,81 мл) и смесь перемешивают в течение 13 часов при 50°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и промывают водой, 1 н. водным раствором гидроксида натрия, водой, 10% водным раствором гидросульфата калия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем к остатку добавляют этилацетат (25 мл), чтобы осадить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (2,61 г, 30%) в виде кристаллов белого цвета. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (30 мл) и смесь перемешивают. Осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (5 млx2) и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (3,98 г, 44%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,09 (1H, c), 7,14 (1H, м), 7,20 (1H, м), 8,20 (1H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 8,62 (1H, c).

Пример получения 175-2

4-(4-Амино-3-фторфенокси)-6-хлорпиримидин

После растворения 4-хлор-6-(3-фтор-4-нитрофенокси)пиримидина (9,726 г) в смеси этанол (100 мл) - N,N-диметилформамид (100 мл) при комнатной температуре добавляют воду (50 мл), хлорид аммония (20 г) и электролитическое порошковое железо (10 г), после чего смесь перемешивают в течение 1 часа при 100°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Перед промыванием этилацетатом нерастворимые вещества удаляют, используя целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и затем остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8,204 г, 95%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,76 (2H, шир.), 6,74-6,90 (4H, м), 8,60 (1H, c).

Пример получения 175-3

4-Амино-6-(4-амино-3-фторфенокси)пиримидин

После растворения 4-(4-амино-3-фторфенокси)-6-хлорпиримидина (2,25 г) в тетрагидрофуране (25 мл) и 7 н. растворе аммиака в метаноле (50 мл) смесь нагревают в запечатанной пробирке в течение 3 дней при 130°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяют и промывают насыщенным солевым раствором. Затем водный слой повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат = 1:3, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0,73 г, 35%) в виде пурпурного твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,69 (2H, шир.), 4,81 (2H, шир.), 5,80 (1H, c), 6,70-6,86 (3H, м), 8,29 (1H, c).

Пример получения 175-4

Бензил N-[4-(6-аминопиримидин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамат

После растворения 4-амино-6-(4-амино-3-фторфенокси)пиримидин (730 мг) в смеси ацетон (60 мл) - вода (30 мл) добавляют гидрокарбонат натрия (335 мг) и бензилхлорформиат (0,550 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, после чего смесь перемешивают при той же температуре. Через 3,5 часов добавляют гидрокарбонат натрия (140 мг) и бензилхлорформиат (0,120 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат (50 мл) - тетрагидрофуран (100 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл), после чего смесь перемешивают. Органический слой отделяют, промывают небольшим количеством насыщенного солевого раствора и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (25 мл) и смесь перемешивают. Осажденную нерастворимую фракцию отфильтровывают перед промыванием этилацетатом (5 мл×3). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат = от 1:2 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение (514 мг, 44%) в виде порошка бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,86 (2H, шир.с), 5,23 (2H, c), 5,86 (1H, д, J=0,8 Гц), 6,86 (1H, шир.с), 6,90-6,95 (2H, м), 7,30-7,45 (5H, м), 8,13 (1H, м), 8,28 (1H, c).

Пример получения 175-5

Бензил N-(2-фтор-4-{6-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиримидин-4-илокси}фенил)карбамат

После добавления раствора 1-метил-4-метиламинопиперидина (0,355 мл) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) к неочищенному фенил N-[6-(4-бензилоксикарбониламино-3-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-N-(феноксикарбонил)карбамату (358 мг) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (189,4 мг) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,90 (4H, м), 2,04-2,14 (2H, м), 2,30 (3H, c), 2,80-3,00 (5H, м), 4,18 (1H, м), 5,23 (2H, c), 6,88 (1H, м), 6,92-6,96 (2H, м), 7,29 (1H, шир.с), 7,30-7,45 (5H, м), 7,58 (1H, c), 8,16 (1H, м), 8,38 (1H, c).

Пример 176

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

После добавления 20% гидроксида палладия на угле (40,7 мг) к раствору бензил [2-фтор-4-(2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенил]карбамата (155 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) смесь перемешивают в течение 13 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем к реакционной смеси добавляют 20% гидроксид палладия на угле (81,4 мг) и перемешивание продолжают в течение 3,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном, получая раствор 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида в тетрагидрофуране (22 мл) (ESI-МС (m/z): 400 [M+H]⁺). К порции полученного раствора объемом 11 мл добавляют этанол (4,0 мл) и (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (67,4 мг) и смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем при комнатной температуре добавляют 0,2M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,870 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Снова добавляют 0,2M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,400 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют еще порцию 0,2M раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,400 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют очередную порцию 0,2M раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,700 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем его концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = от 1:1 до 1:2, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают методом ЖХ-МС (элюент: на основе смеси вода-ацетонитрил с добавлением трифторуксусной кислоты). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют, сразу после этого сушат при пониженном давлении и распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное целевое соединение (24,5 мг, 28,4%). К нему добавляют смесь диэтиловый эфир:гептан = 1:1 с получением твердого вещества. Твердое вещество суспендируют, фильтруют и кристаллы промывают гексаном. Затем кристаллы сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (15,4 мг) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,48-1,58 (2H, м), 1,80 (4H, м), 1,94 (2H, м), 2,22 (1H, м), 2,58 (4H, м), 2,98 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,02 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,09-7,14 (2H, м), 7,25-7,32 (3H, м), 7,68 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08 (2H, д, J=6,0 Гц), 8,32 (1H, м), 12,30 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 595[M+H]⁺.

Пример 177

4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

После добавления 10% палладия на угле (26,2 мг) к раствору бензил [4-(2-{[4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (128 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (4 мл), получая раствор 4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида в тетрагидрофуране (приблизительно 14 мл) (ESI-МС (m/z): 386[M+H]⁺). Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении до 4,5 мл и к порции концентрата объемом 1,5 мл добавляют этанол (1,0 мл) и (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (36,4 мг), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. Добавляют 0,2M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,588 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем его концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:2, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают методом ЖХ-МС (элюент: на основе смеси вода-ацетонитрил с добавлением трифторуксусной кислоты). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и затем распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное целевое соединение (15,5 мг). Неочищенный продукт отверждают, добавляя гексан (1 мл). Полученное твердое вещество суспендируют, фильтруют и затем промывают гексаном. Затем его сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (11,0 мг) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,23-1,47 (2H, м), 1,74 (2H, м), 2,08 (2H, м), 2,26 (1H, м), 3,04 (2H, м), 3,24 (4H, м), 3,72 (2H, c), 3,92 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,11 (2H, м), 7,29 (3H, м), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,32 (1H, м), 8,64 (1H, c), 12,29 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 581[M+H]⁺.

Пример 178

4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

После добавления 10% палладия на угле (26,2 мг) к раствору бензил [4-(2-{[4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (128 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (4 мл), получая раствор 4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида в тетрагидрофуране (приблизительно 14 мл) (ESI-МС (m/z): 386[M+H]⁺). Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении до 4,5 мл и к порции концентрата объемом 3,0 мл добавляют 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианат (0,25M раствор в тетрагидрофуране, 1,57 мл) при комнатной температуре, после чего смесь перемешивают в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси при комнатной температуре добавляют 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианат (0,25M раствор в тетрагидрофуране, 0,89 мл) и перемешивают в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем его концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:2, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают методом ЖХ-МС (элюент: на основе смеси вода-ацетонитрил с добавлением трифторуксусной кислоты). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют, сразу после этого сушат при пониженном давлении и затем распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное целевое соединение (30,3 мг). Добавляют диэтиловый эфир (1 мл), гексан (1 мл) и ацетон (0,2 мл) с получением суспензии твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Затем его сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (11,3 мг, 24,2%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,24-1,33 (2H, м), 1,68-1,73 (2H, м), 2,06 (2H, м), 2,21 (1H, м), 3,03 (2H, м), 3,19 (4H, м), 3,73 (2H, c), 3,90 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,87-6,92 (2H, м), 7,08 (2H, м), 7,26-7,34 (3H, м), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,15 (1H, м), 8,90 (1H, м), 10,72 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 565[M+H]⁺.

Пример 179

4-{[(3S)-3-(Диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин

После добавления раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,2M, 2,2 мл) к раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-{[(3S)-3-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидина (105 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (65 мг) в этаноле (2,5 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:гептан = 2:1, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (60,5 мг, 38%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,72 (1H, м), 2,10 (1H, м), 2,25 (6H, c), 2,29-2,32 (2H, м), 2,50 (1H, м), 3,20 (1H, м), 3,40-3,70 (3H, м), 3,71 (2H, c), 7,10-7,40 (7H, м), 7,70 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,32 (1H, c), 8,44 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

Пример получения 179-1

4-{[(3S)-3-(Диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин

4-Амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (125 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота. Добавляют по каплям триэтиламин (0,167 мл) и фенилхлорформиат (0,150 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом. После перемешивания в течение 12 минут при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют раствор дигидрохлорида (3S)-3-(диметиламинометил)пирролидина (503 мг) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) и триэтиламин (0,841 мл) и смесь перемешивают в течение 3,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент, этилацетат:гептан = 2:1, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (124 мг, 61%) в виде бесцветного масла.

ESI-МС (m/z): 427[M+Na]⁺.

Пример получения 179-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-6-{[(3S)-3-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

4-{[(3S)-3-(Диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (124 мг) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл). После добавления 20% гидроксида палладия на угле (86 мг), смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и смывы объединяют и концентрируют при пониженном давлении, после чего полученный остаток сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (105 мг, 91%) в виде масла бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 397[M+Na]⁺.

Пример 180

4-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин

После добавления раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,2M, 3,0 мл) к раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиримидина (118 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (70,6 мг) в этаноле (3,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:гептан = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (70,0 мг, 40%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,40 (2H, м), 1,70 (1H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,10-2,15 (2H, м), 2,22 (6H, c), 2,85-3,00 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,05-4,15 (2H, м), 7,10-7,40 (7H, м), 7,64 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,49 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 584[M+H]⁺.

Пример получения 180-1

4-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин

4-Амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (125 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота. Добавляют по каплям триэтиламин (0,167 мл) и фенилхлорформиат (0,150 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом. После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют раствор дигидрохлорида 4-(диметиламинометил)пиперидина (538 мг) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) и триэтиламин (0,841 мл) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:гептан = 2:1, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (136 мг, 65%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,40 (2H, м), 1,72 (1H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,10-2,20 (2H, м), 2,22 (6H, c), 2,90-3,00 (2H, м), 4,05-4,15 (2H, м), 7,41 (1H, м), 7,45 (1H, шир.с), 7,73 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,06-8,16 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 180-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-6-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

4-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (136 мг) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл). После добавления 20% гидроксида палладия на угле (100 мг) смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и смывы объединяют, концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (118 мг, 94%) в виде бесцветного масла.

ESI-МС (m/z): 389[M+H]⁺.

Пример 181

4-{[4-(2-Диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин

После добавления раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,2M, 3,5 мл) к раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиримидина (150 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (173 мг) в этаноле (3,5 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (84,8 мг, 38%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,26 (6H, c), 2,42-2,58 (8H, м), 3,52-3,60 (4H, м), 3,71 (2H, c), 7,09-7,40 (7H, м), 7,63 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,33 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,49 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 599[M+H]⁺.

Пример получения 181-1

4-{[4-(2-Диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин

4-Амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (125 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота. Добавляют по каплям триэтиламин (0,174 мл) и фенилхлорформиат (0,157 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют раствор 1-(2-диметиламиноэтил)пиперазина (393 мг) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (167 мг, 77%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,26 (6H, c), 2,40-2,60 (8H, м), 3,50-3,60 (4H, м), 7,39-7,45 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,07-8,15 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 181-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-6-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиримидин

4-{[4-(2-Диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (167 мг) растворяют в тетрагидрофуране (16 мл). После добавления 20% гидроксида палладия на угле (108 мг) смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и смывы объединяют, концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (150 мг, 97%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 404[M+H]⁺.

Пример 182

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

После добавления раствора 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,2M, 2,0 мл) к раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (85 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (92 мг) в этаноле (2,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 25 минут. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = от 98:2 до 95:5), получая указанное в заголовке соединение (30,5 мг, 25%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,95 (5H, м), 2,28 (3H, c), 2,36-2,70 (8H, м), 2,89 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,04-4,16 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,50 (8H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,47 (1H, шир.с), 12,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 606[M+H]⁺.

Пример получения 182-1

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (100 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота. Добавляют по каплям триэтиламин (0,140 мл) и фенилхлорформиат (0,126 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют раствор 4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидина (368 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = от 98:2 до 95:5), получая указанное в заголовке соединение (138 мг, 75%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-2,00 (5H, м), 2,28 (3H, c), 2,40-3,00 (10H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,20-7,40 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,00-8,20 (3H, м).

Пример получения 182-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин (138 мг) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл). После добавления 20% гидроксида палладия на угле (89 мг) смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и смывы объединяют, концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (85 мг, 66%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 429[M+H]⁺.

Пример 183

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}феноксипиридин-2-ил)-1-метилмочевина

После добавления 20% гидроксида палладия на угле (20 мг) к раствору бензил [4-(2-{3-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-метилуреидо}пиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (51,3 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) смесь перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая 3-[4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевину (ESI-МС (m/z): 431 [M+H]⁺) в виде масла бледно-желтого цвета. Полученное вещество растворяют в этаноле (0,68 мл), затем добавляют (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (40,1 мг) и смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. После добавления 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (0,2M раствор в толуоле, 0,682 мл) смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления другой порции 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (0,2M раствор в толуоле, 1,24 мл) смесь снова перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления очередной порции 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (0,2M раствор в толуоле, 0,205 мл) перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют последнюю порцию 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (0,2M раствор в толуоле, 0,205 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают методом ЖХ-МС (элюент: сисетма ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют смесь гексан:этилацетат = 5:1, чтобы осадить твердое вещество. Твердое вещество фильтруют, промывают гексаном и сушат, получая указанное в заголовке соединение (8,5 мг, 14,9%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,65 (2H, м), 1,79 (2H, м), 2,12 (2H, м), 2,29 (6H, c), 2,49 (4H, м), 2,89 (3H, c), 3,01 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,17 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,11 (2H, м), 7,23-7,31 (3H, м), 7,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,32 (1H, м), 12,30 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 626[M+H]⁺.

Пример получения 183-1

Трет-бутил [1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]карбамат

После добавления N,N-диметилглицина (2,97 г), 1-гидроксибензотриазола (3,89 г) и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (5,27 г) к раствору 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидина (5,0 г) в N,N-диметилформамиде (70 мл) смесь перемешивают в течение 46 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляют этилацетат (400 мл), насыщенный солевой раствор (200 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего смесь распределяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8,03 г, количественный выход) в виде бесцветных кристаллов.

ESI-МС (m/z): 286[M+H]⁺.

Пример получения 183-2

Тригидрохлорид N-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-N-метиламина

Раствор трет-бутил [1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]карбамата (702 мг) в тетрагидрофуране (10,5 мл) перемешивают, охлаждая на бане со льдом в атмосфере азота. Добавляют гидрид лития алюминия (280 мг) и смесь перемешивают на бане со льдом в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов при 100°C в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают на льду. Добавляют воду (0,280 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,280 мл) и воду (0,840 мл) в указанном порядке, после чего смесь перемешивают в течение 1 часа. Нерастворимые вещества отфильтровывают и к фильтрату добавляют 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (1,23 мл). Полученную смесь концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (673 мг, количественный выход) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 1,70-1,80 (2H, м), 2,07 (2H, м), 2,19 (2H, м), 2,70 (3H, c), 2,73 (2H, м), 2,89 (6H, c), 3,02-3,13 (3H, м), 3,26 (2H, м).

ESI-МС (m/z): 186 [M+H]⁺.

Пример получения 183-3

Бензил [4-(2-{3-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-метилуреидо}пиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамат

После добавления триэтиламина (0,127 мл) и фенилхлорформиата (0,100 мл) к раствору бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (113 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют суспензию (4 мл), полученную путем добавления тетрагидрофурана (6,0 мл) и триэтиламина (2,0 мл) к тригидрохлориду N-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-N-метиламина (673 мг), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 27 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (30 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и перемешивание проводят в течение 5 часов при комнатной температуре. Добавляют насыщенный солевой раствор и смесь экстрагируют этилацетатом. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают белое твердое вещество. Добавляют метанол (3 мл) и 5 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой концентрируют. Остаток очищают методом ЖХ-МС (элюент: система ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота). Соответственно фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем его концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (51,3 мг, 28,4%) в виде бесцветного масла.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,11 (2H, м), 2,27 (6H, c), 2,48 (4H, м), 2,88 (3H, c), 3,01 (2H, м), 4,16 (1H, м), 5,23 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,85-6,91 (3H, м), 7,20 (1H, c), 7,33-7,43 (5H, м), 7,68 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,12 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 565[M+H]⁺.

Пример 184

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-[6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевина

После добавления (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (101 мг) к раствору 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (110 мг) в этаноле (2,0 мл) смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. После добавления 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (3,06 мл, 0,25M раствор в толуоле) смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 1 часа. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют. Полученное твердое вещество суспендируют в смеси диэтиловый эфир:гексан = 1:1. Осадок фильтруют и затем промывают диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (50,5 мг, 31,6%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,69 (2H, м), 1,83 (2H, м), 2,15 (2H, м), 2,30 (6H, c), 2,51 (4H, м), 2,92 (3H, c), 3,05 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,19 (1H, м), 7,10 (2H, м), 7,20-7,37 (5H, м), 7,68 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 7,6 Гц), 8,34 (1H, c), 8,50 (1H, шир.с), 12,38 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 627[M+H]⁺.

Пример получения 184-1

N-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-N-метиламин

Раствор трет-бутил [1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]карбамата (702 мг) в тетрагидрофуране (10,5 мл) перемешивают, охлаждая на бане со льдом, в атмосфере азота. Добавляют гидрид лития алюминия (280 мг), после чего смесь перемешивают на бане со льдом в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 11 часов при 100°C в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают на бане со льдом. Добавляют воду (2,8 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (2,8 мл) и воду (14,0 мл) в указанном порядке, после чего смесь перемешивают в течение 2 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (4,65 г, количественный выход) в виде масла желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,34-1,43 (2H, м), 1,87-1,90 (2H, м), 2,02-2,08 (2H, м), 2,25 (6H, c), 2,31-2,50 (7H, м), 2,90 (2H, м), 3,14-3,27 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 186[M+H]⁺.

Пример получения 184-2

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевина

После добавления триэтиламина (0,266 мл) и фенилхлорформиата (0,221 мл) к раствору 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (200 мг) в тетрагидрофуране (10,0 мл) смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь концентрируют. После добавления к остатку N,N-диметилформамида (6,0 мл) и N-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-N-метиламина (593 мг) смесь перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат (30 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют насыщенный солевой раствор и смесь экстрагируют этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои затем объединяют и промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют. Полученное твердое вещество суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан (1:1) и супернатант удаляют. Твердое вещество сушат и получают указанное в заголовке соединение (240 мг, 65,0%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,67 (2H, м), 1,85 (2H, м), 2,15 (2H, м), 2,30 (6H, c), 2,52 (4H, м), 2,94 (3H, c), 3,06 (2H, м), 4,20 (1H, м), 7,36 (1H, c), 7,42 (1H, м), 7,77 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,08-8,24 (2H, м), 8,33 (1H, д, J=0.8 Гц).

ESI-МС (m/z): 462[M+H]⁺.

Пример поблучения 184-3

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевина

После добавления 20% гидроксида палладия на угле (18,3 мг) к раствору 3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (240 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) смесь перемешивают в течение 15,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Затем фильтрат концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (220 мг, 98,0%) в виде аморфного вещества желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 432[M+H]⁺.

Пример 185

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

После добавления раствора 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,2M, 4,0 мл) к раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (164 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (85 мг) в этаноле (4,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = от 98:2 до 95:5), получая указанное в заголовке соединение (127 мг, 57%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (8H, м), 2,25-2,40 (2H, м), 2,49 (1H, м), 2,75-2,90 (4H, м), 3,70 (1H, м), 3,74 (2H, c), 4,05-4,20 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,50 (8H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,53 (1H, шир.с), 12,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 607[M+H]⁺.

Пример получения 185-1

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (100 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота. Добавляют по каплям триэтиламин (0,140 мл) и фенилхлорформиат (0,126 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют раствор 4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидина (412 мг) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = от 98:2 до 95:5), получая указанное в заголовке соединение (168 мг, 91%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (8H, м), 2,31 (2H, м), 2,52 (1H, м), 2,70-2,95 (4H, м), 3,70 (1H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,20-7,40 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,00-8,20 (3H, м).

Пример получения 185-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин (168 мг) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл). После добавления 20% гидроксида палладия на угле (103 мг) смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и смывы объединяют, концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (164 мг) в виде порошка бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 430[M+H]⁺.

Пример 186

4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

После добавления тетрагидрофурана (2 мл) и метанола (2 мл) к 4-(диметиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амиду (88 мг) в атмосфере азота добавляют 10% палладий на угле (45 мг), атмосферу в реакционном сосуде заменяют на водород и смесь перемешивают в течение 9 часов. Затем атмосферу в реакционном сосуде заменяют на азот, катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный 4-(диметиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид (90 мг) в виде аморфного вещества бледно-желтого цвета.

После растворения полученного неочищенного продукта (81,6 мг) в этаноле (1 мл) в атмосфере азота добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (49 мг) и смесь перемешивают в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляют 0,5M раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,63 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = от 1:1 до 2:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и затем к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (1,0 мл) и гексан (3,0 мл) с получением суспензии. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (34,0 мг, 28,6%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,56 (3H, м), 1,85 (2H, м), 2,14 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,22 (6H, c), 2,93 (2H, м), 3,74 (2H, шир.с), 4,09 (2H, м), 7,16-7,50 (8H, м), 7,64 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, м), 8,44 (1H, шир.с), 12,43 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 566[M+H]⁺.

Пример 187

4-(2-Диметиламиноэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

После добавления тетрагидрофурана (2 мл) и метанола (2 мл) к 4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амиду (94 мг) в атмосфере азота добавляют 10% палладий на угле (46 мг), атмосферу в реакционном сосуде заменяют на водород и смесь перемешивают в течение 9 часов. Затем атмосферу в реакционном сосуде заменяют на азот, катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный 4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид (91 мг) в виде аморфного вещества бледно-желтого цвета.

После растворения полученного неочищенного продукта (81 мг) в этаноле (1 мл) в атмосфере азота добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (51 мг) и смесь перемешивают в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляют 0,5M раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,651 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:5, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и затем к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (1,0 мл) и гексан (3,0 мл) с получением суспензии твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (47,8 мг, 37,9%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,27 (6H, c), 2,46 (2H, м), 2,53 (6H, м), 3,55 (4H, м), 3,74 (2H, c), 7,15-7,52 (8H, м), 7,63 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 8,33 (1H, м), 8,43 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 581[M+H]⁺.

Пример 188

2-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин

После добавления раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,2M, 3,0 мл) к раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (79 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (49,7 мг) в этаноле (3,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:гептан = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (36,5 мг, 30%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,20 (2H, м), 1,50-1,90 (3H, м), 2,10-2,15 (2H, м), 2,21 (6H, c), 2,80-2,95 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,00-4,15 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (7H, м), 7,60-7,70 (3H, м), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,63 (1H, шир.с), 12,27 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 565[M+H]⁺.

Пример получения 188-1

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)-2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

2-Амино-4-(4-амино-3-хлорфенокси)пиридин (100 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота. Добавляют по каплям триэтиламин (0,118 мл) и фенилхлорформиат (0,106 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом. После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют раствор дигидрохлорида 4-(диметиламинометил)пиперидина (456 мг) в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) и триэтиламин (0,591 мл), после чего смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:гептан = 2:1, затем этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (122 мг, 71%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 404[M+H]⁺.

Пример получения 188-2

4-(4-Аминофенокси)-2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)-2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин (122 мг) растворяют в метаноле (15 мл). Затем добавляют 10% палладий на угле (123 мг) и смесь перемешивают в течение 3 дней в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат и смывы объединяют, концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (79 мг, 71%) в виде бесцветного масла.

ESI-МС (m/z): 370[M+H]⁺.

Пример 189

4-[3-(Диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

После добавления 20% гидроксида палладия на угле (50 мг) к раствору бензил {4-[2-({4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбонил}амино)пиридин-4-илокси]-2-фторфенил}карбамата (135 мг) в тетрагидрофуране (10,0 мл) смесь перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют, оставляя 3 мл растворителя, с получением неочищенного 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (ESI-МС (m/z): 429 [M+H]⁺). К неочищенному продукту добавляют этанол (3,0 мл) и (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (68,3 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут добавляют 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианат (0,2M раствор в толуоле, 3,15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 минут добавляют 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианат (0,2M раствор в толуоле, 4,26 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К реакционному раствору добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем распределяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом, органический слой отделяют и промывают насыщенным солевым раствором. Затем его сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют. Добавляют диэтиловый эфир и гексан и полученный осадок (41,3 мг) отфильтровывают. После удаления 12 мг порошка оставшиеся 29,3 мг снова очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют. Добавляют диэтиловый эфир и гексан, после чего полученный осадок фильтруют. Затем его сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (12,8 мг) в виде порошка белого цвета.

¹H-ЯМР Спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,24-1,35 (2H, м), 1,71 (2H, м), 2,11 (6H, c), 2,26 (1H, м), 2,84 (3H, м), 3,06 (2H, м), 3,49 (2H, м), 3,72 (2H, c), 3,88 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,11 (2H, м), 7,13-7,31 (3H, м), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,32 (1H, м), 8,64 (1H, шир.с), 12,29 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 624[M+H]⁺.

Пример получения 189-1

Трет-бутил 3-диметиламиноазетидин-1-карбоксилат

После добавления 2M раствора диметиламина в тетрагидрофуране (21,9 мл), уксусной кислоты (1,73 мл) и 10% палладия на угле (2,15 г) к раствору 1-Boc-азетидин-3-она (3,45 г) в метаноле (175 мл) смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем их концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (4,07 г, 101%) в виде бесцветного масла.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (9H, м), 2,17 (6H, c), 3,01 (1H, м), 3,79 (2H, м), 3,91 (2H, м).

Пример получения 189-2

Тригидрохлорид N-[1-(1-бензилпиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]-N,N-диметиламина

трет-Бутил 3-диметиламиноазетидин-1-карбоксилат (7,00 г) перемешивают, охлаждая на бане со льдом, добавляют трифторуксусную кислоту (21,6 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут на бане со льдом и затем в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и получают неочищенный дитрифторацетат 3-(диметиламино)азетидина (ESI-МС (m/z): 101[M+H]⁺) в виде масла коричневого цвета. Полученный продукт растворяют в дихлорметане (350 мл), добавляют 1-бензил-4-пиперидон (6,49 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают на льду, добавляют триацетоксиборгидрид натрия (11,1 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют. К остатку добавляют этилацетат (300 мл), насыщенный солевой раствор и карбонат калия, перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего смесь распределяют. Водный слой экстрагируют смесью этилацетат:тетрагидрофуран = 1:1. Органические слои объединяют, сушат и добавляют 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (26,3 мл). Смесь концентрируют и получают неочищенное указанное в заголовке соединение (14,1 г) в виде бесцветных кристаллов.

ESI-МС (m/z): 274[M+H]⁺.

Пример получения 189-3

Тригидрохлорид N,N-диметил-N-[1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]амина

После добавления 10% палладия на угле (5,0 г) к раствору неочищенного тригидрохлорида N-[1-(1-бензилпиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]-N,N-диметиламина (14,1 г) в смеси 2-пропанол (380 мл) - вода (380 мл) смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (10,7 г) в виде бесцветных кристаллов.

ESI-МС (m/z): 184[M+H]⁺.

Пример получения 189-4

Бензил {4-[2-({4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбонил}амино)пиридин-4-илокси]-2-фторфенил}карбамат

После добавления триэтиламина (0,169 мл) и фенилхлорформиата (0,133 мл) к раствору бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (150 мг) в тетрагидрофуране (6,64 мл) смесь перемешивают в течение 23 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. После добавления к остатку N,N-диметилформамида (1,5 мл), тригидрохлорида диметил-[1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]амина (498 мг) и триэтиламина (0,200 мл) смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат (30 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют насыщенный солевой раствор и смесь экстрагируют этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 19:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (118 мг, 49,3%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26-1,35 (2H, м), 1,73 (2H, м), 2,12 (6H, c), 2,25 (1H, м), 2,83 (3H, м), 3,05 (2H, м), 3,49 (2H, м), 3,88 (2H, м), 5,23 (2H, c), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,85-6,91 (3H, м), 7,23-7,26 (2H, м), 7,35-7,42 (4H, м), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,14 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 563[M+H]⁺.

Пример 190

2-{[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}―4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин

После добавления раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 3,0 мл) к раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (214 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (105 мг) в этаноле (4,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = от 100:0 до 97:3), получая указанное в заголовке соединение (58,6 мг, 19%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (8H, м), 2,32 (2H, м), 2,51 (1H, м), 2,75-2,95 (4H, м), 3,60-3,80 (3H, м), 4,05-4,20 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (7H, м), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,67-7,70 (2H, м), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,50 (1H, шир.с), 12,26 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 607[M+H]⁺.

Пример получения 190-1

2-{[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(4-нитрофенокси)пиридин

2-Амино-4-(4-нитрофенокси)пиридин (116 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота. Затем добавляют по каплям триэтиламин (0,175 мл) и фенилхлорформиат (0,157 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют раствор 4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидина (500 мг) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = от 100:0 до 97:3), получая указанное в заголовке соединение (243 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

¹H-ЯМР Спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (8H, м), 2,33 (2H, м), 2,52 (1H, м), 2,75-3,00 (4H, м), 3,71 (1H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15-7,30 (3H, м), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,25-8,30 (2H, м).

Пример получения 190-2

4-(4-Аминофенокси)-2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

2-{[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(4-нитрофенокси)пиридин (243 мг) растворяют в тетрагидрофуране (25 мл). Затем добавляют 20% гидроксид палладия на угле (140 мг) и смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и смывы затем объединяют и концентрируют при пониженном давлении, после чего полученный остаток сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (214 мг) в виде порошка бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 412 [M+H]⁺.

Пример 191

4-(4-{3-[2-(4-Фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

После добавления раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,25 M, 3,0 мл) к раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (149 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (152 мг) в этаноле (4,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = от 98:2 до 97:3), получая указанное в заголовке соединение (88,2 мг, 40%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (5H, м), 2,34 (3H, c), 2,40-3,00 (10H, м), 3,71 (2H, c), 4,05-4,20 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (7H, м), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,67-7,70 (2H, м), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,47 (1H, шир.с), 12,26 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 606[M+H]⁺.

Пример получения 191-1

2-{[4-(1-Метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(4-нитрофенокси)пиридин

2-Амино-4-(4-нитрофенокси)пиридин (116 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота. Затем добавляют по каплям триэтиламин (0,175 мл) и фенилхлорформиат (0,157 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют раствор 4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидина (500 мг) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = от 100:0 до 97:3), получая указанное в заголовке соединение (163 мг, 74%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (5H, м), 2,31 (3H, c), 2,40-3,00 (10H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15-7,30 (3H, м), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,15 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,25-8,30 (2H, м).

Пример получения 191-2

4-(4-Аминофенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

2-{[4-(1-Метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(4-нитрофенокси)пиридин (163 мг) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл). После добавления 20% гидроксида палладия на угле (104 мг) смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и смывы объединяют и концентрируют при пониженном давлении, после чего полученный остаток сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (149 мг, 98%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 411[M+H]⁺.

Пример 192

4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-6-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

После добавления раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 2,0 мл) к раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиримидина (98 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (79 мг) в этаноле (2,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 3,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 97:3), получая указанное в заголовке соединение (65,2 мг, 46%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (5H, м), 2,30 (3H, c), 2,40-3,00 (10H, м), 3,71 (2H, c), 4,00-4,20 (2H, м), 7,10-7,40 (7H, м), 7,62 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,64 (1H, шир.с), 12,40 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 625[M+H]⁺.

Пример получения 192-1

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-6-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

4-Амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (100 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота. Добавляют по каплям триэтиламин (0,139 мл) и фенилхлорформиат (0,125 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом. После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют раствор 4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидина (440 мг) в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 97:3), получая указанное в заголовке соединение (104 мг, 57%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (5H, м), 2,34 (3H, c), 2,40-3,00 (10H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 7,35-7,45 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,07-8,15 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 192-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-6-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-6-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиримидин (104 мг) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл). После добавления 20% гидроксида палладия на угле (70 мг) смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и смывы объединяют и концентрируют при пониженном давлении, после чего полученный остаток сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (98 мг, количественный выход) в виде масла бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 430[M+H]⁺.

Пример 193

4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиримидин

После добавления раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 2,5 мл) к раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиримидина (134 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (109 мг) в этаноле (3,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 3,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (60,7 мг, 31%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-2,10 (6H, м), 2,20-2,40 (4H, м), 2,55-2,65 (4H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,50-3,60 (4H, м), 3,71 (2H, c), 7,10-7,40 (7H, м), 7,63 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,44 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 625[M+H]⁺.

Пример получения 193-1

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиримидин

4-Амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (100 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота. Затем добавляют по каплям триэтиламин (0,139 мл) и фенилхлорформиат (0,125 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом. После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют раствор 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина (440 мг) в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 97:3), получая указанное в заголовке соединение (145 мг, 79%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-2,00 (6H, м), 2,20-2,30 (1H, м), 2,28 (3H, c), 2,55-2,65 (4H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,40-3,60 (4H, м), 7,35-7,45 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,07-8,15 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 193-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиримидин

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиримидин (145 мг) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл). После добавления 20% гидроксида палладия на угле (100 мг) смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и смывы объединяют и концентрируют при пониженном давлении, после чего полученный остаток сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (134 мг, 99%) в виде масла бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 430[M+H]⁺.

Пример 194

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

После добавления (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (119 мг) к раствору 3-[4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (121 мг) в этаноле (2,0 мл) смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианат (2,34 мл, 0,25M раствор в толуоле) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 минут. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют. Остаток очищают методом ЖХ-МС (элюент: система ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем его концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (26,3 мг, 14,8%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,10 (2H, м), 2,28 (6H, c), 2,47 (4H, м), 2,88 (3H, c), 3,10 (2H, м), 3,70 (2H, c), 4,16 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,08-7,16 (4H, м), 7,20 (1H, шир.с), 7,25-7,31 (2H, м), 7,66-7,69 (2H, м), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,82 (1H, шир.с), 12,28 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 608[M+H]⁺.

Пример получения 194-1

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метил-3-[4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]мочевина

После добавления триэтиламина (0,209 мл) и фенилхлорформиата (0,157 мл) к раствору 4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (116 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь концентрируют. К остатку добавляют N,N-диметилформамид (2,0 мл) и N-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-N-метиламин (463 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и 1 н. водный раствор гидроксида натрия и перемешивают в течение 15 минут, после чего смесь распределяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. После концентрирования остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (186 мг, 84,1%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,65 (2H, м), 1,79 (2H, м), 2,10 (2H, м), 2,25 (6H, c), 2,40-2,50 (4H, м), 2,90 (3H, c), 3,01 (2H, м), 4,15 (1H, м), 6,65 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,18 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,25 (1H, шир.с), 7,80 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,17 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (2H, д, J=9,2 Гц).

ESI-МС (m/z): 443[M+H]⁺.

Пример получения 194-2

3-[4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевина

После добавления 20% гидроксида палладия на угле (50 мг) к раствору 1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метил-3-[4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]мочевины (186 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (121 мг, 69,8%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,10 (2H, м), 2,26 (6H, c), 2,42-2,51 (4H, м), 2,87 (3H, c), 2,97-3,04 (2H, м), 4,18 (1H, м), 6,48 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,70 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,21 (1H, шир.с), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,99 (1H, д, J=6,0 Гц).

ESI-МС (m/z): 413[M+H]⁺.

Пример 195

4-[3-(Диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

После добавления (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (90,7 мг) к раствору 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амида (91,5 мг) в этаноле (2,0 мл) смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианат (1,28 мл, 0,25M раствор в толуоле) и перемешивают при комнатной температуре в течение 50 минут. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевые соединения, объединяют и концентрируют. Остаток затем очищают методом ЖХ-МС (элюент: система ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют, после чего к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем его концентрируют, полученный осадок суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан и фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром. Затем его сушат аспирацией, получая указанное в заголовке соединение (14,2 мг, 10,5%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,31 (2H, м), 1,72 (2H, м), 2,16 (6H, c), 2,33 (1H, м), 2,94 (3H, м), 3,04 (2H, м), 3,56 (2H, м), 3,71 (2H, c), 3,90 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,12 (4H, м), 7,26-7,31 (3H, м), 7,63-7,69 (3H, м), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,55 (1H, c), 12,26 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 606[M+H]⁺, 628[M+Na]⁺.

Пример получения 195-1

4-[3-(Диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

После добавления триэтиламина (0,209 мл) и фенилхлорформиата (0,157 мл) к раствору 4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (116 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают при той же температуре в атмосфере азота в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрируют. К остатку добавляют триэтиламин (0,697 мл), тригидрохлорид N,N-диметил-N-[1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]амина (5,0 мл, 0,5M раствор в N,N-диметилформамиде) и воду (0,2 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и 1 н. водный раствор гидроксида натрия, перемешивают в течение 15 минут, после чего смесь распределяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем их концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (112 мг, 50,9%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,32 (2H, м), 1,71-1,77 (2H, м), 2,12 (6H, c), 2,27 (1H, м), 2,84 (3H, м), 3,07 (2H, м), 3,48-3,53 (2H, м), 3,85-3,91 (2H, м), 6,40 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,09 (1H, м), 7,18 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,15 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (2H, д, J=9,2 Гц).

ESI-МС (m/z): 441[M+H]⁺.

Пример получения 195-2

4-[3-(Диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид

После добавления 20% гидроксида палладия на угле (50 мг) к раствору 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амида (112 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (91,5 мг, 87,8%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30 (2H, м), 1,70-1,78 (2H, м), 2,12 (6H, c), 2,26 (1H, м), 2,82-2,87 (3H, м), 3,02 (2H, м), 3,48-3,55 (2H, м), 3,90 (2H, м), 6,47 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,69 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,89 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,40 (1H, шир.с), 7,55 (1H, м), 7,96 (1H, д, J=5,6 Гц).

ESI-МС (m/z): 411[M+H]⁺.

Пример 196

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

После добавления (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (29,4 мг) к раствору 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (31,8 мг) в этаноле (1,5 мл) смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 0,634 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем его концентрируют и остаток очищают методом ЖХ-МС (элюент: система ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (8,0 мг, 16,9%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,36 (4H, м), 2,43 (3H, c), 3,03 (3H, м), 3,55 (4H, м), 3,62 (2H, м), 3,71 (2H, c), 7,12 (2H, м), 7,21 (1H, м), 7,26-7,30 (2H, м), 7,34-7,39 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,59 (1H, шир.с), 12,39 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 597[M+H]⁺.

Пример получения 196-1

Тригидрохлорид 1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазина

После добавления 1-Boc-азетидин-3-она (495 мг) и уксусной кислоты (0,182 мл) к раствору 1-бензилпиперазина (0,500 мл) в метаноле (25 мл) смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 10% палладий на угле (308 мг) и смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем катализатор отфильтровывают. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют, получая неочищенный 4-бензил-1-(1-Boc-азетидин-3-ил)пиперазин (ESI-МС (m/z): 332[M+H]⁺). Его растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). Затем добавляют гидрид лития алюминия (219 мг), перемешивая смесь на бане со льдом. После перемешивания в течение 15 минут на бане со льдом в атмосфере азота и в течение 15 минут при комнатной температуре смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 часов при 100°C. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом. Добавляют воду (0,22 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,22 мл) и воду (1,1 мл), после чего смесь перемешивают на бане со льдом в течение 1 часа. Нерастворимые вещества отфильтровывают. К фильтрату добавляют 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (2,17 мл) и смесь концентрируют, получая неочищенный тригидрохлорид 4-бензил-1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазина (ESI-МС (m/z): 246[M+H]⁺). Его растворяют в воде (25 мл) и 2-пропаноле (25 мл). После добавления 10% палладия на угле (615 мг) смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (382 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

ESI-МС (m/z): 156[M+H]⁺.

Пример получения 196-2

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

После добавления триэтиламина (0,167 мл) и фенилхлорформиата (0,126 мл) к раствору 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (100 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл), смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, затем добавляют N,N-диметилформамид (3,0 мл), тригидрохлорид 1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазина (382 мг), триэтиламин (0,669 мл) и воду (0,30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и 1 н. водный раствор гидроксида натрия, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем высушенный органический слой концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (69,1 мг, 40,0%) в виде аморфного вещества желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,34-2,38 (7H, м), 2,91-3,02 (3H, м), 3,51-3,58 (6H, м), 7,42 (1H, м), 7,51 (1H, шир.с), 7,73 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,11 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=1,2 Гц).

ESI-МС (m/z): 432[M+H]⁺.

Пример получения 196-3

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

После добавления 20% гидроксида палладия (150 мг) к раствору 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амида (69,1 мг) в тетрагидрофуране смесь перемешивают в течение 7 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (31,8 мг, 64,2%) в виде масла желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 402[M+H]⁺.

Пример 197

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-[6-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевина

После добавления (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (127 мг) к раствору неочищенной 3-[6-(4-аминофенокси)пиримидин-4-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (119 мг) в этаноле (3,0 мл) смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем, после добавления 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (4,08 мл, 0,25M раствор в толуоле), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 20:1 до 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и остаток очищают методом ЖХ-МС (система вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют, к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют. Полученное твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире. Полученный осадок фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (12,4 мг) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,86 (2H, м), 2,20 (2H, м), 2,46 (6H, шир.с), 2,62 (4H, м), 2,92 (3H, c), 3,07 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,22 (1H, м), 7,12 (2H, м), 7,17 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,26-7,31 (5H, м), 7,59 (1H, c), 7,71 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,38 (1H, c), 8,46 (1H, шир.с), 12,27 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 609[M+H]⁺.

Пример получения 197-1

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метил-3-[6-(4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]мочевина

После добавления триэтиламина (0,112 мл) и фенилхлорформиата (0,089 мл) к раствору 6-(4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (75,0 мг) в тетрагидрофуране (4,0 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют N,N-диметилформамид (3,0 мл) и N-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-N-метиламин (341 мг), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 46 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (30 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь распределяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученное твердое вещество суспендируют в смеси диэтиловый эфир:гексан = 1:3. Супернатант удаляют и оставшуюся часть сушат, получая указанное в заголовке соединение (131 мг, 91,4%) в виде порошка желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,66 (2H, м), 1,80 (2H, м), 2,12 (2H, м), 2,26 (6H, c), 2,47 (4H, м), 2,90 (3H, c), 3,04 (2H, м), 4,17 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,42 (1H, шир.с), 7,70 (1H, c), 8,30 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,39 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 444[M+H]⁺.

Пример получения 197-2

3-[6-(4-Аминофенокси)пиримидин-4-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевина

После добавления 20% гидроксида палладия на угле (51,8 мг) к раствору 1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метил-3-[6-(4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]мочевины (131 мг) в тетрагидрофуране (10,0 мл) смесь перемешивают в течение 10,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (122 мг) в виде масла желтого цвета.

ESI-МС(m/z): 414[M+H]⁺.

Пример 198

4-[2-(Пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

После растворения 4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (49 мг) в этаноле (2 мл) в атмосфере азота добавляют D-10-камфорсульфоновую кислоту (53 мг) и смесь перемешивают в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляют 0,25M раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,684 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:8). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и затем к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (1,0 мл) и гексан (1,5 мл) с получением суспензии твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (5,8 мг, 8,4%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,81 (4H, м), 2,40-2,65 (10H, м), 2,66 (2H, м), 3,55 (4H, м), 3,74 (2H, c), 7,00-7,45 (8H, м), 7,64 (1H, шир.с), 7,86 (1H, дд, J=2,0, 11,6 Гц), 8,33 (1H, шир.с), 8,44 (1H, м), 12,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 607[M+H]⁺.

Пример получения 198-1

4-[2-(Пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

После растворения 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (100 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота добавляют триэтиламин (0,167 мл) и фенилхлорформиат (0,151 мл) при перемешивании на бане, содержащей воду со льдом. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют N,N-диметилформамид (3 мл), затем добавляют 1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперазин (295 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл×3) и смесь перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор отгоняют при пониженном давлении и затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:1, этилацетат, затем этилацетат:этанол = 19:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (130 мг, 70,7%) в виде масла бледно-коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,80 (4H, м), 2,40-2,80 (12H, м), 3,56 (4H, м), 7,34-7,50 (2H, м), 7,73 (1H, c), 8,11 (2H, м), 8,32 (1H, м).

Пример получения 198-2

4-[2-(Пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

После добавления тетрагидрофурана (3 мл) и метанола (3 мл) к неочищенному 4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амиду (129 мг) в атмосфере азота добавляют 10% палладий на угле (60 мг), затем атмосферу в реакционном сосуде заменяют на водород и смесь перемешивают в течение 4,5 часов. Затем атмосферу в реакционном сосуде заменяют на азот, катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 19:1) и затем фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (98,4 мг) в виде аморфного вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,79 (4H, м), 2,45-2,60 (10H, м), 2,60-2,69 (2H, м), 3,54 (4H, м), 3,73 (2H, шир.с), 6,44 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=2,8, 12,0 Гц), 6,98 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,55 (1H, м), 8,36 (1H, м).

Пример 199

1-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение (50,2 мг, 44,1%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из неочищенной 1-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины (73,9 мг) и 0,2M раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (1,6 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,41 (2H, м), 1,80 (2H, м), 2,03 (2H, м), 2,15 (3H, м), 2,52-2,72 (2H, м), 3,49 (1H, м), 3,83 (2H, c), 7,18 (3H, м), 7,26 (2H, м), 7,30-7,50 (4H, м), 7,88 (1H, м), 8,37 (1H, c), 9,48 (1H, шир.с), 11,78 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 556[M+H]⁺.

Пример получения 199-1

1-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Неочищенное указанное в заголовке соединение (73,9 мг) получают в виде масла желтого цвета из 1-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины (80 мг).

ESI-МС (m/z): 361[M+H]⁺.

Пример 200

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (15,3 мг, 15,5%) получают в виде порошка белого цвета из неочищенного 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амида (65,3 мг), D-10-камфорсульфоновой кислоты (79,4 мг) и 0,2M раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,2 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,18-1,36 (4H, м), 1,65 (4H, м), 1,78 (2H, м), 2,12 (1H, м), 2,38-2,60 (2H, м), 2,86 (2H, м), 3,82 (2H, c), 3,96 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,10-7,29 (4H, м), 7,30-7,56 (3H, м), 7,71 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,12 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,19 (1H, шир.с), 11,72 (1H, м), 12,37 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 577[M+H]⁺.

Пример получения 200-1

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид

Неочищенное указанное в заголовке соединение (65,3 мг) получают в виде масла желтого цвета из 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амида (87,6 мг), синтезированного из [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты фенилового эфира (75 мг), N,N-диметилформамида (3 мл) и 4-(пирролидин-1-ил)пиперидина (98,6 мг).

ESI-МС (m/z): 382[M+H]⁺.

Пример 201

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (23,0 мг, 17%) получают в виде кристаллов белого цвета из 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]мочевины (90 мг), (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (53,3 мг) и раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,1M, 3 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,99 (1H, м), 2,13 (1H, м), 2,30-2,40 (2H, м), 2,44 (3H, c), 3,05 (1H, м), 3,08 (3H, c), 3,24 (1H, м), 3,71 (2H, c), 4,12 (1H, м), 7,10-7,40 (7H, м), 7,71 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,84 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,34 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,42 (1H, шир.с), 12,36 (1H, шир.с).

Пример получения 201-1

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (93 мг, 60%) получают в виде кристаллов белого цвета из 4-амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидина (100 мг), триэтиламина (0,140 мл), фенилхлорформиата (0,125 мл), раствора дигидрохлорида (3S)-1-метил-3-метиламинопирролидина (468 мг) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) и триэтиламине (0,7 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,00 (1H, м), 2,14 (1H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,46 (3H, c), 3,07 (1H, м), 3,09 (3H, c), 3,27 (1H, м), 4,10 (1H, м), 7,39 (1H, м), 7,81 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,07-8,14 (2H, м), 8,33 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 201-2

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (90 мг, количественный выход) получают в виде порошка белого цвета из 3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]мочевины (93 мг).

ESI-МС (m/z): 361[M+H]⁺.

Пример 202

(1S,4S)-5-Метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (48,2 мг, 73%) получают в виде порошка белого цвета из (1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (42,7 мг), (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (27,6 мг) и раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,1M, 1,5 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,77 (1H, м), 1,97 (1H, м), 2,44 (3H, c), 2,73 (1H, м), 2,93 (1H, м), 3,33 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 3,53 (1H, шир.с), 3,62 (1H, м), 3,71 (2H, c), 4,54 (1H, м), 7,00-7,40 (7H, м), 7,69 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,43 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

Пример получения 202-1

(1S,4S)-5-Метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (95 мг, 61%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из 4-амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидина (100 мг), триэтиламина (0,139 мл), фенилхлорформиата (0,125 мл) и раствора (1S,4S)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (359 мг) в N,N-диметилформамиде (3,2 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,78 (1H, м), 1,98 (1H, м), 2,45 (3H, c), 2,76 (1H, м), 2,92 (1H, м), 3,35 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 3,54 (1H, c), 3,63 (1H, м), 4,56 (1H, шир.), 7,14 (1H, шир.с), 7,41 (1H, м), 7,79 (1H, c), 8,08-8,15 (2H, м), 8,32 (1H, c).

Пример получения 202-2

(1S,4S)-5-Метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (42,7 мг, 49%) получают в виде порошка белого цвета из (1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амида (95 мг).

ESI-МС (m/z): 359[M+H]⁺.

Пример 203

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(2-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение (15,3 мг, 17,7%) получают в виде порошка белого цвета из 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины (57,0 мг), D-10-камфорсульфоновой кислоты (35,3 мг) неочищенного 2-(2-фторфенил)ацетилизотиоцианата.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,76 (2H, м), 1,81 (2H, м), 2,12 (2H, м), 2,31 (3H, c), 2,86-3,04 (5H, м), 3,77 (2H, c), 4,20 (1H, м), 7,08-7,50 (7H, м), 7,68 (1H, c), 7,87 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,34 (1H, c), 8,63 (1H, шир.с), 12,36 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 592[M+Na]⁺.

Пример 204

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(3-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение (15,3 мг, 17,4%) получают в виде порошка белого цвета из 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины (57,5 мг), D-10-камфорсульфоновой кислоты (35,8 мг) и неочищенного 2-(3-фторфенил)ацетилизотиоцианата.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,62-1,75 (2H, м), 1,82 (2H, м), 2,12 (2H, м), 2,31 (3H, c), 2,85-3,02 (5H, м), 3,77 (2H, c), 4,20 (1H, м), 7,10-7,50 (7H, м), 7,68 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 8,34 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,59 (1H, шир.с), 12,35 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 592[M+Na]⁺.

Пример 205

4-Метилпиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (65 мг, 35%) получают в виде порошка белого цвета из 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (119 мг), (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (79,9 мг) и раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,1M, 4,5 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,34 (3H, c), 2,42-2,50 (4H, м), 3,52-3,58 (4H, м), 3,71 (2H, c), 7,10-7,40 (7H, м), 7,63 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,45 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

Пример получения 205-1

4-Метилпиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (135,5 мг, 72%) получают в виде порошка белого цвета из 4-амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидина (125 мг), триэтиламина (0,180 мл), фенилхлорформиата (0,160 мл) и 1-метилпиперазина (0,424 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,35 (3H, c), 2,45-2,49 (4H, м), 3,55-3,59 (4H, м), 7,39-7,44 (2H, м), 7,73 (1H, c), 8,08-8,15 (2H, м), 8,32 (1H, c).

Пример получения 205-2

4-Метилпиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (119 мг, 96%) получают в виде порошка белого цвета из 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амида (135 мг).

ESI-МС (m/z): 369[M+Na]⁺.

Пример 206

1-(3-Диметиламинопропил)-3-[6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (35,4 мг, 21%) получают в виде порошка белого цвета из 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-(3-диметиламинопропил)-1-метилмочевины (111 мг), (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (72,5 мг) и раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,1M, 4,0 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,72-1,82 (2H, м), 2,30 (6H, c), 2,34-2,42 (2H, м), 2,92 (3H, c), 3,36-3,44 (2H, м), 3,71 (2H, c), 7,10-7,40 (7H, м), 7,52 (1H, c), 7,83 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,32 (1H, c), 8,44 (1H, шир.с), 12,36 (1H, шир.с).

Пример получения 206-1

1-(3-Диметиламинопропил)-3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (128 мг, 68%) получают в виде кристаллов белого цвета из 4-амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидина (120 мг), триэтиламина (0,167 мл), фенилхлорформиата (0,150 мл) и N,N,N'-триметил-1,3-пропандиамина (0,45 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,75-1,85 (2H, м), 2,31 (6H, c), 2,35-2,41 (2H, м), 2,94 (3H, c), 3,40-3,44 (2H, м), 7,40 (1H, м), 7,60 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,06-8,13 (2H, м), 8,31 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 206-2

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-(3-диметиламинопропил)-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (111 мг) получают в виде бесцветного масла из 1-(3-диметиламинопропил)-3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевины (128 мг).

ESI-МС (m/z): 363[M+H]⁺.

Пример 207

3-(Пирролидин-1-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенокси)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (8,3 мг, 6,53%) получают в виде порошка белого цвета из 3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (ESI-МС (m/z): 395[M+Na]⁺), синтезированного из 3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амида (90,3 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (8,5 мг) и 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (0,2M раствор в толуоле, 1,12 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,84 (4H, м), 2,52 (4H, м), 3,39 (1H, м), 3,71 (2H, c), 4,01 (2H, м), 4,13 (2H, м), 6,89 (1H, c), 7,12 (2H, м), 7,21 (2H, м), 7,29 (1H, м), 7,36 (1H, м), 7,65 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,47 (1H, c), 12,38 (1H, c).

ESI-МС (m/z): (отр.): 566[M-H]^-.

Пример получения 207-1

3-(Пирролидин-1-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (90,3 мг, 37,4%) получают в виде аморфного вещества бледно-желтого цвета из 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (150 мг), триэтиламина (0,209 мл), фенилхлорформиата (0,150 мл), дитрифторацетата 3-(пирролидин-1-ил)азетидина (1,06 г) и триэтиламина (1,0 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,68 (4H, м), 2,53 (4H, м), 3,39 (1H, м), 4,03 (2H, м), 4,16 (2H, м), 7,06 (1H, c), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,08-8,14 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=0,8 Гц).

ESI-МС (m/z): 425[M+Na]⁺.

Пример 208

3-Диметиламиноазетидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (22 мг) получают в виде порошка белого цвета из 1/2 количества неочищенного 3-диметиламиноазетидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (ESI-МС (m/z): 369[M+Na]⁺), синтезированного из 3-диметиламиноазетидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амида (88 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (25,8 мг) и 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (0,2M раствор в толуоле, 0,556 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,20 (6H, c), 3,16 (1H, м), 3,71 (2H, c), 3,95 (2H, м), 4,09 (2H, м), 6,97 (1H, c), 7,09 (2H, м), 7,21 (2H, м), 7,26-7,37 (2H, м), 7,66 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, c), 8,74 (1H, шир.с), 12,41 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 564[M+Na]⁺.

Пример получения 208-1

3-Диметиламиноазетидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (88,0 мг, 39,0%) получают в виде аморфного вещества бледно-желтого цвета из 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (150 мг), фенилхлорформиата (0,150 мл), неочищенного дитрифторацетата 3-(пирролидин-1-ил)азетидина (1,28 г) и триэтиламина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,21 (6H, c), 3,18 (1H, м), 3,97 (2H, м), 4,12 (2H, м), 7,00 (1H, c), 7,41 (1H, м), 7,76 (1H, c), 8,11 (2H, м), 8,32 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 398[M+Na]⁺.

Пример 209

4-{[(3R)-3-(Диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин

Указанное в заголовке соединение (41,4 мг, 29%) получают в виде порошка белого цвета из 4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-{[(3R)-3-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидина (95,3 мг), (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (57,5 мг) и раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,1M, 3,3 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,72 (1H, м), 2,10 (1H, м), 2,25 (6H, c), 2,29-2,32 (2H, м), 2,50 (1H, м), 3,20 (1H, м), 3,40-3,70 (3H, м), 3,71 (2H, c), 7,10-7,40 (7H, м), 7,70 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,32 (1H, c), 8,44 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

Пример получения 209-1

4-{[(3R)-3-(Диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин

Указанное в заголовке соединение (112 мг, 55%) получают в виде бесцветного масла из 4-амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидина (125 мг), фенилхлорформиата (0,150 мл), раствора дигидрохлорида (3R)-3-(диметиламинометил)пирролидина (603 мг) в N,N-диметилформамиде (3,5 мл) и триэтиламина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,05-2,25 (2H, м), 2,26 (6H, c), 2,30-2,32 (2H, м), 2,52 (1H, м), 3,22 (1H, дд, J=3,2, 9,6 Гц), 3,48 (1H, м), 3,60-3,70 (2H, м), 7,23 (1H, шир.с), 7,41 (1H, м), 7,79 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,07-8,14 (2H, м), 8,31 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 209-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-6-{[(3R)-3-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

Указанное в заголовке соединение (95,3 мг, 92%) получают в виде масла бледно-желтого цвета из 4-{[(3R)-3-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидина (112 мг).

ESI-МС (m/z): 375[M+H]⁺.

Пример 210

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (76,8 мг, 32%) получают в виде порошка белого цвета из 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил]мочевины (162 мг), (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (97,1 мг) и раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,1M, 5,6 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,48 (1H, м), 2,01 (1H, м), 2,21 (1H, м), 2,32 (1H, м), 2,38 (3H, c), 2,48 (1H, м), 2,66 (1H, м), 2,98 (3H, c), 3,02-3,20 (2H, м), 3,49 (1H, дд, J=11,2, 14,8 Гц), 3,71 (2H, c), 7,10-7,40 (7H, м), 7,61 (1H, c), 7,85 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, c), 8,48 (1H, шир.с), 12,37 (1H, шир.с).

Пример получения 210-1

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (174 мг, 86%) получают в виде бесцветного масла из 4-амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидина (125 мг), триэтиламина (0,167 мл), фенилхлорформиата (0,150 мл) и раствора (3R)-1-метил-3-(метиламинометил)пирролидина (449 мг) в N,N-диметилформамиде (3,5 мл).

ESI-МС (m/z): 427[M+Na]⁺.

Пример получения 210-2

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (163 мг) получают в виде масла бледно-желтого цвета из 3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил]мочевины (174 мг).

ESI-МС (m/z): 375[M+H]⁺.

Пример 211

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (98,9 мг, 30,3%) получают в виде порошка белого цвета из 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (226 мг) и 1,0M раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в N,N-диметилформамиде (1,7 мл) в атмосфере азота.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,68 (2H, м), 1,80 (4H, м), 1,97 (2H, м), 2,24 (1H, м), 2,58 (4H, м), 3,04 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,02 (2H, м), 7,10 (2H, м), 7,14-7,21 (2H, м), 7,24-7,34 (2H, м), 7,38 (1H, шир.с), 7,56-7,66 (2H, м), 7,96 (1H, шир.с), 8,34 (1H, шир.с), 10,53 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 602[M+Na]⁺.

Пример 212

4-Диметиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (18,5 мг) получают в виде порошка белого цвета из 1/2 количества неочищенного 4-диметиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (ESI-МС (m/z): 374[M+H]⁺), синтезированного из бензил (4-{2-[(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}-2-фторфенил)карбамата (122 мг), (1S)-(+)-камфорсульфоновой кислоты (55,8 мг) и 0,2M раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (1,12 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,42-1,53 (2H, м), 1,88 (2H, м), 2,30 (6H, c), 2,40 (1H, м), 2,91 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,12 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,93-7,14 (2H, м), 7,25-7,31 (2H, м), 7,37 (1H, шир.с), 7,68 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,32 (1H, м), 8,79 (1H, шир.с), 12,31 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 569[M+H]⁺.

Пример 213

4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (2,6 мг) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из 1/2 количества 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (ESI-МС (m/z): 400[M+H]⁺), синтезированного из бензил [2-фтор-4-(2-{[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенил]карбамата (155 мг) и 1,0M раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в толуоле (0,635 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,55 (2H, м), 1,82 (4H, м), 1,95 (2H, м), 2,30 (1H, м), 2,64 (4H, м), 2,96 (2H, м), 3,73 (2H, c), 4,04 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,87-6,92 (2H, м), 7,07-7,12 (2H, м), 7,26-7,32 (2H, м), 7,62 (2H, д, J=2,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,15 (1H, м), 8,23 (1H, c), 10,66 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 579[M+H]⁺.

Пример 214

4-Диметиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (0,55 мг, 0,83%) получают из 1/2 количества 4-диметиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (ESI-МС (m/z): 374[M+H]⁺), синтезированного из бензил (4-{2-[(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}-2-фторфенил)карбамата (122 мг) и 1,0M раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в толуоле (0,360 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,42-1,55 (2H, м), 1,90 (2H, м), 2,33 (6H, c), 2,43 (1H, м), 2,90 (2H, м), 3,73 (2H, c), 4,13 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,85-6,92 (2H, м), 7,11 (2H, м), 7,29 (2H, м), 7,45-7,69 (3H, м), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,16 (1H, м), 10,13 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 553[M+H]⁺, 575[M+Na]⁺.

Пример 215

1-[4-(3-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение (18,5 мг) получают в виде порошка белого цвета из 1/2 количества 1-[4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины, синтезированной из неочищенного бензил (2-фтор-4-{2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)карбамата (97,0 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (51,6 мг) и 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (0,2M раствор в толуоле, 0,833 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,58-1,70 (2H, м), 1,98-2,06 (2H, м), 2,18 (1H, м), 2,30 (3H, c), 2,75 (2H, м), 3,76 (3H, c), 3,81 (1H, м), 6,18 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,55 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,90 (2H, м), 7,10 (2H, м), 7,28-7,33 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,30 (1H, м), 9,43 (1H, ширс), 12,38 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 555[M+H]⁺.

Пример получения 215-1

Бензил (2-фтор-4-{2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)карбамат

Неочищенное указанное в заголовке соединение (97 мг) получают в виде масла бледно-желтого цвета из 1/6 количества промежуточного соединения, полученного с использованием бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (2,1 г), триэтиламина (2,49 мл) и фенилхлорформиата (1,64 мл) и 4-амино-1-метилпиперидина (566 мг).

ESI-МС (m/z): 494[M+H]⁺.

Пример 216

4-{[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин

Указанное в заголовке соединение (88,9 мг, 47%) получают в виде порошка белого цвета из 4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-{[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидина (130 мг), (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (78,5 мг) и раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,2 M, 2,75 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,92 (1H, м), 2,21 (1H, м), 2,30 (6H, c), 2,78 (1H, м), 3,26 (1H, м), 3,40-3,52 (1H, м), 3,64-3,84 (2H, м), 3,72 (2H, c), 7,10-7,40 (7H, м), 7,70 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,34 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,44 (1H, шир.с), 12,39 (1H, шир.с).

Пример получения 216-1

4-{[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин

Указанное в заголовке соединение (132 мг, 68%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из 4-амино-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидина (125 мг), триэтиламина (0,167 мл), фенилхлорформиата (0,150 мл) и (3R)-3-диметиламинопирролидина (0,330 мл).

Пример получения 216-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-6-{[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

Указанное в заголовке соединение (130 мг) получают в виде порошка белого цвета из 4-{[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидина (132 мг).

ESI-МС (m/z): 383[M+Na]⁺.

Пример 217

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенокси)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[3-(пирролидин-1-ил)пропил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (43,8 мг, 23,3%) получают в виде порошка белого цвета из 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[3-(пирролидин-1-ил)пропил]мочевины (ESI-МС (m/z): 389[M+H]⁺), синтезированной из 3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[3-(пирролидин-1-ил)пропил]мочевины (135 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (142 мг) и 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (0,2M раствор в толуоле, 3,42 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,78 (2H, м), 1,96 (4H, м), 2,50 (2H, м), 2,57 (4H, м), 2,93 (3H, c), 3,43 (2H, м), 3,71 (2H, c), 7,12 (2H, м), 7,21 (1H, м), 7,25-7,35 (3H, м), 7,51 (1H, c), 7,84 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,28 (1H, c), 8,51 (1H, c), 11,54 (1H, шир.с), 12,36 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 584[M+H]⁺.

Пример получения 217-1

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[3-(пирролидин-1-ил)пропил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (135 мг, 67,2%) получают в виде кристаллов бледно-желтого цвета из 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (120 мг), триэтиламина (0,334 мл), фенилхлорформиата (0,181 мл) и метил-(3-пирролидин-1-илпропил)амина (341 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,80 (2H, м), 1,96 (4H, м), 2,52 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,58 (4H, м), 2,94 (3H, c), 3,45 (2H, т, J=6,0 Гц), 7,40 (1H, м), 7,60 (1H, c), 8,07-8,13 (2H, м), 8,26 (1H, c), 11,64 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 419[M+H]⁺.

Пример 218

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенокси)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[3-(азетидин-1-ил)пропил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (12,9 мг, 8,81%) получают в виде порошка белого цвета из 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[3-(азетидин-1-ил)пропил]мочевины (ESI-МС (m/z): 375[M+H]⁺, 397[M+Na]⁺), синтезированной из 3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[3-(азетидин-1-ил)пропил]мочевины (104 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (142 мг) и 0,2M раствора (4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (2,73 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,63 (2H, м), 2,26 (2H, м), 2,46 (2H, м), 2,89 (3H, c), 3,29 (4H, м), 3,37 (2H, м), 3,71 (2H, c), 7,12 (2H, м), 7,29-7,35 (4H, м), 7,52 (1H, c), 7,85 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,35 (1H, c), 8,48 (1H, c), 12,36 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 570[M+H]⁺.

Пример получения 218-1

трет-Бутил (3-азетидин-1-ил-3-оксопропил)карбамат

После добавления гидрохлорида азетидина (2,96 г) к раствору триэтиламина (4,42 мл) в N,N-диметилформамиде смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляют Boc-бета-ALA-OH (5,00 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (7,59 г) и 1-гидроксибензотриазол (5,35 г), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем высушенный органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,99 г, 99,4%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (9H, c), 2,28 (4H, м), 3,37 (2H, м), 4,03 (2H, м), 4,12 (2H, м), 5,27 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 251[M+Na]⁺.

Пример получения 218-2

Метил-(3-азетидин-1-илпропил)амин

Гидрид лития алюминия (2,98 г) постепенно добавляют к раствору трет-бутил (3-азетидин-1-ил-3-оксопропил)карбамата (5,99 г) в тетрагидрофуране (150 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 15 минут на бане со льдом и в течение 45 минут при комнатной температуре. Затем ее нагревают и перемешивают в течение 8 часов при 80°C в атмосфере азота. Далее реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 34 часов при 100°C в атмосфере азота. Затем ее охлаждают на бане со льдом. При перемешивании добавляют воду (2,98 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (2,98 мл) и воду (8,94 мл) в указанном порядке, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,78 г, 82,8%) в виде масла коричневого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,52 (2H, м), 2,05 (2H, м), 2,41 (3H, c), 2,43 (2H, м), 2,59 (2H, м), 3,15 (4H, м).

ESI-МС (m/z): 129[M+H]⁺.

Пример получения 218-3

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[3-(азетидин-1-ил)пропил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (104 мг, 53,6%) получают из 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (120 мг), триэтиламина (0,334 мл), фенилхлорформиата (0,181 мл) и метил-(3-азетидин-1-илпропил)амина (341 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,65 (2H, м), 2,27 (2H, м), 2,47 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,91 (3H, c), 3,30 (4H, м), 3,38 (2H, т, J=5,6 Гц), 7,41 (1H, дд, J=7,0, 9,0 Гц), 7,61 (1H, c), 8,07-8,13 (2H, м), 8,34 (1H, c), 12,56 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 405[M+H]⁺.

Пример 219

(3S)-3-Диметиламинометилпирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (17,5 мг) получают в виде порошка белого цвета из (3S)-3-диметиламинометилпирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида, синтезированного из неочищенного бензил (4-{2-[(3S)-3-диметиламинометилпирролидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)-2-фторфенил)карбамата (128 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (58,5 мг) и 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (1,89 мл, 0,2M раствор в толуоле).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,70 (1H, м), 2,08 (1H, м), 2,24 (6H, c), 2,28 (2H, м), 2,47 (1H, м), 3,17 (1H, м), 3,43 (1H, м), 3,54-3,68 (2H, м), 3,72 (2H, c), 6,55 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,11 (3H, м), 7,26-7,31 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,07 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,32 (1H, м), 8,67 (1H, c), 12,29 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 569[M+H]⁺.

Пример получения 219-1

Бензил [(4-{2-[(3S)-3-диметиламинометилпирролидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамат

Неочищенное указанное в заголовке соединение (128 мг) получают из бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (300 мг), фенилхлорформиата (0,266 мл), дигидрохлорида (3S)-3-(диметиламинометил)пирролидина (4,25 мл, 1,0M раствор в N,N-диметилформамиде) и триэтиламина.

Пример 220

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[4-(пирролидин-1-ил)бутил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (13,4 мг, 12,7%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из 3-[6-(4-амино-2-фтор-фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[4-(пирролидин-1-ил)бутил]мочевины (ESI-МС (m/z): 403[M+H]⁺), синтезированной из 3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[4-(пирролидин-1-ил)бутил]мочевины (76 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (30,8 мг) и 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,59 (4H, м), 1,81 (4H, м), 2,56 (6H, м), 3,04 (3H, c), 3,39 (2H, м), 3,71 (2H, c), 7,12 (3H, м), 7,19-7,31 (3H, м), 7,35 (1H, м), 7,57 (1H, шир.с), 7,68 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,85 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, д, J=1,2 Гц), 12,38 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 598[M+H]⁺.

Пример получения 220-1

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[4-(пирролидин-1-ил)бутил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (76 мг, 54,9%) получают в виде кристаллов бледно-желтого цвета из 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (80 мг), триэтиламина (0,166 мл), фенилхлорформиата (0,124 мл) и метил-[4-(пирролидин-1-ил)бутил]амина (250 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,54-1,72 (4H, м), 1,80 (4H, м), 2,52 (6H, м), 3,04 (3H, м), 3,40 (2H, м), 7,41 (1H, м), 7,74 (1H, шир.с), 7,78 (1H, c), 8,11 (2H, м), 8,32 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 433[M+H]⁺.

Пример 221

1-[1-(3-Диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-3-[6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (41,3 мг, 22,7%) получают в виде порошка белого цвета из 1-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевины (135 мг), 20% гидроксида палладия на угле (50 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (99 мг) и 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,58-1,84 (6H, м), 2,07 (2H, м), 2,23 (6H, c), 2,29 (2H, м), 2,37 (2H, м), 2,92 (3H, c), 3,03 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,18 (1H, c), 7,12 (2H, м), 7,22 (1H, м), 7,26-7,31 (3H, м), 7,36 (2H, м), 7,68 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,4 Гц), 8,34 (1H, c), 12,38 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 641[M+H]⁺.

Пример получения 221-1

трет-Бутил [1-(3-диметиламинопропионил)пиперидин-4-ил]карбамат

После добавления гидрохлорида N,N-диметиламинопропионовой кислоты (1,46 г), триэтиламина (1,45 мл), 1-гидроксибензотриазола (1,93 г) и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,19 г) к раствору 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидина (1,9 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) смесь перемешивают в течение 27,5 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляют этилацетат (200 мл), насыщенный солевой раствор (50 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего смесь распределяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,96 г, количественный выход) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 300[M+H]⁺.

Пример получения 221-2

N-[1-(3-Диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-N-метиламин

Раствор трет-бутил [1-(3-диметиламинопропионил)пиперидин-4-ил]карбамата (2,73 г) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивают на бане со льдом и постепенно добавляют гидрид лития алюминия (1,04 г). Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 15 минут на бане со льдом и в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем ее нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, затем добавляют воду (1,0 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и воду (5,0 мл) в указанном порядке, после чего перемешивают на льду. Нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (1,51 г, 83,2%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,32-1,42 (2H, м), 1,67 (2H, м), 1,89 (2H, м), 1,98 (2H, м), 2,22 (6H, c), 2,28 (2H, м), 2,32-2,38 (2H, м), 2,43 (3H, c), 2,90 (2H, м), 3,16-3,24 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 200[M+H]⁺.

Пример получения 221-3

1-[1-(3-Диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (135 мг, 59,1%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (120 мг), триэтиламин (0,191 мл), фенилхлорформиата (0,150 мл) и N-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-N-метиламина (478 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,63-1,86 (6H, м), 2,08 (2H, м), 2,23 (6H, c), 2,29 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,38 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,94 (3H, c), 3,03 (2H, м), 4,18 (1H, м), 7,40-7,43 (2H, м), 7,78 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,03-8,14 (2H, м), 8,33 (1H, д, J=1,2 Гц).

ESI-МС (m/z): 476[M+H]⁺.

Пример 222

1-[1-(3-Диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (51,3 мг, 22,5%) получают в виде порошка белого цвета из бензил[4-(2-{3-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-3-метилуреидо}пиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (206 мг), 20% гидроксида палладия на угле (50 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (116 мг) и 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (0,2M раствор в толуоле, 2,67 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,62-1,85 (6H, м), 2,07 (2H, м), 2,27 (6H, c), 2,33-2,40 (4H, м), 2,90 (3H, c), 3,01 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,17 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,12 (2H, м), 7,14-7,31 (4H, м), 7,74 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,09 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,33 (1H, м), 12,30 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 640[M+H]⁺.

Пример получения 222-1

Бензил [4-(2-{3-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-3-метилуреидо}пиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамат

Указанное в заголовке соединение (206 мг, 83,8%) получают в виде масла бледно-желтого цвета из бензил [4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенил]карбамата (150 мг), триэтиламина (0,169 мл), фенилхлорформиата (0,133 мл) и N-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-N-метиламина (424 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,62-1,74 (6H, м), 2,02 (2H, м), 2,22 (6H, c), 2,26-2,38 (4H, м), 2,89 (3H, c), 3,00 (2H, м), 4,16 (1H, м), 5,23 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,85-6,90 (3H, м), 7,21 (1H, шир.с), 7,34-7,42 (5H, м), 7,68 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,12 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 579[M+H]⁺.

Пример 223

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-{4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (19,4 мг, 13,8%) получают в виде порошка белого цвета из 3-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (100 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (116 мг) и 2-фенилацетилизотиоцианата (0,2M раствор в N,N-диметилформамиде, 1,74 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,11 (2H, м), 2,28 (6H, c), 2,48 (4H, м), 2,88 (3H, c), 3,01 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,16 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,17 (2H, м), 7,30-7,45 (6H, м), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,69 (1H, шир.с), 12,45 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 608[M+H]⁺.

Пример получения 223-1

3-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (296 мг, 80,0%) получают из 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (200 мг), триэтиламина (0,252 мл), фенилхлорформиата (0,252 мл) и N-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-N-метиламина (595 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,63 (2H, м), 1,79 (2H, м), 2,10 (2H, м), 2,26 (6H, c), 2,47 (4H, м), 2,88 (3H, c), 3,01 (2H, м), 4,14 (1H, м), 6,65 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,23 (1H, шир.с), 7,30 (1H, м), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,11 (2H, м), 8,16 (1H, д, J=5,6 Гц).

ESI-МС (m/z): 461[M+H]⁺.

Пример получения 223-2

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (260 мг, 93,9%) получают в виде масла желтого цвета из 3-[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (296 мг) и 20% гидроксида палладия на угле (70 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,63 (2H, м), 1,72-1,82 (2H, м), 2,10 (2H, м), 2,26 (6H, c), 2,27-2,50 (4H, м), 2,85 (3H, c), 3,00 (2H, м), 3,75 (2H, шир.с), 4,15 (1H, м), 6,42-6,45 (1H, м), 6,48-6,53 (2H, м), 6,95 (1H, м), 7,21 (1H, м), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,02 (1H, д, J=6,0 Гц).

ESI-МС (m/z): 431[M+H]⁺.

Пример 224

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (19,2 мг, 13,2%) получают в виде порошка белого цвета из 3-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (100 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (116 мг) и 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,65 (2H, м), 1,72-1,90 (2H, м), 2,14 (2H, м), 2,36 (6H, c), 2,54 (4H, м), 2,88 (3H, c), 3,03 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,18 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,10-7,36 (7H, м), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,57 (1H, шир.с), 12,40 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 626[M+H]⁺.

Пример 225

1-[1-(3-Диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (12,8 мг) получают в виде порошка белого цвета из неочищенной 3-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (102 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (90,4 мг) и 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (1,83 мл, 0,25M раствор в толуоле).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,67 (2H, м), 1,83-1,93 (4H, м), 2,14 (2H, м), 2,43 (6H, c), 2,46 (2H, м), 2,57 (2H, м), 2,89 (3H, c), 3,05 (2H, м), 3,73 (2H, c), 4,19 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,10-7,20 (4H, м), 7,27-7,35 (4H, м), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,90 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=6,0 Гц), 12,41 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 640[M+H]⁺.

Пример получения 225-1

3-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (226 мг, 59,3%) получают в виде порошка белого цвета из 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (200 мг), триэтиламина (0,252 мл), фенилхлорформиата (0,252 мл) и N-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-N-метиламина (595 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,84 (6H, м), 2,05 (2H, м), 2,26 (6H, c), 2,35 (4H, м), 2,90 (3H, c), 3,01 (2H, м), 4,15 (1H, м), 6,65 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,25 (1H, шир.с), 7,30 (1H, м), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,11 (2H, м), 8,16 (1H, д, J=5,6 Гц).

ESI-МС (m/z): 475[M+H]⁺.

Пример получения 225-2

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (205 мг, 96,8%) получают в виде масла бледно-желтого цвета из 3-[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (226 мг) и 20% гидроксида палладия на угле (70 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,78 (4H, м), 2,05 (2H, м), 2,25 (6H, c), 2,31-2,38 (4H, м), 2,88 (3H, c), 3,00 (2H, м), 3,75 (2H, м), 4,16 (1H, м), 6,49-6,52 (3H, м), 6,95 (1H, м), 7,27 (1H, м), 7,64 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц).

ESI-МС (m/z): 445[M+H]⁺.

Пример 226

4-(2-Диметиламиноэтил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (20,5 мг, 20,4%) получают в виде порошка белого цвета из неочищенного 4-(2-диметиламиноэтил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амида (68,6 мг), синтезированного из 4-(2-диметиламиноэтил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амида (144 мг), D-10-камфорсульфоновой кислоты (76,4 мг) и 0,25M раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (1,31 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,95 (2H, м), 2,25 (6H, c), 2,42 (2H, м), 2,64 (2H, м), 2,71 (2H, м), 2,80 (2H, м), 3,59 (2H, м), 3,64 (2H, м), 3,71 (2H, c), 7,12 (2H, м), 7,16-7,38 (5H, м), 7,68 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, м), 8,49 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 613[M+H]⁺.

Пример получения 226-1

Тригидрохлорид (2-[1,4]диазепан-1-илэтил)диметиламина

После добавления N,N-диметилформамида (20 мл) к бензиловому эфиру [1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2 мл) в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляют карбонат калия (6,67 г) и 2-диметиламиноэтилхлорид (1,67 г). Реакционную смесь нагревают до 70°C и перемешивают в течение 2 часов. Затем ее нагревают до 80°C и перемешивают в течение 1 часа. Добавляют еще порцию 2-диметиламиноэтилхлорида (420 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. После чего ее распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI SILYSIA NH, элюент: гептан:этилацетат = 4:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный бензиловый эфир 4-(2-диметиламиноэтил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (724 мг, 24,5%) в виде масла бледно-желтого цвета.

После добавления метанола (72 мл) к неочищенному продукту (724 мг) добавляют 20% гидроксид палладия (1,07 г) в атмосфере азота и смесь перемешивают в течение 4 часов, используя аппарат для гидрирования под давлением. После замены атмосферы в реакционном сосуде на азот катализатор отфильтровывают. Затем его промывают метанолом и фильтрат концентрируют. К остатку добавляют 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (4,15 мл) и смесь перемешивают. Избыток хлористоводородной кислоты отгоняют путем перемешивания при пониженном давлении. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток сушат при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение (660 мг, 99,2%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

ESI-МС (m/z): 172[M+H]⁺.

Пример получения 226-2

4-(2-Диметиламиноэтил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение (144 мг, 80,3%) получают в виде масла бледно-желтого цвета из 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (100 мг), тетрагидрофурана (4 мл), фенилхлорформиата (0,151 мл), тригидрохлорида (2-[1,4]диазепан-1-илэтил)диметиламина (337 мг) и триэтиламина (0,167 мл).

ESI-МС (m/z): 448[M+H]⁺.

Пример 227

1-[1-(3-Диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (26,4 мг, 17,4%) получают в виде порошка белого цвета из 3-[4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (104 мг), (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (96,4 мг) и 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата (1,95 мл, 0,25M раствор в толуоле).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,62-1,94 (6H, м), 2,05 (2H, м), 2,26 (6H, c), 2,35 (4H, м), 2,89 (3H, c), 3,00 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,15 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,09-7,13 (4H, м), 7,18 (1H, c), 7,26-7,31 (3H, м), 7,67-7,69 (3H, м), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 12,28 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 622[M+H]⁺.

Пример получения 227-1

1-[1-(3-Диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-1-метил-3-[4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (140 мг, 76,7%) получают в виде масла бледно-желтого цвета из 4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (92,5 мг), триэтиламина (0,167 мл), фенилхлорформиата (0,157 мл) и N-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-N-метиламина (319 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,62-1,80 (6H, м), 2,04 (2H, м), 2,22 (6H, c), 2,26-2,31 (2H, м), 2,34-2,39 (2H, м), 2,90 (3H, c), 3,00 (2H, м), 4,15 (1H, м), 6,65 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,19 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,25 (1H, шир.с), 7,81 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,17 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,27 (2H, д, J=9.0 Гц).

ESI-МС (m/z): 457[M+H]⁺.

Пример получения 227-2

3-[4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевина

Указанное в заголовке соединение (104 мг, 79,4%) получают в виде масла бледно-желтого цвета из 1-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-1-метил-3-[4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]мочевины (140 мг) и 10% палладия на угле (100 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,82 (6H, м), 2,06 (2H, м), 2,62 (6H, c), 2,32-2,40 (4H, м), 2,71 (2H, шир.с), 2,88 (3H, c), 3,01 (2H, м), 4,17 (1H, м), 6,48 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,70 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,25 (1H, шир.с), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,98 (1H, д, J=6,0 Гц).

ESI-МС (m/z): 427[M+H]⁺.

Пример 228

3-[6-(4-{3-[2-(4-Фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение (46,3 мг, 23%) получают в виде кристаллов белого цвета из 3-[6-(4-аминофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины (131 мг), (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (81 мг) и раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 3,0 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-2,00 (4H, м), 2,10-2,20 (2H, м), 2,33 (3H, c), 2,90-3,05 (5H, м), 3,71 (2H, c), 4,21 (1H, м), 7,10-7,35 (7H, м), 7,59 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,69-7,74 (2H, м), 8,37 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,44 (1H, шир.с), 12,27 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 552[M+H]⁺.

Пример получения 228-1

1-Метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-[6-(4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение (160 мг, 96%) получают в виде бесцветного масла из 1-метил-4-(метиламино)пиперидина (331 мг), 4-амино-6-(4-нитрофенокси)пиримидина (100 мг), триэтиламина (0,150 мл) и фенилхлорформиата (0,135 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-2,00 (4H, м), 2,09-2,16 (2H, м), 2,32 (3H, c), 2,80-3,00 (5H, м), 4,20 (1H, м), 7,29-7,38 (3H, м), 7,70 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,14-8,33 (2H, м), 8,39 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 228-2

3-[6-(4-Аминофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение (132 мг, 90%) получают в виде порошка белого цвета из 1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-[6-(4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]мочевины (160 мг) и 20% гидроксида палладия на угле (120 мг).

ESI-МС (m/z): 357[M+H]⁺.

Пример 229

4-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-6-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин

Указанное в заголовке соединение (46 мг, 25%) получают в виде порошка белого цвета из 4-(4-аминофенокси)-6-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиримидины (120 мг), (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (71,5 мг) и раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 2,6 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,30 (2H, м), 1,75 (1H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 2,10-2,45 (8H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,00-4,20 (2H, м), 7,10-7,35 (7H, м), 7,54 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,69-7,73 (2H, м), 8,36 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,44 (1H, шир.с), 12,27 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 566[M+H]⁺.

Пример получения 229-1

4-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-6-(4-нитрофенокси)пиримидин

Указанное в заголовке соединение (137 мг, 79%) получают в виде кристаллов бледно-желтого цвета из 4-амино-6-(4-нитрофенокси)пиримидина (100 мг), фенилхлорформиата (0,135 мл), дигидрохлорида 4-(диметиламинометил)пиперидина (464 мг) и триэтиламина (1,06 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,30 (2H, м), 1,73 (1H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,10-2,20 (2H, м), 2,24 (6H, c), 2,80-3,00 (2H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 7,29-7,33 (2H, м), 7,39 (1H, шир.с), 7,67 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,28-8,33 (2H, м), 8,38 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 229-2

4-(4-Аминофенокси)-6-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

Указанное в заголовке соединение (120 мг, 95%) получают в виде порошка белого цвета из 4-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-6-(4-нитрофенокси)пиримидина (137 мг) и 20% гидроксида палладия на угле (100 мг).

ESI-МС (m/z): 371[M+H]⁺.

Пример 230

4-(4-{3-[2-(4-Фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-6-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

Указанное в заголовке соединение (45,3 мг, 23%) получают в виде порошка белого цвета из 4-(4-аминофенокси)-6-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиримидина (133 мг), (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (135 мг) и раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 2,6 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (5H, м), 2,33 (3H, c), 2,40-3,00 (10H, м), 3,71 (2H, c), 4,05-4,20 (2H, м), 7,10-7,40 (7H, м), 7,54 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,69-7,73 (2H, м), 8,37 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,45 (1H, шир.с), 12,27 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 607[M+H]⁺.

Пример получения 230-1

4-{[4-(1-Метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-6-(4-нитрофенокси)пиримидин

Указанное в заголовке соединение (148 мг, 78%) получают в виде масла бледно-желтого цвета из 4-амино-6-(4-нитрофенокси)пиримидина (100 мг), триэтиламина (0,150 мл), фенилхлорформиата (0,135 мл) и 4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидина (400 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (5H, м), 2,31 (3H, c), 2,40-3,00 (10H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 7,27-7,33 (2H, м), 7,41 (1H, шир.с), 7,65 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,29-8,32 (2H, м), 8,38 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 230-2

4-(4-Аминофенокси)-6-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

Указанное в заголовке соединение (133 мг, 97%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из 4-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-6-(4-нитрофенокси)пиримидина (148 мг) и 20% гидроксида палладия на угле (100 мг).

ESI-МС (m/z): 412[M+H]⁺.

Пример 231

4-(4-{3-[2-(4-Фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиримидин

Указанное в заголовке соединение (44,3 мг, 23%) получают в виде порошка белого цвета из 4-(4-аминофенокси)-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиримидина (131 мг), (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (133 мг) и раствора 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 2,6 мл).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-2,00 (6H, м), 2,26-2,36 (4H, м), 2,54-2,64 (4H, м), 2,90-3,04 (2H, м), 3,48-3,56 (4H, м), 3,71 (2H, c), 7,10-7,35 (7H, м), 7,54 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,69-7,73 (2H, м), 8,37 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,44 (1H, шир.с), 12,27 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 607[M+H]⁺.

Пример получения 231-1

4-{[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-6-(4-нитрофенокси)пиримидин

Указанное в заголовке соединение (142 мг, 75%) получают в виде масла бледно-желтого цвета из 4-амино-6-(4-нитрофенокси)пиримидина (100 мг), триэтиламина (0,150 мл), фенилхлорформиата (0,135 мл) и 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина (452 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-2,00 (6H, м), 2,20-2,40 (4H, м), 2,50-2,70 (4H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,40-3,60 (4H, м), 7,29-7,34 (2H, м), 7,37 (1H, шир.с), 7,66 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,28-8,33 (2H, м), 8,38 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 231-2

4-(4-Аминофенокси)-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиримидин

Указанное в заголовке соединение (131 мг, 99%) получают в виде порошка бледно-желтого цвета из 4-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-6-(4-нитрофенокси)пиримидина (142 мг) и 20% гидроксида палладия на угле (100 мг).

ESI-МС (m/z): 412[M+H]⁺.

Пример 232

N-(3-Фтор-4-{2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-2,07 (4H, м), 2,24 (2H, м), 2,32 (3H, c), 2,76 (2H, м), 3,63 (2H, c), 3,81 (1H, м), 6,27 (1H, м), 6,66 (1H, дд, J=1,2, 6,0 Гц), 7,01 (2H, м), 7,14 (1H, м), 7,28 (1H, м), 7,54 (2H, м), 7,67 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,35 (1H, шир.с), 9,35 (1H, шир.с), 9,72 (2H, м).

ESI-МС (m/z): 539[M+H]⁺.

Пример 233

N-(4-{2-[(4-Диметиламинопиперидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}-3-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,45 (2H, м), 1,86 (2H, м), 2,28 (6H, c), 2,34 (1H, м), 2,90 (2H, м), 3,49 (2H, c), 4,07 (2H, м), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,03 (2H, м), 7,13 (1H, м), 7,16-7,40 (2H, м), 7,45-7,60 (3H, м), 7,70 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,68 (1H, шир.с), 9,24 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 553[M+H]⁺.

Пример 234

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбониламино]пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,40-2,60 (4H, м), 3,76 (2H, c), 3,76-3,83 (4H, м), 6,54 (1H, м), 7,00-7,65 (11H, м), 8,04 (1H, м), 10,58 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 528[M+Na]⁺.

Пример получения 234-1

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбониламино]пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,40-2,70 (4H, м), 3,70-3,90 (4H, м), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,33 (1H, м), 7,48 (1H, шир.с), 7,73 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,10-8,30 (3H, м).

Пример получения 234-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбониламино]пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,50-2,60 (4H, м), 3,76 (2H, шир.с), 3,79-3,83 (4H, м), 6,45 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,50-6,52 (1H, м), 6,90-7,00 (1H, м), 7,43 (1H, шир.), 7,61 (1H, шир.с), 8,03 (1H, м).

Пример 235

2-{[4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,60 (2H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 2,28 (6H, c), 2,35 (1H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,75 (2H, c), 4,00-4,20 (2H, м), 6,53 (1H, м), 7,10-7,69 (10H, м), 7,70 (1H, c), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,57 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 535[M+H]⁺.

Пример 236

2-{[4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,35 (2H, м), 1,60-1,80 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,20 (1H, м), 2,95-3,05 (2H, м), 3,10-3,20 (4H, м), 3,75 (2H, c), 3,80-3,95 (2H, м), 6,52 (1H, м), 7,05-7,45 (8H, м), 7,55-7,65 (2H, м), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,11 (1H, c), 10,60 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 547[M+H]⁺.

Пример 237

4-Диметиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50 (2H, м), 1,91 (2H, м), 2,30 (6H, c), 2,39 (1H, м), 2,96 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,12 (2H, м), 7,21 (1H, м), 7,28-7,32 (2H, м), 7,32-7,48 (5H, м), 7,63 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, м), 8,40 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 552[M+H]⁺.

Пример получения 237-1

4-Диметиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,49 (2H, м), 1,90 (2H, м), 2,30 (6H, м), 2,37 (1H, м), 2,95 (2H, м), 3,73 (2H, шир.с), 4,11 (2H, м), 6,45 (1H, м), 6,50 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,32 (1H, шир.с), 7,56 (1H, c), 8,37 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 375[M+H]⁺.

Пример 238

N-(2-Фтор-4-{2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,34-1,44 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,03 (2H, м), 2,15 (3H, c), 2,58 (2H, м), 3,48 (1H, м), 3,58 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,01 (2H, м), 7,17 (2H, м), 7,25 (1H, дд, J=2,4, 7,6 Гц), 7,63 (2H, дд, J=5,0, 8,6 Гц), 7,91 (1H, м), 8,04 (1H, м), 8,09 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,03 (1H, c), 10,11 (1H, c), 11,26 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 539[M+H]⁺.

Пример 239

N-[4-(2-{[4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,06 (2H, м), 1,55 (2H, м), 1,90 (2H, м), 2,12 (1H, м), 2,98 (2H, м), 3,05 (4H, м), 3,58 (2H, c), 3,79 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,00 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,24 (1H, дд, J=2,6, 7,4 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,63 (2H, дд, J=5,4, 9,2 Гц), 8,03 (1H, м), 8,12 (1H, д, J=5,2 Гц), 9,17 (1H, c), 10,10 (1H, c), 10,25 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 565[M+H]⁺.

Пример 240

N-(4-{2-[(4-Диметиламинопиперидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,18-1,31 (2H, м), 1,72 (2H, м), 2,15 (6H, c), 2,23 (1H, м), 2,75 (2H, м), 3,58 (2H, c), 4,09 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,0, 5,2 Гц), 7,01 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,24 (1H, дд, J=2,8, 7,6 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,63 (2H, дд, J=5,0, 9,0 Гц), 8,03 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=5,2 Гц), 9,21 (1H, c), 10,10 (1H, c), 10,25 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 553[M+H]⁺.

Пример 241

4-Диметиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,78 (2H, м), 1,92 (2H, м), 2,33 (6H, шир.с), 2,30-2,52 (1H, м), 2,96 (2H, м), 3,75 (2H, c), 4,13 (2H, м), 7,10-7,20 (2H, м), 7,29 (2H, м), 7,32-7,46 (4H, м), 7,55-7,66 (3H, м), 8,34 (1H, c), 10,55 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 536[M+H]⁺.

Пример 242

4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,32 (2H, м), 1,73 (2H, м), 2,07 (2H, м), 2,24 (1H, м), 3,11 (2H, м), 3,19 (4H, м), 3,75 (2H, c), 3,89 (2H, м), 7,15 (2H, м), 7,22-7,46 (6H, м), 7,58-7,65 (2H, м), 7,80 (1H, шир.с), 8,33 (1H, м), 10,57 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 548[M+H]⁺.

Пример 243

4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 1,15 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,09 (2H, м), 2,34 (1H, м), 2,90 (2H, м), 3,31 (4H, м), 3,72 (2H, c), 4,08 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,0, 5,8 Гц), 6,95 (1H, м), 7,04 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 7,26-7,36 (6H, м), 8,08 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,20 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 547[M+H]⁺.

Пример 244

4-Диметиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 1,40 (2H, м), 1,92 (2H, м), 2,30 (6H, c), 2,43 (1H, м), 2,87 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,18 (2H, м), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 5,8 Гц), 6,95 (1H, м), 7,04 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 7,26-7,36 (6H, м), 8,09 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,21 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 535[M+H]⁺.

Пример 245

2-{[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,86 (1H, м), 2,17 (1H, м), 2,27 (6H, c), 2,74 (1H, м), 3,21 (1H, м), 3,41 (1H, м), 3,65 (1H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,74 (2H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00 (1H, c), 7,18 (1H, м), 7,30-7,47 (6H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,49 (1H, шир.с), 12,44 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 537[M+H]⁺.

Пример получения 245-1

2-{[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,91 (1H, м), 2,19 (1H, м), 2,28 (6H, c), 2,76 (1H, м), 3,23 (1H, м), 3,41 (1H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,83 (1H, м), 7,10 (1H, шир.с), 7,78 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,09-8,17 (3H, м).

Пример получения 245-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,86 (1H, м), 2,17 (1H, м), 2,27 (6H, c), 2,73 (1H, м), 3,21 (1H, м), 3,40 (1H, м), 3,65 (1H, м), 3,70-3,80 (3H, м), 6,42-6,55 (3H, м), 6,90-7,00 (2H, м), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример 246

2-{[(3S)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин

Пример получения 246-1

2-{[(3S)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин

ESI-МС (m/z) (отр.): 388[M-H]^-.

Пример получения 246-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[(3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Пример 247

N-(4-Фторфенил)-N'-[3-фтор-4-(2-{[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}пиридин-4-илокси)фенил]малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,84 (1H, м), 2,14 (1H, м), 2,24 (6H, c), 2,74 (1H, м), 3,19 (1H, м), 3,38 (1H, м), 3,48 (2H, c), 3,61 (1H, м), 3,67 (1H, м), 6,66 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,95-7,05 (3H, м), 7,11 (1H, м), 7,22 (1H, м), 7,49-7,54 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,66 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,93 (1H, шир.с), 9,47 (1H, шир.с).

Пример 248

N-(4-Фторфенил)-N'-[3-фтор-4-(2-{[(3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}пиридин-4-илокси)фенил]малонамид

Пример 249

2-{[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,86 (1H, м), 2,17 (1H, м), 2,27 (6H, c), 2,73 (1H, м), 3,20 (1H, м), 3,40 (1H, м), 3,65 (1H, м), 3,73 (1H, м), 3,75 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,01 (1H, c), 7,10-7,20 (2H, м), 7,29-7,45 (5H, м), 7,64 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 7,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,93 (1H, шир.с), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,59 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 521[M+H]⁺.

Пример 250

2-{[(3S)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридин

Пример 251

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-{[(2S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр (¹H-ЯМР CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,70 (1H, м), 1,90-2,10 (3H, м), 3,40-3,80 (4H, м), 3,75 (2H, c), 4,15 (1H, м), 6,52 (1H, м), 7,10-7,50 (8H, м), 7,89 (1H, м), 8,06 (1H, м), 8,45 (1H, шир.с), 12,45 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 524[M+H]⁺.

Пример получения 251-1

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-{[(2S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,69 (1H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,06 (1H, м), 3,40-3,80 (4H, м), 4,14 (1H, м), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,30 (1H, м), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08-8.16 (3H, м).

Пример получения 251-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[(2S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,66 (1H, м), 1,90-2,20 (3H, м), 3,40-3,80 (6H, м), 4,15 (1H, м), 6,45 (1H, м), 6,47-6,53 (2H, м), 6,95 (1H, м), 7,63 (1H, шир.с), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример 252

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-{[(2R)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Пример получения 252-1

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-{[(2R)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]карбониламино}пиридин

ESI-МС (m/z): 399[M+Na]⁺.

Пример получения 252-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[(2R)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Пример 253

N-(4-{2-[(3-Диметиламиноазетидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,18 (6H, c), 3,13 (1H, м), 3,55 (2H, c), 3,90 (2H, м), 4,04 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,81 (1H, c), 6,91 (2H, д, J=9,6 Гц), 7,04 (2H, м), 7,53 (2H, м), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (1H, м), 8,67 (1H, c), 8,78 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 525[M+H]⁺, 547[M+Na]⁺.

Пример 254

4-{[(3S)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,92 (1H, м), 2,21 (1H, м), 2,30 (6H, c), 2,78 (1H, м), 3,26 (1H, м), 3,40-3,52 (1H, м), 3,64-3,84 (2H, м), 3,72 (2H, c), 7,10-7,40 (7H, м), 7,70 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,34 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,44 (1H, шир.с), 12,39 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z) (отр.): 554[M-H]^-.

Пример получения 254-1

4-{[(3S)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,92 (1H, м), 2,21 (1H, м), 2,30 (6H, c), 2,80 (1H, м), 3,28 (1H, м), 3,47 (1H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 7,19 (1H, c), 7,42 (1H, м), 7,80 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,08-8,15 (2H, м), 8,33 (1H, д, J=1,2 Гц).

Пример получения 254-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-6-{[(3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,89 (1H, м), 2,20 (1H, м), 2,30 (6H, c), 2,77 (1H, м), 3,25 (1H, м), 3,44 (1H, м), 3,60-3,90 (4H, м), 6,30-6,55 (2H, м), 6,97 (1H, м), 7,12 (1H, c), 7,61 (1H, c), 8,37 (1H, c).

Пример 255

3-(4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил)-1-[(2R)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,76-1,84 (4H, м), 2,37 (1H, дд, J=4,0, 12,0 Гц), 2,46-2,56 (2H, м), 2,64-2,74 (3H, м), 3,00 (3H, c), 3,32-3,44 (2H, м), 3,74 (2H, c), 3,93 (1H, м), 6,49 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,16 (1H, м), 7,30-7,46 (7H, м), 7,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,6 Гц), 12,42 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 581[M+H]⁺.

Пример получения 255-1

N-Бензил-N-метил-N-(2S)-оксиранилметиламин

Гидрид натрия (60%, 88 мг) суспендируют в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и при перемешивании добавляют по каплям N-метилбензиламин (0,284 мл). Через 1 час добавляют (2R)-глицидилтозилат (457 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем при 50°C в течение 7,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (225 мг, 64%) в виде бесцветного масла.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,33 (3H, c), 2,36 (1H, м), 2,49 (1H, м), 2,72-2,79 (2H, м), 3,12 (1H, м), 3,52 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,67 (1H, д, J=13,2 Гц), 7,20-7,40 (5H, м).

Пример получения 255-2

(2R)-1-(Бензилметиламино)-3-(пирролидин-1-ил)-2-пропанол

N-Бензил-N-метил-N-(2S)-оксиранилметиламин (318 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и при перемешивании добавляют по каплям пирролидин (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем в течение ночи при 70°C. Реакционную смесь упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (420 мг, 95%) в виде бесцветного масла.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,74-1,80 (4H, м), 2,25 (3H, c), 2,37-2,65 (8H, м), 3,52 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,63 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,87 (1H, м), 7,20-7,40 (5H, м).

Пример получения 255-3

(2S)-1-(Метиламино)-3-(пирролидин-1-ил)-2-пропанол

(2R)-1-(Бензилметиламино)-3-(пирролидин-1-ил)-2-пропанол (420 мг) растворяют в метаноле (10 мл). Добавляют 10% гидроксид палладия на угле (460 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода в течение 4,5 часов. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор, после чего катализатор промывают метанолом. Фильтрат и смывы объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который сушат при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение (232 мг, 87%) в виде бесцветного масла.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,75-1,85 (4H, м), 2,34 (1H, м), 2,40-2,60 (3H, м), 2,46 (3H, c), 2,60-2,75 (4H, м), 3,82 (1H, м).

Пример получения 255-4

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-[(2R)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,70-1,90 (4H, м), 2,37 (1H, дд, J=4,0, 12,0 Гц), 2,40-2,60 (2H, м), 2,60-2,80 (3H, м), 3,01 (3H, c), 3,30-3,50 (2H, м), 3,72 (2H, шир.с), 3,93 (1H, м), 6,40-6,60 (3H, м), 6,95 (1H, м), 7,53 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц).

Пример 256

3-(4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил)-1-[(2S)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-1-метилмочевина

Пример получения 256-1

N-бензил-N-метил-N-(2R)-оксиранилметиламин

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (534 мг, 60%) в атмосфере азота из гидрида натрия (60%, 220 мг), N-метилбензиламина (0,710 мл) и (2S)-глицидилтозилата (1,14 г).

Пример получения 256-2

(2S)-1-(Бензилметиламино)-3-(пирролидин-1-ил)-2-пропанол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (718 мг, 96%) в атмосфере азота из N-бензил-N-метил-N-(2R)-оксиранилметиламина (533 мг).

Пример получения 256-3

(2R)-1-(Метиламино)-3-(пирролидин-1-ил)-2-пропанол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (418 мг, 91%) из (2S)-1-(бензилметиламино)-3-(пирролидин-1-ил)-2-пропанола (718 мг).

ESI-МС (m/z): 159[M+H]⁺.

Пример получения 256-4

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-[(2S)-2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-1-метилмочевина

ESI-МС (m/z): 404[M+H]⁺.

Пример 257

N-(3-Фтор-4-{2-[3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-фенилмалонамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,80 (4H, м), 2,01 (2H, м), 2,25 (3H, c), 2,87 (3H, c), 2,90 (2H, м), 3,51 (2H, c), 4,10 (1H, м), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,08-7,20 (2H, м), 7,20-7,30 (2H, м), 7,34 (2H, м), 7,56 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,71 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,07 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,75 (1H, шир.с), 9,48 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 535[M+H]⁺.

Пример 258

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,55 (2H, м), 1,85-1,95 (2H, м), 2,38 (1H, м), 2,50-2,60 (4H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,70-3,73 (4H, м), 3,74 (2H, c), 4,05-4,15 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,16 (1H, м), 7,30-7,45 (7H, м), 7,61 (1H, c), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,71 (1H, шир.с), 12,46 (1H, c).

ESI-МС (m/z) (отр.): 591[M-H]^-.

Пример получения 258-1

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43-1,60 (2H, м), 1,85-1,95 (2H, м), 2,39 (1H, м), 2,50-2,60 (4H, м), 2,85-2,97 (2H, м), 3,65-3,80 (4H, м), 4,00-4,15 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,20-7,36 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,06-8,18 (3H, м).

Пример получения 258-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,45-1,60 (2H, м), 1,80-1,95 (2H, м), 2,39 (1H, м), 2,50-2,60 (4H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,65-3,80 (6H, м), 4,05-4,15 (2H, м), 6,46 (1H, м), 6,48-6,56 (2H, м), 6,96 (1H, м), 7,21 (1H, шир.с), 7,58 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример 259

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}-2-{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-1,45 (2H, м), 1,65-1,80 (2H, м), 2,31 (1H, м), 2,40-2,50 (4H, м), 2,70-2,80 (2H, м), 3,50-3,60 (4H, м), 3,74 (2H, c), 4,05-4,15 (2H, м), 6,58 (1H, м), 7,20-7,50 (8H, м), 7,76 (1H, д, J=12,0 Гц), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,21 (1H, c), 10,61 (1H, c), 11,05 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 577[M+H]⁺.

Пример 260

N-(4-Фторфенил)-N'-(2-фтор-4-{2-[(3-пирролидин-1-илазетидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,83 (4H, м), 2,50 (4H, м), 3,35 (1H, м), 3,55 (2H, c), 3,96 (2H, м), 4,10 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,8 Гц), 6,81 (1H, c), 6,91 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,53 (2H, м), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,26 (1H, м), 8,72 (1H, шир.с), 8,81 (1H, шир.с).

ESI-МС: 551[M+H]⁺, 573[M+Na]⁺.

Пример 261

3-(Пирролидин-1-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,83 (4H, м), 2,51 (4H, м), 3,36 (1H, м), 3,74 (2H, c), 3,96 (2H, м), 4,08 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 6,83 (1H, c), 7,17 (1H, м), 7,30-7,46 (5H, м), 7,66 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,8, 11,8 Гц), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,59 (1H, c), 12,44 (1H, c).

ESI-МС: 549[M+H]⁺.

Пример получения 261-1

3-(Пирролидин-1-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 1,84 (4H, м), 2,56 (4H, м), 3,36 (1H, м), 3,93 (2H, м), 4,13 (2H, м), 6,71 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,0, 8,8 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,15-8,19 (2H, м), 8,25 (1H, дд, J=2,8, 10,2 Гц).

Пример получения 261-2

3-(Пирролидин-1-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,83 (4H, м), 2,50 (4H, м), 3,36 (1H, м), 3,73 (2H, c), 3,96 (2H, м), 4,07 (2H, м), 6,44 (1H, м), 6,49 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,75 (1H, шир.с), 6,95 (1H, м), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,00 (1H, д, J=6,0 Гц).

Пример 262

N-(2-Фтор-4-{2-[(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)-N'-(4-фторфенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,60 (2H, c), 3,91-3,94 (2H, м), 4,24 (2H, м), 4,60 (1H, м), 5,09 (1H, м), 6,52 (1H, д, J=5,6 Гц), 6,89 (2H, м), 7,01 (2H, м), 7,19 (1H, c), 7,59 (2H, дд, J=4,0, 7,6 Гц), 7,67 (1H, c), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,23 (1H, м), 9,91 (1H, c), 9,97 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 498[M+H]⁺, 520[M+Na]⁺.

Пример 263

3-[4-(2-Фтор-4-{3-[2-(2-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,88 (4H, м), 2,08 (2H, м), 2,28 (3H, c), 2,88 (3H, c), 2,92 (2H, м), 3,77 (2H, c), 4,17 (1H, м), 6,54 (1H, м), 7,10-7,26 (4H, м), 7,27-7,47 (3H, м), 7,69 (1H, м), 7,90 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,65 (1H, шир.с), 12,37 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 569[M+H]⁺.

Пример 264

3-[4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-метоксифенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,57-1,70 (2H, м), 1,76 (2H, м), 2,08 (2H, м), 2,29 (3H, c), 2,88 (3H, c), 2,92 (2H, м), 3,69 (2H, c), 3,84 (3H, c), 4,17 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,8, 5,6 Гц), 6,96 (2H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 7,10-7,31 (4H, м), 7,35 (1H, м), 7,69 (1H, шир.с), 7,89 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 8,06 (1H, м), 8,44 (1H, шир.с), 12,46 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 581[M+H]⁺.

Пример 265

3-[4-(2-Фтор-4-{3-[2-(2-метоксифенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,66 (2H, м), 1,77 (2H, м), 2,08 (2H, м), 2,29 (3H, c), 2,88 (3H, c), 2,92 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,01 (3H, c), 4,17 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,01 (3H, м), 7,13-7,20 (2H, м), 7,31-7,40 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, шир.с), 9,41 (1H, шир.с), 12,36 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 581[M+H]⁺.

Пример 266

3-[4-(2-Фтор-4-{3-[2-(3-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,70 (2H, м), 1,77 (2H, м), 2,07 (2H, м), 2,28 (3H, c), 2,88 (3H, c), 2,92 (2H, м), 3,73 (2H, c), 4,16 (1H, м), 6,55 (1H, м), 7,00-7,13 (3H, м), 7,30 (2H, м), 7,32-7,46 (2H, м), 7,68 (1H, м), 7,88 (1H, м), 8,06 (1H, м), 8,60 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 569[M+H]⁺.

Пример 267

4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-6-{[(3S)-3-(пирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,78-1,90 (4H, м), 1,99 (1H, м), 2,17 (1H, м), 2,50-2,63 (4H, м), 2,83 (1H, м), 3,34 (1H, м), 3,47 (1H, м), 3,62-3,78 (2H, м), 3,71 (2H, c), 7,10-7,40 (7H, м), 7,70 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,47 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

Пример получения 267-1

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-6-{[(3S)-3-(пирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,80-1,85 (4H, м), 2,01 (1H, м), 2,19 (1H, м), 2,50-2,65 (4H, м), 2,85 (1H, м), 3,37 (1H, м), 3,47 (1H, м), 3,71 (1H, м), 6,92 (1H, м), 7,42 (1H, дд, J=7,6, 8,8 Гц), 8,02 (1H, c), 8,08-8,15 (2H, м), 8,33 (1H, c).

Пример получения 267-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-6-{[(3S)-3-(пирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

ESI-МС (m/z): 387[M+H]⁺.

Пример 268

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]мочевина

Пример получения 268-1

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]мочевина

Пример получения 268-2

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]мочевина

Пример 269

3-[4-(2-Фтор-4-{3-[2-(3-метоксифенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,72 (2H, м), 1,79 (2H, м), 2,00-2,16 (2H, м), 2,30 (3H, c), 2,82-3,00 (5H, м), 3,72 (2H, c), 3,85 (3H, c), 4,17 (1H, м), 6,55 (1H, м), 6,75-7,88 (3H, м), 7,05-7,42 (4H, м), 7,69 (1H, м), 7,90 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,07 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,55 (1H, м), 12,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 581[M+H]⁺.

Пример 270

3-(4-{2-Фтор-4-[3-(2-o-толилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,72 (2H, м), 1,77 (2H, м), 2,08 (2H, м), 2,29 (3H, c), 2,36 (3H, c), 2,80-2,98 (5H, м), 3,77 (2H, c), 4,17 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,02-7,40 (7H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,80 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,39 (1H, м), 12,47 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 565[M+H]⁺.

Пример 271

3-(4-{2-Фтор-4-[3-(2-м-толилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,90 (4H, м), 2,08 (2H, м), 2,29 (3H, c), 2,39 (3H, c), 2,80-3,10 (5H, м), 3,70 (2H, c), 4,17 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,50 (7H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,59 (1H, шир.с), 12,47 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 565[M+H]⁺.

Пример 272

4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-6-{[(2R)-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,63 (1H, м), 1,75-2,18 (7H, м), 2,49 (1H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 2,70-2,95 (3H, м), 3,37 (1H, м), 3,70 (2H, c), 3,79 (1H, м), 3,93 (1H, м), 7,00-7,40 (7H, м), 7,58 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,83 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,28 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,44 (1H, шир.с), 12,35 (1H, шир.с).

Пример получения 272-1

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-6-{[(2R)-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,63 (1H, м), 1,77-2,16 (7H, м), 2,49 (1H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 2,70-2,95 (3H, м), 3,37 (1H, м), 3,70 (2H, шир.с), 3,78 (1H, м), 3,93 (1H, м), 6,42 (1H, м), 6,45 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 6,97 (1H, м), 7,50 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=0,8 Гц), 12,87 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 401[M+H]⁺.

Пример 273

3-Метилимидазолидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,44 (3H, c), 2,90-3,02 (2H, м), 3,52-3,61 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,14 (2H, c), 7,00-7,40 (7H, м), 7,61 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,34 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,57 (1H, шир.с), 12,39 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 550[M+Na]⁺.

Пример получения 273-1

1-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-3-(2-метиламиноэтил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,49 (3H, c), 2,83 (2H, м), 3,50 (2H, м), 6,63 (1H, шир.с), 7,41 (1H, м), 8,09-8,15 (2H, м), 8,37 (1H, c), 8,85 (1H, шир.).

Пример получения 273-2

1-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-3-(2-метиламиноэтил)мочевина

ESI-МС (m/z): 321[M+H]⁺.

Пример получения 273-3

3-Метилимидазолидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

К 1-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-3-(2-метиламиноэтил)мочевине (56,8 мг), растворенной в тетрагидрофуране (5 мл), добавляют параформальдегид (59 мг) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 2 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяют и промывают водой и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (22,4 мг, 38%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,44 (3H, д, J=2,8 Гц), 2,98 (2H, м), 3,57 (2H, м), 3,73 (2H, шир.с), 4,13 (2H, д, J=2,8 Гц), 6,46 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 6,96 (1H, м), 7,05 (1H, шир.с), 7,61 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,37 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример 274

3-(4-{2-Фтор-4-[3-(2-p-толилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,65 (2H, м), 1,72 (2H, м), 2,07 (2H, м), 2,28 (3H, c), 2,38 (3H, c), 2,88 (3H, c), 2,92 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,16 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,15-7,30 (6H, м), 7,34 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,44 (1H, шир.с), 12,45 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 565[M+H]⁺.

Пример 275

1-(2-Диметиламиноэтил)-3-[6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,41 (6H, c), 2,58-2,64 (2H, м), 3,00 (3H, c), 3,32-3,40 (2H, м), 3,71 (2H, c), 7,10-7,40 (7H, м), 7,48 (1H, c), 7,84 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, c), 8,44 (1H, шир.с), 12,36 (1H, шир.с).

Пример получения 275-1

1-(2-Диметиламиноэтил)-3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,42 (6H, c), 2,60-2,63 (2H, м), 3,01 (3H, c), 3,36―3,39 (2H, м), 7,40 (1H, м), 7,57 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,07-8,13 (2H, м), 8,31 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример получения 275-2

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-(2-диметиламиноэтил)-1-метилмочевина

ESI-МС (m/z): 371[M+Na]⁺.

Пример 276

1-[4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-3-(4-метилпиперазин-1-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32 (3H, c), 2,36 (2H, м), 2,65 (2H, м), 2,77 (2H, м), 3,05 (2H, м), 3,71 (2H, c), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,38 (7H, м), 7,73 (1H, м), 7,88 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,50-8,80 (2H, м), 12,40 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 556[M+H]⁺.

Пример получения 276-1

1-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-3-(4-метилпиперазин-1-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,20-2,46 (5H, м), 2,50-3,60 (6H, м), 6,65 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (2H, м), 7,81 (1H, м), 8,10 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,21 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,71 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 413[M+Na]⁺.

Пример получения 276-2

1-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-3-(4-метилпиперазин-1-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32 (3H, c), 2,36 (2H, м), 2,64 (2H, м), 2,77 (2H, м), 3,04 (2H, м), 3,75 (2H, м), 5,44 (1H, м), 6,38-6,47 (1H, м), 6,48-6,60 (2H, м), 6,91-6,99 (1H, м), 7,70 (1H, м), 8,07 (1H, д, J=12,0 Гц), 8,60 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 383[M+Na]⁺.

Пример 277

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенокси)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(1-метилазетидин-3-ил)метил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,35 (3H, c), 2,75 (1H, м), 3,04 (3H, c), 3,07 (2H, м), 3,39 (2H, м), 3,63 (2H, м), 3,71 (2H, c), 7,12 (2H, c), 7,21 (1H, м), 7,28 (2H, м), 7,35 (1H, c), 7,68 (1H, c), 7,84 (2H, м), 8,34 (1H, c), 8,54 (1H, шир.с), 12,38 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 556[M+H]⁺.

Пример получения 277-1

1-Бензгидрилазетидин-3-карбоновой кислоты метиламид

К раствору 1-бензгидрилазетидин-3-карбоновой кислоты (654 мг) в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) добавляют триэтиламин (1,0 мл), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (1,63 г) и гидрохлорид метиламина (248 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 61,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (509 мг, 74,1%) в виде кристаллов желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,85 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,11 (1H, м), 3,35 (2H, м), 3,45 (2H, м), 4,51 (1H, c), 6,10 (1H, шир.), 7,21 (2H, м), 7,29 (4H, м), 7,39 (4H, д, J=7,6 Гц).

ESI-МС (m/z): 281[M+H]⁺, 303[M+Na]⁺.

Пример получения 277-2

трет-Бутил 3-метилкарбамоилазетидин-1-карбоксилат

К раствору неочищенного 1-бензгидрилазетидин-3-карбоновой кислоты метиламида (2,72 г) в метаноле (200 мл) добавляют хлористоводородную кислоту (3,0 мл) и 20% гидроксид палладия на угле (1,0 г) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода (0,40 мПа) в течение 5 часов. Катализатор удаляют из реакционной смеси фильтрованием и промывают метанолом, после чего фильтрат концентрируют. К полученному остатку добавляют гексан, оставляют стоять в течение некоторого времени, после чего супернатант удаляют с помощью пипетки. Остаток упаривают и получают неочищенный гидрохлорид метиламида азетидин-3-карбоновой кислоты (ESI-МС (m/z): 115[M+H]⁺). К неочищенному продукту добавляют воду (20 мл), перемешивают на бане, содержащей воду со льдом, и затем к реакционной смеси добавляют тетрагидрофуран (10 мл), ди-трет-бутил дикарбонат (2,34 г) и гидрокарбонат натрия (2,25 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (200 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат = от 1:1 до 1:2, этилацетат, затем этилацетат:метанол = от 10:1 до 5:1), получая указанное в заголовке соединение (696 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (9H, c), 2,85 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,15 (1H, м), 4,01-4,14 (4H, м), 5,53 (1H, шир.).

ESI-МС (m/z): 237[M+Na]⁺.

Пример получения 277-3

Дигидрохлорид N-метил-N-[(1-метилазетидин-3-ил)метил]амина

К раствору трет-бутил 3-метилкарбамоилазетидин-1-карбоксилата (696 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) постепенно добавляют гидрид лития алюминия (296 мг) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота на бане со льдом в течение 5 минут, затем при комнатной температуре в течение 5 минут. Далее реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 65°C в течение 1 часа и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют тетрагидрофуран (10 мл). Реакционную смесь перемешивают на бане со льдом и постепенно добавляют гидрид лития алюминия (296 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота на бане со льдом в течение 5 минут, при комнатной температуре в течение 5 минут и при нагревании с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь перемешивают на бане со льдом, добавляют воду (0,60 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,60 мл) и воду (1,8 мл) в указанном порядке. Реакционную смесь перемешивают на бане со льдом в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить нерастворимые вещества, к фильтрату добавляют 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (1,6 мл) и растворитель упаривают. Полученные кристаллы сушат, получая указанное в заголовке соединение (552 мг, 90,8%) в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 2,71 (3H, c), 2,94 (3H, c), 3,30 (2H, м), 3,38 (2H, м), 4,11 (2H, м), 4,30 (2H, м).

ESI-МС (m/z): 115[M+H]⁺.

Пример получения 277-4

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(1-метилазетидин-3-ил)метил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,34 (3H, c), 2,72 (1H, м), 3,05 (5H, м), 3,35 (2H, м), 3,65 (2H, м), 7,41 (1H, м), 7,77 (1H, c), 8,08-8,14 (3H, м), 8,33 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 391[M+H]⁺.

Пример 278

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилазетидин-3-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,50 (3H, c), 2,85 (2H, м), 2,93 (3H, c), 3,71 (3H, м), 3,93 (1H, м), 4,13 (1H, м), 7,10 (2H, м), 7,22 (1H, м), 7,26-7,36 (3H, м), 7,54 (1H, м), 7,52-7,87 (2H, м), 8,42 (1H, c), 8,55 (1H, шир.с), 12,38 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 542[M+H]⁺.

Пример получения 278-1

трет-Бутил 3-метиламиноазетидин-1-карбоксилат

К раствору 1-Boc-азетидин-3-она (240 мг) в метаноле (20 мл) добавляют гидрохлорид метиламина (1,42 г) и 10% палладий на угле (1,0 г) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор. К фильтрату снова добавляют 10% палладий на угле (1,0 г) и перемешивают в атмосфере водорода (0,40 мПа) при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, этилацетат и карбонат калия, после чего распределяют смесь. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенное указанное в заголовке соединение (216 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (9H, c), 2,38 (3H, c), 3,50 (1H, м), 3,64 (2H, м), 4,07 (2H, м).

Пример получения 278-2

Дигидрохлорид метил-(1-метилазетидин-3-ил)амина

К раствору неочищенного трет-бутил 3-метиламиноазетидин-1-карбоксилата (627 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) постепенно добавляют гидрид лития алюминия (256 мг) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота на бане со льдом в течение 5 минут, при комнатной температуре в течение 5 минут и при 80°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют воду (0,256 мл), 5 н. водный раствор гидроксид натрия (0,256 мл) и воду (0,768 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом с последующим перемешиванием на бане со льдом в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить нерастворимые вещества, и к фильтрату добавляют 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (1,6 мл). Растворитель упаривают, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (395 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 101[M+H]⁺.

Пример получения 278-3

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилазетидин-3-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,49 (3H, c), 2,84 (2H, м), 2,95 (3H, c), 3,73 (1H, м), 3,94 (1H, м), 4,14 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,96 (1H, c), 8,08-8,14 (3H, м), 8,41 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 377[M+H]⁺, 399[M+Na]⁺.

Пример 279

4-{[(2R)-2-(Диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,55-1,65 (1H, м), 1,75-1,90 (2H, м), 2,09 (1H, м), 2,30-2,50 (7H, м), 2,63 (1H, м), 3,37 (1H, м), 3,71 (2H, c), 3,79 (1H, м), 3,93 (1H, м), 7,00-7,40 (6H, м), 7,56 (1H, c), 7,84 (1H, м), 8,33 (1H, c), 8,70 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с), 13,12 (1H, шир.с).

Пример получения 279-1

4-{[(2R)-2-(Диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64 (1H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,14 (1H, м), 2,40-2,48 (7H, м), 2,65 (1H, дд, J=10,0, 13,2 Гц), 3,39 (1H, м), 3,82 (1H, м), 3,96 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,07-8,13 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=0,8 Гц), 13,32 (1H, шир.с).

Пример получения 279-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-6-{[(2R)-2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}пиримидин

ESI-МС (m/z): 375[M+H]⁺.

Пример 280

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(2R)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,68 (1H, м), 1,76-1,88 (2H, м), 1,97 (1H, м), 2,41 (1H, м), 2,49 (3H, c), 2,77 (1H, м), 3,02 (3H, c), 3,16-3,28 (2H, м), 3,50 (1H, м), 3,71 (2H, c), 7,10-7,40 (7H, м), 7,49 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, c), 8,42 (1H, шир.с), 12,36 (1H, шир.с).

Пример получения 280-1

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(2R)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-2,08 (4H, м), 2,38-2,46 (2H, м), 2,50 (3H, c), 2,80 (1H, м), 3,03 (3H, c), 3,25 (1H, м), 3,53 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,59 (1H, c), 8,06-8,14 (2H, м), 8,32 (1H, c).

Пример получения 280-2

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(2R)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил]мочевина

ESI-МС (m/z): 397[M+Na]⁺.

Пример 281

3-[6-(3-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,99 (1H, м), 2,13 (1H, м), 2,32-2,45 (2H, м), 2,45 (3H, c), 3,05 (1H, м), 3,07 (3H, c), 3,25 (1H, м), 3,72 (2H, c), 4,10 (1H, м), 6,97-7,04 (2H, м), 7,09-7,14 (2H, м), 7,20-7,35 (3H, м), 7,67 (1H, c), 8,34-8,39 (2H, м), 8,50 (1H, шир.с), 12,30 (1H, шир.с).

Пример получения 281-1

Бензил N-[2-фтор-4-(6-{3-метил-3-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]уреидо}пиримидин-4-илокси)фенил]карбамат

Спектр (¹H-ЯМР CDCl₃) δ (м.д.): 1,99 (1H, м), 2,13 (1H, м), 2,30-2,40 (2H, м), 2,44 (3H, c), 3,05 (1H, м), 3,07 (3H, c), 3,24 (1H, м), 4,13 (1H, м), 5,23 (2H, c), 6,86 (1H, м), 6,90-6,95 (2H, м), 7,20-7,45 (6H, м), 7,62 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,14 (1H, м), 8,38 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример 282

4-{[(3S)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,91 (1H, м), 2,20 (1H, м), 2,29 (6H, c), 2,78 (1H, м), 3,26 (1H, м), 3,45 (1H, м), 3,60-3,80 (4H, м), 6,90-7,05 (2H, м), 7,09-7,15 (2H, м), 7,20-7,40 (3H, м), 7,64 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,36-8,42 (2H, м), 8,50 (1H, шир.с), 12,32 (1H, шир.с).

Пример получения 282-1

Бензил N-(4-{6-[(3S)-(3-диметиламинопирролидин-1-илкарбонил)амино]пиримидин-4-илокси}-2-фторфенил)карбамат

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,90 (1H, м), 2,20 (1H, м), 2,29 (6H, c), 2,78 (1H, м), 3,25 (1H, м), 3,46 (1H, м), 3,60-3,90 (2H, м), 5,23 (2H, c), 6,88 (1H, м), 6,92-6,96 (2H, м), 7,13 (1H, шир.с), 7,33-7,45 (5H, м), 7,60 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,17 (1H, м), 8,37 (1H, д, J=0,8 Гц).

Пример 283

3-(6-{2-Фтор-4-[3-(2-o-толилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиримидин-4-ил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-3,00 (17H, м), 3,76 (2H, м), 4,19 (1H, м), 7,18-7,50 (7H, м), 7,68 (1H, м), 7,87 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,34 (2H, м), 12,45 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 566[M+H]⁺.

Пример 284

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,80 (5H, м), 1,99 (2H, м), 2,20-2,36 (3H, м), 2,84-3,00 (2H, м), 3,02-3,14 (3H, м), 3,22-3,34 (2H, м), 3,68-3,80 (2H, м), 7,03-7,54 (7H, м), 7,68-7,80 (1H, м), 7,82-7,96 (1H, м), 8,30-8,43 (1H, м), 8,46-8,66 (1H, м), 12,34-12,56 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 584[M+H]⁺.

Пример получения 284-1

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)мочевина

ESI-МС (m/z): 389[M+H]⁺.

Пример 285

1-(1-Этилпиперидин-4-ил)-3-[6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,70 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,05 (2H, м), 2,43 (2H, м), 2,88-2,96 (3H, м), 3,05 (2H, м), 3,68-3,78 (2H, м), 4,19 (1H, м), 7,02-7,16 (2H, м), 7,17-7,50 (5H, м), 7,60-7,75 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 8,29-8,40 (1H, м), 8,48 (1H, м), 12,30-12,50 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 584[M+H]⁺.

Пример получения 285-1

N-(1-Этилпиперидин-4-ил)-N-метиламин

К 40% раствору метиламина в метаноле (1,26 г) добавляют ацетонитрил (150 мл), 1-этил-4-пиперидон (2,0 мл) и уксусную кислоту (0,932 мл), затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (6,59 г) и перемешивают в течение 1 часа. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (20 мл) реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в метаноле (20 мл) и реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить твердое вещество, которое промывают метанолом (20 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток суспендируют в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить твердое вещество, которое промывают тетрагидрофураном (100 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (3,33 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 143[M+H]⁺.

Пример получения 285-2

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-метилмочевина

ESI-МС (m/z): 389[M+H]⁺.

Пример 286

1-Циклопропил-3-[6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (1H, м), 0,98 (2H, м), 1,08 (2H, м), 1,02-1,90 (2H, м), 2,12 (4H, м), 2,34 (3H, c), 2,99 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,10 (1H, м), 7,00-7,42 (6H, м), 7,71 (1H, c), 7,86 (1H, м), 8,26 (1H, c), 8,36 (1H, м), 8,51 (1H, шир.с), 12,39 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 596[M+H]⁺.

Пример получения 286-1

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-циклопропил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

ESI-МС (m/z): 401[M+H]⁺.

Пример 287

1-Этил-3-[6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,28 (3H, м), 1,60-1,88 (4H, м), 1,98-2,20 (2H, м), 2,24-2,48 (3H, м), 2,95 (2H, м), 3,32 (2H, м), 3,64-3,76 (2H, м), 4,16 (1H, м), 7,00-7,16 (2H, м), 7,16-7,46 (5H, м), 7,70 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,34 (1H, м), 8,46 (1H, м), 12,37 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 606[M+Na]⁺.

Пример 288

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(тетрагидропиран-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64 (2H, м), 1,80 (2H, ддд, J=4,4, 12,0, 12,8 Гц), 2,94 (3H, c), 3,51 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,06 (2H, дд, J=4,4, 11,6 Гц), 4,47 (1H, м), 7,12 (2H, м), 7,18-7,40 (5H, м), 7,68 (1H, c), 7,87 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 8,35 (1H, м), 8,47 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 579[M+Na]⁺.

Пример получения 288-1

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(тетрагидропиран-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,61 (2H, м), 1,81 (2H, м), 2,95 (3H, c), 3,52 (2H, м), 4,07 (2H, дд, J=4,8, 12,0 Гц), 4,47 (1H, м), 7,20-7,52 (2H, м), 7,78 (1H, c), 8,12 (2H, м), 8,34 (1H, c).

Пример 289

3-[4-(3-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,66 (2H, м), 1,80 (2H, м), 2,10 (2H, м), 2,30 (3H, c), 2,89 (3H, c), 2,93 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,18 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,09-7,14 (2H, м), 7,24-7,32 (3H, м), 7,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,32 (1H, м), 8,80 (1H, шир.с), 12,31 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 569[M+H]⁺.

Пример 290

3-[4-(3-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,83 (4H, м), 2,15 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,89 (3H, c), 2,99 (2H, м), 3,73 (2H, c), 4,20 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,2, 5,8 Гц), 6,87-6,92 (2H, м), 7,06-7,12 (2H, м), 7,22-7,28 (3H, м), 7,69 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,56 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,15 (2H, м), 10,66 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 553[M+H]⁺, 575[M+Na]⁺.

Пример 291

1-(3-Диметиламинопропил)-3-[4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

¹H-ЯМР Спектр (CDCl₃) δ (м.д.): 1,83 (2H, м), 2,37-2,63 (8H, м), 2,93 (3H, c), 3,42 (3H, т, J=6,0 Гц), 3,72 (2H, c), 6,51 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,89 (2H, м), 7,11 (2H, м), 7,29 (3H, м), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,27 (1H, м), 8,71 (1H, шир.с), 12,27 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 557[M+H]⁺.

Пример получения 291-1

Бензил (4-{2-[3-(3-диметиламинопропил)-3-метилуреидо]пиридин-4-илокси}-2-фторфенил)карбамат

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,74 (2H, м), 2,28 (6H, c), 2,35 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,88 (3H, c), 3,40 (3H, т, J=6,0 Гц), 5,23 (2H, c), 6,43 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 6,83-6,89 (3H, м), 7,35-7,42 (5H, м), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,10 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 496[M+H]⁺, 518[M+Na]⁺.

Пример 292

1-[4-(3-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,38 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,02 (2H, м), 2,15 (3H, c), 2,58 (2H, м), 3,47 (1H, м), 3,75 (2H, c), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,8 Гц), 7,00 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,03 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,29 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 7,35-7,38 (2H, м), 7,86 (1H, шир.с), 8,08 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,17 (1H, м), 9,02 (1H, c), 10,73 (1H, шир.с), 11,16 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 539[M+H]⁺.

Пример 293

1-(3-Диметиламинопропил)-3-[4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,77 (2H, м), 2,32 (6H, шир.с), 2,37 (2H, м), 2,89 (3H, c), 3,40 (2H, м), 3,73 (2H, c), 6,46 (1H, дд, J=2,4, 5,8 Гц), 6,85-6,90 (2H, м), 7,10 (2H, м), 7,27-7,35 (3H, м), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,99 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,12 (1H, м), 10,62 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 541[M+H]⁺.

Пример 294

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-изопропил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,60-5,50 (21H, м), 6,90-7,75 (8H, м), 7,85 (1H, м), 8,33 (1H, м), 8,49 (1H, м), 12,38 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 598[M+H]⁺.

Пример 295

N-{3-Фтор-4-[2-(3-метил-3-фенилуреидо)пиридин-4-илокси]фенил}-N'-(4-фторфенил)малонамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,27 (3H, c), 3,51 (2H, c), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 6,96-7,08 (3H, м), 7,14 (1H, м), 7,19-7,33 (3H, м), 7,34-7,42 (1H, м), 7,43-7,58 (4H, м), 7,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,71 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 7,98 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,90 (1H, шир.с), 9,40 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 554[M+Na]⁺.

Пример получения 295-1

3-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-фенилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,31 (3H, c), 6,61 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,10 (1H, м), 7,25-7,36 (3H, м), 7,40 (1H, м), 7,49 (2H, м), 7,82 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,13 (2H, м).

Пример получения 295-2

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-фенилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,31 (3H, c), 3,75 (2H, шир.с), 6,42-6,57 (3H, м), 6,96 (1H, м), 7,00 (1H, м), 7,27-7,33 (2H, м), 7,36 (1H, м), 7,47 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,91 (1H, д, J=5,6 Гц).

ESI-МС (m/z): 375[M+Na]⁺.

Пример 296

N-[4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-2-(1-метилпиперидин-4-ил)ацетамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-1,50 (2H, м), 1,70-1,80 (2H, м), 1,87 (1H, м), 1,96-2,06 (2H, м), 2,22-2,32 (5H, м), 2,82-2,92 (2H, м), 3,73 (2H, c), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,30 (6H, м), 7,64 (1H, дд, J=2,0, 12,0 Гц), 7,79 (1H, м), 7,90 (1H, м), 7,94 (1H, шир.с), 8,09 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,56 (1H, шир.с).

Пример получения 296-1

трет-Бутил 4-{[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-илкарбамоил]метил}пиперидин-1-карбоксилат

2-Амино-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин (400 мг) растворяют в диметилформамиде (4,0 мл) в атмосфере азота. К данному раствору добавляют 2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]уксусную кислоту (487 мг), триэтиламин (0,335 мл) и реагент BOP (1,06 г) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:гептан = от 1:2 до 1:1) и получают указанное в заголовке соединение (328 мг, 43%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,50 (2H, м), 1,45 (9H, c), 1,55-1,75 (2H, м), 2,02 (1H, м), 2,28-2,30 (2H, м), 2,60-2,80 (2H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 6,71 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,32 (1H, м), 7,88 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,01 (1H, шир.с), 8,10-8,16 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример получения 296-2

трет-Бутил 4-{[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-илкарбамоил]метил}пиперидин-1-карбоксилат

ESI-МС (m/z): 467[M+Na]⁺.

Пример получения 296-3

трет-Бутил 4-{[4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-илкарбамоил]метил}пиперидин-1-карбоксилат

ESI-МС (m/z): 646[M+Na]⁺.

Пример 297

N-[4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,56-2,64 (4H, м), 3,13 (2H, c), 3,72 (2H, c), 3,76-3,82 (4H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (6H, м), 7,86 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,91 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,48 (1H, шир.с), 9,52 (1H, шир.с), 12,41 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 564[M+Na]⁺.

Пример получения 297-1

N-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,60-2,65 (4H, м), 3,14 (2H, c), 3,78-3,82 (4H, м), 6,72 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,32 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,10-8,16 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,61 (1H, шир.с).

Пример получения 297-2

N-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид

ESI-МС (m/z): 369[M+Na]⁺.

Пример 298

N-[4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32 (3H, c), 2,44-2,70 (8H, м), 3,12 (2H, c), 3,72 (2H, c), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (6H, м), 7,87 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,91 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,48 (1H, шир.с), 9,57 (1H, шир.с), 12,41 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 555[M+H]⁺.

Пример получения 298-1

N-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,33 (3H, c), 2,40-2,80 (8H, м), 3,14 (2H, c), 6,72 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,32 (1H, м), 7,93 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,19-8,17 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,66 (1H, шир.с).

Пример получения 298-2

N-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид

ESI-МС (m/z): 382[M+Na]⁺.

Пример 299

4-Метилпиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32 (3H, c), 2,44 (4H, м), 3,52 (4H, м), 3,72 (2H, c), 6,57 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,10 (2H, м), 7,28 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,33 (1H, м), 8,65 (1H, шир.с), 12,29 (1H, c).

ESI-МС: 541[M+H]⁺, 563[M+Na]⁺.

Пример получения 299-1

Бензил (2-фтор-4-{2-[(4-метилпиперазин-1-карбонил)амино]пиридин-4-илокси}фенил)карбамат

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,31 (3H, c), 2,42 (4H, м), 3,51 (4H, м), 5,23 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,0, 5,8 Гц), 6,85-6,95 (3H, м), 7,34-7,44 (6H, м), 7,63 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,13 (1H, шир.с).

ESI-МС: 480[M+H]⁺, 502[M+Na]⁺.

Пример 300

3-[4-[2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси]пиридин-2-ил]-1-метил-1-фенилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,31 (3H, c), 3,72 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,03 (1H, шир.с), 7,10-7,33 (7H, м), 7,38 (2H, м), 7,48 (2H, м), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,91 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 7,97 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,57 (1H, шир.с), 12,41 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 548[M+H]⁺.

Пример 301

1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-[4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,90 (4H, м), 2,12 (3H, c), 2,59 (1H, м), 2,87 (3H, м), 3,16 (1H, м), 3,72 (2H, c), 3,89 (1H, м), 4,46 (1H, м), 4,76 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,08-7,40 (7H, м), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,91 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,60 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 619[M+Na]⁺.

Пример получения 301-1

1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-[4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44-1,82 (4H, м), 2,12 (3H, c), 2,59 (1H, м), 2,89 (3H, c), 3,16 (1H, м), 3,89 (1H, м), 4,44 (1H, м), 4,76 (1H, м), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,16-7,44 (2H, м), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,02-8,26 (3H, м).

Пример получения 301-2

1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-1,90 (4H, м), 2,11 (3H, c), 2,59 (1H, м), 2,86 (3H, м), 3,16 (1H, м), 3,76 (2H, шир.с), 3,89 (1H, м), 4,46 (1H, м), 4,75 (1H, м), 6,50-6,60 (3H, м), 6,96 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,62 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц).

ESI-МС (m/z): 424[M+Na]⁺.

Пример 302

3-[6-[2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси]пиримидин-4-ил]-1-(4-метоксифенил)-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,31 (3H, c), 3,71 (2H, c), 3,85 (3H, c), 6,99 (2H, м), 7,12 (2H, м), 7,18-7,40 (7H, м), 7,74 (1H, c), 7,85 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,24 (1H, c), 8,51 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 601[M+Na]⁺.

Пример получения 302-1

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-(4-метоксифенил)-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,33 (3H, c), 3,86 (3H, c), 7,01 (2H, м), 7,19 (1H, шир.с), 7,20-7,37 (2H, м), 7,41 (1H, м), 7,84 (1H, c), 8,11 (2H, м), 8,23 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 436[M+Na]⁺.

Пример получения 302-2

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-(4-метоксифенил)-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,30 (3H, c), 3,73 (2H, шир.с), 3,85 (3H, c), 6,48 (2H, м), 6,90-7,02 (3H, м), 7,09 (1H, м), 7,18-7,30 (2H, м), 7,66 (1H, м), 8,27 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 406[M+Na]⁺.

Пример 303

1-(4-Диметиламинофенил)-3-[6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,00 (6H, c), 3,29 (3H, c), 3,71 (2H, c), 6,74 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,00-7,18 (4H, м), 7,19-7,36 (5H, м), 7,75 (1H, м), 7,85 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,23 (1H, м), 8,54 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 614[M+Na]⁺.

Пример получения 303-1

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-(4-диметиламинофенил)-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,01 (6H, c), 3,31 (3H, c), 6,75 (2H, м), 7,14 (2H, м), 7,28 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,85 (1H, c), 8,10 (2H, м), 8,22 (1H, c).

Пример получения 303-2

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-(4-диметиламинофенил)-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,00 (6H, c), 3,29 (3H, c), 3,73 (2H, шир.с), 6,45 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=2,8, 12,0 Гц), 6,74 (2H, м), 6,97 (1H, м), 7,13 (2H, м), 7,19 (1H, шир.с), 7,67 (1H, м), 8,27 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 419[M+Na]⁺.

Пример 304

1-(2-Цианоэтил)-3-{4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,67 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,20 (3H, c), 3,66 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,75 (2H, c), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,58 (8H, м), 7,65 (1H, м), 7,91 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,54 (1H, шир.с), 12,46 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 507[M+H]⁺.

Пример получения 304-1

3-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-(2-цианоэтил)-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,67 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,22 (3H, c), 3,66 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,66 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,20-7,40 (2H, м), 7,72 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,07-8,19 (3H, м).

Пример получения 304-2

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-(2-цианоэтил)-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,67 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,19 (3H, c), 3,66 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,76 (2H, шир.с), 6,46 (1H, м), 6,52 (2H, м), 6,96 (1H, м), 7,26 (1H, м), 7,60 (1H, шир.с), 8,03 (1H, д, J=6,0 Гц).

Пример 305

4-Ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,13 (3H, c), 3,44-3,65 (6H, м), 3,69 (2H, м), 3,75 (2H, c), 6,56 (1H, м), 7,10-7,50 (8H, м), 7,61 (1H, шир.с), 7,90 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,54 (1H, шир.с), 12,45 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 573[M+Na]⁺.

Пример получения 305-1

4-Ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,13 (3H, c), 3,43-3,60 (6H, м), 3,68 (2H, м), 3,76 (2H, шир.с), 6,45 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 6,48-6,54 (2H, м), 6,98 (1H, м), 7,34 (1H, шир.с), 7,57 (1H, шир.с), 8,02 (1H, д, J=6,0 Гц).

Пример 306

N-[4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)ацетамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60-1,75 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,11 (2H, c), 3,72 (2H, c), 3,78 (1H, м), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (6H, м), 7,86 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,91 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,47 (1H, шир.с), 9,62 (1H, шир.с), 12,41 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 578[M+Na]⁺.

Пример получения 306-1

N-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)ацетамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,65-1,80 (2H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,30-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,12 (2H, c), 3,79 (2H, c), 6,72 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,32 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,09-8,16 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,70 (1H, шир.с).

Пример получения 306-2

N-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)ацетамид

ESI-МС (m/z): 383[M+Na]⁺.

Пример 307

N-[4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-2-(1-метилпиперидин-4-ил)ацетамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,28-1,40 (2H, м), 1,70-1,80 (2H, м), 1,86 (1H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,20-2,30 (5H, м), 2,78-2,88 (2H, м), 3,72 (2H, c), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (6H, м), 7,83 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,91 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 7,94 (1H, шир.с), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,52 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 554[M+H]⁺.

Пример получения 307-1

трет-Бутил 4-{[4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-илкарбамоил]метил}пиперидин-1-карбоксилат

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,30 (2H, м), 1,45 (9H, c), 1,70-1,80 (2H, м), 2,02 (1H, м), 2,25-2,30 (2H, м), 2,60-2,80 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,00-4,20 (2H, м), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (6H, м), 7,82 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,91 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,02 (1H, шир.с), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,49 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).

Пример 308

2-{[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-{3-[2-(фенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,50-2,60 (6H, м), 3,50-3,56 (4H, м), 3,62-3,68 (2H, м), 3,75 (2H, c), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,16-7,50 (8H, м), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,90 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,51 (1H, шир.с), 12,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 575[M+Na]⁺.

Пример получения 308-1

2-{[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,40-2,70 (6H, м), 3,40-3,60 (4H, м), 3,66 (2H, т, J=5,6 Гц), 6,65 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,26-7,35 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,00-8,16 (3H, м).

Пример получения 308-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридин

ESI-МС (m/z): 398[M+Na]⁺.

Пример 309

2-{[4-(2-Диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-{3-[2-(фенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,26 (6H, c), 2,40-2,56 (8H, м), 3,48-3,56 (4H, м), 3,75 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,50 (8H, м), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,48 (1H, шир.с), 12,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 580[M+H]⁺.

Пример получения 309-1

2-{[4-(2-Диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,25 (6H, c), 2,40-2,55 (8H, м), 3,45-3,55 (4H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,26-7,40 (2H, м), 7,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05-8,16 (3H, м).

Пример получения 309-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридин

ESI-МС (m/z): 403[M+H]⁺.

Пример 310

N-[4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)ацетамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,70 (2H, м), 1,78-1,86 (2H, м), 2,10-2,28 (3H, м), 2,29 (6H, c), 2,90-2,98 (2H, м), 3,09 (2H, c), 3,72 (2H, c), 6,62 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (6H, м), 7,86 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,90 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,48 (1H, м), 9,60 (1H, шир.с), 12,40 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 583[M+H]⁺.

Пример получения 310-1

N-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)ацетамид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,90 (4H, м), 2,10-2,28 (3H, м), 2,30 (6H, c), 2,90-3,00 (2H, м), 3,11 (2H, c), 6,72 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,30 (1H, м), 7,93 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,10-8,14 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,70 (1H, шир.с).

Пример получения 310-2

N-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)ацетамид

ESI-МС (m/z): 388[M+H]⁺.

Пример 311

2-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-{3-[2-(фенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,20 (2H, м), 1,65 (1H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,10-2,15 (2H, м), 2,20 (6H, c), 2,80-2,95 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,00-4,10 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,17 (1H, м), 7,20-7,50 (7H, м), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,53 (1H, шир.с), 12,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 565[M+H]⁺.

Пример получения 311-1

2-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,30 (2H, м), 1,60-1,90 (3H, м), 2,10-2,20 (2H, м), 2,21 (6H, c), 2,80-3,00 (2H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,26-7,40 (2H, м), 7,72 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,00-8,20 (3H, м).

Пример получения 311-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

ESI-МС (m/z): 388[M+H]⁺.

Пример 312

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3R)-1-метилпиперидин-3-ил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,85 (4H, м), 2,00 (1H, м), 2,16 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,74 (1H, м), 2,82 (1H, м), 2,96 (3H, c), 3,72 (2H, c), 4,10 (1H, м), 7,06-7,16 (3H, м), 7,17-7,32 (3H, м), 7,35 (1H, м), 7,69 (1H, c), 7,85 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, c), 8,62 (1H, шир.с), 12,39 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 592[M+Na]⁺.

Пример получения 312-1

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3R)-1-метилпиперидин-3-ил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43-1,84 (4H, м), 1,97 (1H, м), 2,11 (1H, м), 2,30 (3H, c), 2,74 (1H, м), 2,81 (1H, дд, J=3,6, 10,8 Гц), 2,94 (3H, c), 3,73 (2H, шир.с), 4,00-4,10 (1H, м), 6,45 (1H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 6,50 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,22-7,27 (1H, м), 7,61 (1H, c), 8,36 (1H, c).

Пример 313

3-[6-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)ацетил]тиоуреидо}-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,69 (2H, м), 1,83 (2H, м), 2,14 (2H, м), 2,32 (3H, c), 2,85-3,04 (5H, м), 3,71 (2H, c), 4,21 (1H, м), 7,18-7,31 (3H, м), 7,36 (2H, м), 7,37-7,44 (2H, м), 7,68 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 8,34 (1H, м), 8,55 (1H, м), 12,36 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 586[M+H]⁺.

Пример 314

1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-[6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-1,68 (2H, м), 1,69-1,85 (2H, м), 2,13 (3H, c), 2,62 (1H, м), 2,90 (3H, м), 3,19 (1H, м), 3,72 (2H, c), 3,92 (1H, м), 4,48 (1H, м), 4,79 (1H, м), 7,12 (2H, м), 7,18-7,32 (3H, м), 7,34-7,40 (2H, м), 7,70 (1H, м), 7,87 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,35 (1H, c), 8,60 (1H, шир.с), 12,40 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 620[M+Na]⁺.

Пример 315

4-(2-Диметиламиноацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,28 (6H, c), 3,13 (2H, c), 3,44-3,60 (4H, м), 3,62-3,70 (4H, м), 3,75 (2H, c), 6,56 (1H, м), 7,00-7,52 (8H, м), 7,62 (1H, c), 7,90 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,06 (1H, м), 8,59 (1H, м), 12,46 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 594[M+H]⁺.

Пример получения 315-1

4-(2-Диметиламиноацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,28 (6H, c), 3,13 (2H, c), 3,59 (4H, м), 3,68 (4H, м), 6,65 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,28-7,35 (1H, м), 7,38 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,06-8,19 (3H, м).

Пример 316

3-[6-(4-{3-[2-(3-Хлорфенил)ацетил]тиоуреидо}-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,58-1,74 (2H, м), 1,81 (2H, м), 2,11 (2H, м), 2,30 (3H, c), 2,86-3,00 (5H, м), 3,88 (2H, c), 4,19 (1H, м), 7,21 (1H, м), 7,30-7,42 (5H, м), 7,49 (1H, м), 7,68 (1H, м), 7,92 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,34 (1H, c), 8,60 (1H, шир.с), 12,37 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 608[M+Na]⁺.

Пример 317

3-[6-(4-{3-[2-(2-Хлорфенил)ацетил]тиоуреидо}-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-2,25 (6H, м), 2,34 (3H, шир.с), 2,93 (3H, c), 3,00 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,23 (1H, м), 7,08-7,49 (7H, м), 7,69 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,35 (1H, м), 8,56 (1H, шир.с), 12,36 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 608[M+Na]⁺.

Пример 318

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-({4-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пиперидин-1-ил}карбониламино)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,85 (4H, м), 2,26 (3H, c), 2,55-2,70 (3H, м), 2,85 (2H, м), 3,56 (2H, м), 3,75 (2H, c), 4,10-4,20 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,50 (8H, м), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,90 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,50 (1H, шир.с), 12,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 581[M+H]⁺.

Пример получения 318-1

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-({4-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пиперидин-1-ил}карбониламино)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,60 (2H, м), 1,70-1,90 (2H, м), 2,27 (3H, c), 2,60-2,70 (3H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,55-3,59 (2H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,20-7,40 (2H, м), 7,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05-8,16 (3H, м).

Пример получения 318-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-({4-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пиперидин-1-ил}карбониламино)пиридин

ESI-МС (m/z): 404[M+H]⁺.

Пример 319

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-({4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбониламино)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (5H, м), 2,10-2,40 (3H, м), 2,60 (1H, м), 2,76 (1H, м), 2,90-3,05 (3H, м), 3,74 (2H, c), 3,90-4,10 (2H, м), 4,34 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,50 (8H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,53 (1H, шир.с), 12,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 593[M+H]⁺.

Пример получения 319-1

2-({4-[(3R)-3-Гидроксипирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбониламино)-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,35-1,55 (2H, м), 1,70-1,95 (3H, м), 2,10-2,40 (3H, м), 2,60 (1H, м), 2,76 (1H, м), 2,90-3,10 (3H, м), 3,99 (1H, м), 4,20 (1H, м), 4,36 (1H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,20-7,40 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05-8,15 (3H, м).

Пример получения 319-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-({4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбониламино)пиридин

ESI-МС (m/z): 416[M+H]⁺.

Пример 320

4-(2-Метоксиацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,43 (3H, c), 3,44-3,62 (6H, м), 3,68 (2H, м), 3,75 (2H, c), 4,13 (2H, c), 6,56 (1H, м), 7,18 (1H, м), 7,22-7,52 (7H, м), 7,61 (1H, шир.с), 7,90 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,55 (1H, шир.с), 12,46 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 603[M+Na]⁺.

Пример получения 320-1

4-(2-Метоксиацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,43 (3H, c), 3,46-3,75 (8H, м), 4,13 (2H, c), 6,66 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,31 (1H, м), 7,39 (1H, шир.с), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05-8,24 (3H, м).

Пример 321

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-{[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,40 (2H, м), 1,65-1,80 (2H, м), 2,25 (1H, м), 2,85-2,90 (2H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,60-3,70 (2H, м), 3,74 (2H, c), 3,80-3,95 (2H, м), 4,45 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,50 (8H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,50 (1H, м), 12,43 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 579[M+H]⁺.

Пример получения 321-1

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-{[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,40 (2H, м), 1,60-1,80 (2H, м), 2,26 (1H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,60-3,70 (2H, м), 3,80-3,90 (2H, м), 4,46 (1H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,20-7,40 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,00-8,20 (3H, м).

Пример получения 321-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

ESI-МС (m/z): 402[M+H]⁺.

Пример 322

3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-1-метилпиперидин-3-ил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,47-1,80 (4H, м), 2,01 (1H, м), 2,16 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,72 (1H, м), 2,81 (1H, м), 2,96 (3H, м), 3,71 (2H, c), 4,09 (1H, м), 7,00-7,42 (7H, м), 7,69 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, м), 8,49 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 570[M+H]⁺.

Пример 323

3-{4-[2-Фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,02 (3H, c), 3,44-3,60 (3H, м), 3,74 (2H, c), 3,85 (2H, т, J=4,8 Гц), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,16 (1H, м), 7,27-7,48 (8H, м), 7,57 (1H, шир.с), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,61 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 498[M+H]⁺.

Пример получения 323-1

3-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,03 (3H, c), 3,35 (1H, шир.с), 3,52 (2H, т, J=4,8 Гц), 3,87 (2H, т, J=4,8 Гц), 6,61 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,31 (1H, м), 7,65 (1H, м), 8,05-8,16 (4H, м).

ESI-МС (m/z): 373[M+Na]⁺.

Пример 324

3-{6-[2-Фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}-1-(2-метоксиэтил)-1-метилмочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 3,04 (3H, c), 3,48 (3H, c), 3,52 (2H, т, J=4,4 Гц), 3,62 (2H, т, J=4,4 Гц), 3,74 (2H, c), 7,18-7,49 (8H, м), 7,53 (1H, c), 7,85 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,35 (1H, м), 8,43 (1H, шир.с), 12,41 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 535[M+Na]⁺.

Пример 325

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-({4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбониламино)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (5H, м), 2,10-2,40 (3H, м), 2,60 (1H, м), 2,76 (1H, м), 2,90-3,05 (3H, м), 3,74 (2H, c), 3,90-4,10 (2H, м), 4,34 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,50 (8H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,53 (1H, шир.с), 12,44 (1H, шир.с).

Пример получения 325-1

2-({4-[(3S)-3-Гидроксипирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбониламино)-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин

ESI-МС (m/z): 446[M+H]⁺.

Пример получения 325-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-({4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбониламино)пиридин

ESI-МС (m/z): 416[M+H]⁺.

Пример 326

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-2,00 (6H, м), 2,20-2,45 (4H, м), 2,50-2,65 (4H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,45-3,55 (4H, м), 3,74 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,50 (8H, м), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,50 (1H, м), 12,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 606[M+H]⁺.

Пример получения 326-1

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр (¹H-ЯМР CDCl₃) δ (м.д.): 1,70-2,00 (5H, м), 2,20-2,30 (1H, м), 2,26 (3H, c), 2,55-2,60 (4H, м), 2,80-3,00 (3H, м), 3,40-3,60 (4H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,20-7,40 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08-8,16 (3H, м).

Пример получения 326-2

4-(4-Амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридин

ESI-МС (m/z): 429[M+H]⁺.

Пример 327

2-{[4-(2-Диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,25 (6H, c), 2,40-2,56 (8H, м), 3,48-3,56 (4H, м), 3,71 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (7H, м), 7,60-7,75 (3H, м), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,56 (1H, шир.с), 12,26 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 580[M+H]⁺.

Пример получения 327-1

4-(4-Амино-3-хлорфенокси)-2-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридин

ESI-МС (m/z): 419[M+H]⁺.

Пример получения 327-2

4-(4-Аминофенокси)-2-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридин

ESI-МС (m/z): 385[M+H]⁺.

Пример 328

4-[3-(Диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

ESI-МС (m/z): 625[M+H]⁺.

Пример получения 328-1

4-[3-(Диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,31-1,39 (2H, м), 1,76 (2H, м), 2,13 (6H, c), 2,31 (1H, м), 2,86 (3H, м), 3,14 (2H, м), 3,50 (2H, м), 3,90 (2H, м), 7,41 (1H, м), 7,50 (1H, м), 7,72 (1H, c), 8,11 (2H, м), 8,31 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 460[M+H]⁺.

Пример 329

4-(4-{3-[2-(4-Фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-2,05 (6H, м), 2,20-2,40 (4H, м), 2,50-2,65 (4H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,40-3,60 (4H, м), 3,71 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,40 (7H, м), 7,60-7,75 (3H, м), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,50 (1H, шир.с), 12,26 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 606[M+H]⁺.

Пример получения 329-1

2-{[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-(4-нитрофенокси)пиридин

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,70-2,00 (6H, м), 2,20-2,30 (1H, м), 2,28 (3H, c), 2,55-2,65 (4H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,40-3,60 (4H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15-7,40 (3H, м), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,15 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,25-8,30 (2H, м).

Пример получения 329-2

4-(4-Аминофенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридин

ESI-МС (m/z): 411[M+H]⁺.

Пример 330

3-{4-[2-Фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1-метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,77 (4H, м), 1,91 (2H, м), 2,39 (3H, c), 2,81 (2H, м), 2,88 (3H, c), 2,93 (3H, м), 3,57 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,17 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,14-7,50 (9H, м), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,90 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 11,46 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 606[M+H]⁺, 628[M+Na]⁺.

Пример получения 330-1

трет-Бутил 3-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат

К 1-Boc-азетидин-3-ону (1,00 г) и 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидину (1,17 г), растворенным в метаноле (50 мл), добавляют уксусную кислоту (0,368 мл) и 10% палладий на угле (1,0 г) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (0,4 мПа) при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют. Полученные кристаллы суспендируют в смеси диэтиловый эфир-гексан, собирают фильтрацией и промывают гексаном. Затем кристаллы сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (1,21 г) в виде бесцветных кристаллов.

ESI-МС (m/z): 356[M+H]⁺.

Пример получения 330-2

Тригидрохлорид метил-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]амина

К раствору трет-бутил 3-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (675 мг) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют гидрид лития алюминия (216 мг) на бане со льдом с последующим перемешиванием на бане со льдом в течение 0,5 часов. Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом. К реакционной смеси при перемешивании добавляют воду (0,216 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,216 мл) и воду (1,08 мл) с последующим перемешиванием на бане со льдом в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить нерастворимые вещества, и к фильтрату добавляют 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (1,43 мл). Данный раствор концентрируют и получают неочищенное указанное в заголовке соединение (555 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 184[M+H]⁺.

Пример получения 330-3

3-[4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]мочевина

ESI-МС (m/z): 459[M+H]⁺.

Пример получения 330-4

3-[4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]мочевина

ESI-МС (m/z): 429[M+H]⁺, 451[M+Na]⁺.

Пример 331

3-(4-{4-[3-(4-Фторфенил)ацетилтиоуреидо]фенокси}пиридин-2-ил)-1-метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,62-1,78 (4H, м), 1,92 (2H, м), 2,44 (3H, c), 2,81 (2H, м), 2,89 (3H, c), 3,00 (3H, м), 3,65 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,18 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,8 Гц), 7,04-7,18 (4H, м), 7,25-7,31 (3H, м), 7,66-7,70 (3H, м), 8,06 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,64 (1H, шир.с), 12,27 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 606[M+H]⁺, 628[M+Na]⁺.

Пример получения 331-1

1-Метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,98 (6H, м), 2,34 (3H, c), 2,79-2,93 (8H, м), 3,51 (2H, м), 4,17 (1H, м), 6,65 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,18 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,26 (1H, шир.с), 7,80 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (2H, д, J=9,0 Гц).

ESI-МС (m/z): 441[M+H]⁺.

Пример получения 331-2

3-[4-(4-Аминофенокси)пиридин-2-ил]-1-метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]мочевина

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,77 (4H, м), 1,92 (2H, м), 2,39 (3H, c), 2,81 (2H, м), 2,95 (3H, c), 3,18 (5H, м), 3,60 (2H, м), 4,18 (1H, м), 6,48 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,70 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,30 (1H, шир.с), 7,61 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,98 (1H, д, J=5.6 Гц).

ESI-МС (m/z): 411[M+H]⁺, 433[M+Na]⁺.

Пример 332

(3S)-3-Диметиламинометилпиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43-1,74 (3H, м), 1,80 (1H, м), 1,92-2,08 (2H, м), 2,31 (6H, c), 2,61 (1H, м), 2,82 (1H, м), 3,14 (1H, м), 3,71 (2H, c), 3,89 (1H, м), 4,30 (1H, м), 7,12 (2H, м), 7,21 (1H, м), 7,25-7,31 (2H, м), 7,34 (1H, м), 7,46 (1H, c), 7,84 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, c), 8,51 (1H, шир.с), 10,80 (1H, шир.с), 12,37 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 584[M+H]⁺.

Пример получения 332-1

(3S)-3-Диметиламинометилпиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44-1,88 (4H, м), 1,90-2,09 (2H, м), 2,23-2,35 (6H, м), 2,60 (1H, м), 2,84 (1H, м), 3,16 (1H, м), 3,71 (2H, м), 3,87 (1H, м), 4,27 (1H, м), 6,43 (1H, дд, J=1,2, 2,8 Гц), 6,50 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 6,97 (1H, м), 7,39 (1H, м), 8,36 (1H, м), 10,64 (1H, м).

Пример 333

(3R)-3-Диметиламинометилпиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,46-1,72 (3H, м), 1,80 (1H, м), 1,94-2,10 (2H, м), 2,31 (6H, c), 2,61 (1H, м), 2,82 (1H, м), 3,15 (1H, м), 3,71 (2H, c), 3,89 (1H, м), 4,30 (1H, м), 7,12 (2H, м), 7,21 (1H, м), 7,24-7,40 (3H, м), 7,46 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,32 (1H, c), 8,51 (1H, шир.с), 10,79 (1H, шир.с), 12,34 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 584[M+H]⁺.

Пример получения 333-1

(3R)-3-Диметиламинометилпиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43-1,86 (4H, м), 1,95-2,08 (2H, м), 2,30 (6H, м), 2,60 (1H, м), 2,83 (1H, м), 3,15 (1H, м), 3,71 (2H, м), 3,83-3,79 (2H, м), 4,27 (1H, м), 6,40-6,55 (2H, м), 6,97 (1H, м), 7,38 (1H, м), 10,64 (1H, м).

Пример 334

4-(2-Диметиламиноэтил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,93 (2H, м), 2,24 (6H, м), 2,41 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,63 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,70 (2H, м), 2,77 (2H, м), 3,57 (2H, м), 3,62 (2H, м), 3,75 (2H, c), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,53 (8H, м), 7,70 (1H, м), 7,90 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,53 (1H, шир.с), 12,45 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 594[M+H]⁺.

Пример получения 334-1

4-(2-Диметиламиноэтил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,93 (2H, м), 2,25 (6H, c), 2,41 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,63 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,69 (2H, м), 2,77 (2H, м), 3,56 (2H, м), 3,60 (2H, м), 3,74 (2H, шир.с), 6,44 (1H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 6,49 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,52 (1H, м), 6,96 (1H, м), 7,19 (1H, м), 7,64 (1H, м), 8,01 (1H, м).

Пример 335

(3S)-3-Диметиламинометилпиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (1H, м), 1,36-1,56 (2H, м), 1,78 (1H, м), 1,95 (2H, м), 2,28 (6H, c), 2,55 (1H, м), 2,95 (1H, м), 3,23 (1H, м), 3,70 (1H, м), 3,74 (2H, c), 4,05 (1H, м), 6,48 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15 (1H, м), 7,31 (3H, м), 7,42 (3H, м), 7,55 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,56 (1H, шир.с), 9,72 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 565[M+H]⁺.

Пример получения 335-1

(3S)-3-Диметиламинометилпиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25-1,50 (3H, м), 1,76 (1H, м), 1,94 (2H, м), 2,27 (6H, c), 2,53 (1H, м), 2,99 (1H, м), 3,26 (1H, м), 3,50-3,82 (3H, м), 4,01 (1H, м), 6,25-6,60 (3H, м), 6,93 (1H, м), 7,51 (1H, м), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,53 (1H, шир.с).

Пример 336

(3R)-3-Диметиламинометилпиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,27 (1H, м), 1,36-1,60 (2H, м), 1,78 (1H, м), 1,95 (2H, м), 2,28 (6H, c), 2,55 (1H, м), 2,95 (1H, м), 3,24 (1H, м), 3,70 (1H, м), 3,74 (2H, c), 4,05 (1H, м), 6,48 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,15 (1H, м), 7,32 (3H, м), 7,41 (3H, м), 7,54 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,61 (1H, шир.с), 9,73 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 565[M+H]⁺.

Пример получения 336-1

(3R)-3-Диметиламинометилпиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,28-2,08 (6H, м), 2,32 (6H, c), 2,57 (1H, м), 3,08 (1H, м), 3,37 (1H, м), 3,59 (1H, м), 3,72 (2H, м), 3,91 (1H, м), 6,38-6,58 (4H, м), 6,95 (1H, м), 7,52 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример 337

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,33 (4H, м), 2,40 (3H, c), 2,98 (3H, м), 3,51 (4H, м), 3,57 (2H, м), 3,71 (2H, c), 6,55 (1H, м), 7,12 (4H, м), 7,20-7,38 (3H, м), 7,63 (1H, c), 7,69 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,05 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,60 (1H, шир.с), 12,27 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 578[M+H]⁺.

Пример получения 337-1

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32-2,38 (7H, м), 2,93 (3H, м), 3,52 (6H, м), 6,65 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,19 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,36 (1H, м), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,28 (2H, д, J=9,2 Гц).

ESI-МС (m/z): 413[M+H]⁺.

Пример получения 337-2

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид

ESI-МС (m/z): 383[M+H]⁺, 405[M+Na]⁺.

Пример 338

4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,24-1,27 (2H, м), 1,72 (2H, м), 2,06 (2H, м), 2,21 (1H, м), 3,04 (2H, м), 3,19 (4H, м), 3,71 (2H, c), 3,90 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,08-7,13 (4H, м), 7,24-7,31 (3H, м), 7,63 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,68 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,04 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,62 (1H, шир.с), 12,26 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 563[M+H]⁺.

Пример получения 338-1

4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,31 (2H, м), 1,72 (2H, м), 2,07 (2H, м), 2,22 (1H, м), 3,06 (2H, м), 3,19 (4H, м), 3,89 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,19 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,29 (1H, шир.с), 7,74 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,15 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,28 (2H, д, J=9,2 Гц).

ESI-МС (m/z): 398[M+H]⁺.

Пример получения 338-2

4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид

ESI-МС (m/z): 368[M+H]⁺.

Пример 339

4-(2-Пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,81 (4H, м), 2,45-2,67 (10H, м), 2,68 (2H, м), 3,55 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,71 (2H, c), 7,00-7,52 (7H, м), 7,64 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, шир.с), 8,49 (1H, м), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 625[M+H]⁺.

Пример 340

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

К раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (66,2 мг) в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 1,5 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 97:3), получая указанное в заголовке соединение (49,5 мг, 55%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,95 (5H, м), 2,32 (3H, c), 2,40-2,80 (8H, м), 2,88 (2H, м), 3,75 (2H, c), 4,04-4,15 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,45 (8H, м), 7,58-7,65 (2H, м), 7,68 (1H, шир.с), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,57 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 590 [M+H]⁺.

Пример 341

4-{2-Фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридин

К раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина (811 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 17 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, этилацетат:метанол=97:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в этилацетате (8 мл) и гексане (16 мл). Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (629 мг, 61%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-2,10 (6H, м), 2,20-2,40 (4H, м), 2,50-2,60 (4H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,45-3,55 (4H, м), 3,75 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,45 (8H, м), 7,55-7,70 (3H, м), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,57 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 590 [M+H]⁺.

Пример 342

2-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (62,7 мг) в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 1,6 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (48,0 мг, 54%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,20 (2H, м), 1,65 (1H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,10-2,15 (2H, м), 2,23 (6H, c), 2,80-2,90 (2H, м), 3,75 (2H, c), 4,00-4,10 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,45 (8H, м), 7,60-7,65 (2H, м), 8,03 (1H, шир.с), 8,30 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,58 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 549 [M+H]⁺.

Пример 343

4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

К раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (71 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в тетрагидрофуране (0,25M, 1,65 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 97:3), получая указанное в заголовке соединение (7,1 мг, 7,1%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,95 (5H, м), 2,36 (3H, c), 2,40-2,80 (8H, м), 2,88 (2H, м), 3,73 (2H, c), 4,04-4,15 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (7H, м), 7,57-7,62 (2H, м), 7,86 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,53 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 608 [M+H]⁺.

Пример 344

4-(4-{3-[2-(4-Фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (86,9 мг) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в тетрагидрофуране (0,25M, 2,12 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 97:3), получая указанное в заголовке соединение (22,5 мг, 18%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,95 (5H, м), 2,34 (3H, c), 2,40-2,80 (8H, м), 2,88 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,05-4,15 (2H, м), 6,51 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,35 (7H, м), 7,50-7,54 (2H, м), 7,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,78 (1H, шир.с), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,43 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 590 [M+H]⁺.

Пример 345

4-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридин

К раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина (81,2 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в тетрагидрофуране (0,25M, 1,9 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = от 97:3 до 95:5), получая указанное в заголовке соединение (9,7 мг, 8,5%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-2,10 (6H, м), 2,20-2,40 (4H, м), 2,50-2,60 (4H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,45-3,55 (4H, м), 3,73 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (7H, м), 7,59-7,70 (2H, м), 7,77 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,53 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 608 [M+H]⁺.

Пример 346

4-(4-{3-[2-(4-Фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина (834 мг) в тетрагидрофуране (45 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в этилацетате (0,25M, 15 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 3,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 97:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в этилацетате (8 мл) и гексане (16 мл). Кристаллы отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (546 мг, 49%) в виде кристаллов белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-2,02 (6H, м), 2,22-2,34 (4H, м), 2,54-2,62 (4H, м), 2,88-2,96 (2H, м), 3,44-3,54 (4H, м), 3,72 (2H, c), 6,51 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (7H, м), 7,50-7,54 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (1H, шир.с), 10,47 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 590 [M+H]⁺.

Пример 347

2-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин

К раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (61,1 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в тетрагидрофуране (0,25M, 1,6 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 3 дней. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (13,3 мг, 15%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,25 (2H, м), 1,65 (1H, м), 1,75-1,90 (2H, м), 2,10-2,30 (8H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,00-4,10 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,10-7,30 (7H, м), 7,59-7,64 (2H, м), 7,95 (1H, шир.с), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,54 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 567 [M+H]⁺.

Пример 348

2-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (61,8 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в тетрагидрофуране (0,25M, 1,7 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 3 дней. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (32,6 мг, 36%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,15-1,25 (2H, м), 1,65 (1H, м), 1,70-1,80 (2H, м), 2,10-2,30 (8H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,00-4,10 (2H, м), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (7H, м), 7,50-7,54 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,94 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 549 [M+H]⁺.

Пример 349

4-(Пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламин (200 мг) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота и затем добавляют триэтиламин (0,334 мл) и фенилхлорформиат (0,301 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (8 мл). Затем добавляют дигидрохлорид 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидина (771 мг) и триэтиламин (0,896 мл) с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), водой (50 мл), и насыщенным солевым раствором (50 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гептан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид (350 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

4-(Пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид (350 мг) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) и метаноле (8 мл) и затем добавляют 10% палладий на угле (162 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают неочищенный 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид (201,4 мг) в виде пены бледно-желтого цвета.

4-(Пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид (100 мг) растворяют в этаноле (1,0 мл) в атмосфере азота и затем добавляют (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (56 мг) с последующим перемешиванием в течение 5 мин. Добавляют 0,25M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (1,45 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (1,5 мл) и гексане (2,0 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (32,7 мг) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,40 (1H, м), 1,50-1,75 (2H, м), 1,78 (4H, м), 1,89 (2H, м), 2,35 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,49 (4H, м), 2,92 (2H, м), 3,71 (2H, c), 4,09 (2H, м), 7,00-7,45 (7H, м), 7,64 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, м), 8,53 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 610 [M+H]⁺.

Пример 350

4-(Пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

4-(Пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид (100 мг) растворяют в этаноле (1,0 мл) в атмосфере азота и затем добавляют (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (56 мг), после чего перемешивают в течение 5 мин. Добавляют 0,25M раствор фенилацетилизотиоцианата в толуоле (1,45 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (1,5 мл) и гексан (2,0 мл) в указанном порядке с получением суспензии. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (37,6 мг, 26,4%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,40 (1H, м), 1,40-1,72 (2H, м), 1,78 (4H, м), 1,89 (2H, м), 2,34 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,48 (4H, м), 2,92 (2H, м), 3,74 (2H, шир.с), 4,09 (2H, м), 7,00-7,53 (8H, м), 7,64 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, м), 8,48 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 592 [M+H]⁺.

Пример 351

4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид (81 мг) растворяют в этаноле (1 мл) и затем добавляют (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (44 мг) с последующим перемешиванием в течение 5 мин. Добавляют 0,25M раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (1,14 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = от 1:5 до 1:10, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (1,5 мл) и гексане (3,0 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (61,1 мг, 53,3%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,21-1,40 (1H, м), 1,53 (2H, м), 1,93 (2H, м), 2,30 (3H, c), 2,47 (4H, м), 2,61 (4H, м), 2,95 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,12 (2H, м), 7,10-7,50 (8H, м), 7,62 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, c), 8,45 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 607 [M+H]⁺.

Пример 352

4-(1-Метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

4-(1-Метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид (110 мг) растворяют в этаноле (1 мл) и затем добавляют (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (60 мг) с последующим перемешиванием в течение 5 мин. Добавляют 0,25M раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (1,54 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = от 1:5 до 1:10, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (1,5 мл) и гексане (3,0 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (24,3 мг, 15,6%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,21-1,35 (1H, м), 1,50-1,72 (2H, м), 1,78 (2H, м), 1,96 (2H, м), 2,27 (3H, c), 2,61 (4H, м), 2,92 (2H, м), 3,53 (4H, м), 3,74 (2H, м), 7,10-7,50 (8H, м), 7,63 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, c), 8,46 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 607 [M+H]⁺.

Пример 353

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-{4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1-метилмочевина

К раствору 3-[4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (61 мг) в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,2M, 1,70 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 9,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (1 мл) и гексан (1 мл), получая осадок. Осадок отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (17,8 мг, 21%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,66 (2H, м), 1,79 (2H, м), 2,12 (2H, м), 2,28 (6H, c), 2,49 (4H, м), 2,88 (3H, c), 3,01 (2H, м), 3,76 (2H, c), 4,16 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,10-7,44 (8H, м), 7,60-7,65 (2H, м), 7,79 (1H, шир.с), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,57 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 592 [M+H]⁺.

Пример 354

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевина

К раствору 3-[4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (154 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в тетрагидрофуране (0,25M, 3,73 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (1 мл) и гексан (1 мл), получая осадок. Осадок отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (29,8 мг, 13,5%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,66 (2H, м), 1,79 (2H, м), 2,11 (2H, м), 2,27 (6H, c), 2,48 (4H, м), 2,87 (3H, c), 3,01 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,16 (1H, м), 6,51 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,05-7,11 (5H, м), 7,29 (2H, м), 7,53 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,66 (1H, c), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,33 (1H, шир.с), 10,47 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 592 [M+H]⁺.

Пример 355

3-{6-[2-Фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}-1-метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]мочевина

К раствору 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]мочевины (68,0 мг) в этаноле (2,0 мл) добавляют (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (70,2 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 1,91 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 25:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (2 мл), получая осадок. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (12,9 мг, 13,4%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,68-1,98 (6H, м), 2,40 (3H, c), 2,85 (2H, м), 2,92-3,00 (6H, м), 3,59 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,20 (1H, м), 7,21 (1H, м), 7,29-7,46 (7H, м), 7,67 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,34 (1H, c), 8,50 (1H, шир.), 12,43 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 607 [M+H]⁺.

Пример получения 355-1

Метил-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]амин

К раствору трет-бутил 3-[4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]азетидин-1-карбоксилата (2,49 г) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют гидрид лития алюминия (930 мг) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом с последующим перемешиванием в атмосфере азота на бане со льдом в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и затем добавляют воду (0,93 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,93 мл) и воду (4,65 мл) в указанном порядке с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывают и промывают этилацетатом, получая фильтрат, который концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (1,07 г, 83,4%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,35 (2H, м), 1,82-1,90 (4H, м), 2,35 (3H, c), 2,43 (3H, c), 2,71 (2H, м), 2,88 (3H, м), 3,52 (2H, м), 3,68 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 184 [M+H]⁺.

Пример получения 355-2

3-[6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]мочевина

К раствору 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламина (250 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют триэтиламин (0,307 мл) и фенилхлорформиат (0,264 мл) в указанном порядке с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют, получая остаток. К остатку добавляют N,N-диметилформамид (5,0 мл) и метил-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]амин (1,07 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 36 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают порошок, который суспендируют в гексане (5 мл). Порошок отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (193 мг, 42,0%) в виде порошка желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,68-1,83 (4H, м), 1,95 (2H, м), 2,36 (3H, c), 2,85-2,97 (8H, м), 3,53 (2H, м), 4,20 (1H, м), 7,34 (1H, шир.с), 7,42 (1H, м), 7,77 (1H, м), 8,08-8,14 (2H, м), 8,33 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 460 [M+H]⁺.

Пример получения 355-3

3-[6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]мочевина

К раствору 3-[6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]мочевины (193 мг) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют 20% гидроксид палладий на угле (590 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6,5 часов. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор, и катализатор промывают метанолом. Фильтрат концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (136 мг, 75,4%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 430 [M+H]⁺.

Пример 356

4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амида (60 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в тетрагидрофуране (0,25M, 1,75 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в диэтиловом эфире (1 мл) и гексане (2 мл). Твердое вещество отфильтровывают, промывают смесью диэтиловый эфир:гексан = 1:2 и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (23,2 мг, 27%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,27-1,35 (2H, м), 1,73 (2H, м), 2,14 (6H, c), 2,31 (1H, м), 2,90 (3H, м), 3,04 (2H, м), 3,52 (2H, м), 3,72 (2H, c), 3,89 (2H, м), 6,50 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,05-7,12 (4H, м), 7,23 (1H, м), 7,29 (2H, м), 7,53 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,02 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,09 (1H, шир.с), 10,45 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 590 [M+H]⁺, 612 [M+Na]⁺.

Пример 357

2-{[4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (67,8 мг) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в тетрагидрофуране (0,25M, 2,2 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Затем добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в тетрагидрофуране (0,25M, 1,5 мл) при комнатной температуре. Через 6 часов добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в тетрагидрофуране (0,25M, 1,85 мл) и диизопропилэтиламин (0,322 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 2 дней. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 97:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в этилацетате (1 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (17,0 мг, 17%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,35 (2H, м), 1,60-1,75 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,19 (1H, м), 3,03 (2H, м), 3,16-3,20 (4H, м), 3,72 (2H, c), 3,85-3,95 (2H, м), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,35 (7H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,33 (1H, шир.с), 10,47 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 547 [M+H]⁺.

Пример 358

2-{[4-(1-Метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (75,2 мг) в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 1,83 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2), получая указанное в заголовке соединение (48,5 мг, 46%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,95 (5H, м), 2,32 (3H, c), 2,40-2,75 (8H, м), 2,88 (2H, м), 3,75 (2H, c), 4,06-4,16 (2H, м), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,10 (2H, м), 7,21 (1H, шир.с), 7,25-7,45 (5H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,67 (1H, шир.с), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,47 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 572 [M+H]⁺.

Пример 359

2-{[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-{4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина (80,7 мг) в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 1,96 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (73,7 мг, 66%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-2,10 (6H, м), 2,20-2,36 (4H, м), 2,50-2,60 (4H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,44-3,54 (4H, м), 3,75 (2H, c), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,10 (2H, м), 7,17 (1H, шир.с), 7,26-7,45 (5H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,75 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,47 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 572 [M+H]⁺.

Пример 360

2-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (60,6 мг) в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 1,64 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (59,5 мг, 68%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,25 (2H, м), 1,65 (1H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,10-2,20 (2H, м), 2,22 (6H, c), 2,87 (2H, м), 3,75 (2H, c), 4,00-4,10 (2H, м), 6,49 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,10 (2H, м), 7,21 (1H, шир.с), 7,25-7,45 (5H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,94 (1H, шир.с), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,49 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 531 [M+H]⁺.

Пример 361

2-{[4-(Азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (62,8 мг) в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 1,71 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2), получая указанное в заголовке соединение (50,0 мг, 55%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,45 (2H, м), 1,65-1,75 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,20 (1H, м), 3,03 (2H, м), 3,14-3,24 (4H, м), 3,75 (2H, c), 3,85-3,95 (2H, м), 6,49 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,10 (2H, м), 7,17 (1H, шир.с), 7,25-7,45 (5H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,69 (1H, м), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,46 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 529 [M+H]⁺.

Пример 362

2-{[4-(2-Диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин

К раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина (84,3 мг) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в тетрагидрофуране (0,25M, 5,02 мл) и диизопропилэтиламин (0,218 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (34,0 мг, 28%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,29 (6H, c), 2,40-2,58 (8H, м), 3,44-3,54 (4H, м), 3,73 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,35 (7H, м), 7,59-7,63 (2H, м), 8,00-8,10 (2H, м), 10,56 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 604 [M+Na]⁺.

Пример 363

2-{[4-(2-Диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина (86,7 мг) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в тетрагидрофуране (0,25M, 5,4 мл) и диизопропилэтиламин (0,235 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (36,2 мг, 29%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,30 (6H, c), 2,40-2,58 (8H, м), 3,44-3,54 (4H, м), 3,72 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,30 (7H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,91 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 586 [M+Na]⁺.

Пример 364

2-{[4-(2-Диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)-2-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина (87,4 мг) в тетрагидрофуране (4,5 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 2,2 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (82 мг, 67%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,27 (6H, c), 2,40-2,54 (8H, м), 3,46-3,56 (4H, м), 3,75 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,45 (8H, м), 7,55-7,65 (2H, м), 7,87 (1H, шир.с), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,58 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 564 [M+H]⁺.

Пример 365

2-{[4-(2-Диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-{4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина (97,2 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 2,6 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 95:5), получая указанное в заголовке соединение (100 мг, 72%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,28 (6H, c), 2,42-2,56 (8H, м), 3,46-3,54 (4H, м), 3,75 (2H, c), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,00-7,10 (2H, м), 7,18 (1H, шир.с), 7,25-7,45 (5H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,77 (1H, шир.с), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,48 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 546 [M+H]⁺.

Пример 366

2-{[4-(1-Метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (130 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (138 мг) в этаноле (3,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 2,5 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2), получая указанное в заголовке соединение (48,5 мг, 26%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (5H, м), 2,30 (3H, c), 2,40-2,94 (10H, м), 3,74 (2H, c), 4,05-4,16 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,09-7,15 (2H, м), 7,22 (1H, шир.с), 7,30-7,45 (5H, м), 7,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,69-7,70 (2H, м), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,46 (1H, шир.с), 12,30 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 588 [M+H]⁺.

Пример 367

2-{[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-{4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина (153 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (162 мг) в этаноле (4,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,25 M, 2,93 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2), получая указанное в заголовке соединение (71,8 мг, 33%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50-2,05 (6H, м), 2,20-2,40 (4H, м), 2,50-2,65 (4H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,44-3,54 (4H, м), 3,75 (2H, c), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,09-7,15 (2H, м), 7,19 (1H, шир.с), 7,30-7,46 (5H, м), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,67-7,70 (2H, м), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,45 (1H, шир.с), 12,30 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 588 [M+H]⁺.

Пример 368

2-{[4-(2-Диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-{4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина (137 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (151 мг) в этаноле (3,5 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,25 M, 2,73 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 98:2), получая указанное в заголовке соединение (86,5 мг, 45%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,27 (6H, c), 2,40-2,56 (8H, м), 3,48-3,56 (4H, м), 3,74 (2H, c), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,08-7,13 (2H, м), 7,19 (1H, шир.с), 7,30-7,46 (5H, м), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,66-7,70 (2H, м), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,48 (1H, шир.с), 12,30 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 562 [M+H]⁺.

Пример 369

2-{[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (131 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (70 мг) в этаноле (3,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 2,54 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 2 дней. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 97:3). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в этилацетате (1 мл) и гексане (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (46,5 мг, 25%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-2,00 (8H, м), 2,25-2,45 (2H, м), 2,51 (1H, м), 2,75-2,95 (4H, м), 3,70 (1H, м), 3,74 (2H, c), 4,05-4,20 (2H, м), 6,53 (1H, д, J=2,4, 5,6 Гц), 7,09-7,13 (2H, м), 7,26-7,50 (6H, м), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,66-7,71 (2H, м), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,51 (1H, шир.с), 12,31 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 589 [M+H]⁺.

Пример 370

4-(Пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламин (160 мг) растворяют в тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере азота и затем добавляют триэтиламин (0,268 мл) и фенилхлорформиат (0,242 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, и добавляют N,N-диметилформамид (7 мл). Затем добавляют дигидрохлорид 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидина (619 мг) и триэтиламина (0,716 мл) с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают неочищенный 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид (290 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

4-(Пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид (290 мг) растворяют в тетрагидрофуране (7 мл) и метаноле (7 мл) в атмосфере азота, после чего добавляют 10% палладий на угле (139 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода в течение 10 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрацией и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают неочищенный 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид (270 мг) в виде белой пены.

4-(Пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид (50 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) в атмосфере азота и затем добавляют 0,25M раствор фенилацетилизоцианата в гексане (1,45 мл) с последующим перемешиванием в течение 64,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в диэтиловом эфире (3 мл) и гексане (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (49,6 мг) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 1,10-1,35 (2H, м), 1,55-1,75 (1H, м), 1,77 (4H, м), 1,84 (2H, м), 2,32 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,47 (4H, м), 2,86 (2H, м), 3,75 (2H, c), 4,06 (2H, м), 6,51 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,07-7,20 (2H, м), 7,20-7,50 (6H, м), 7,57-7,68 (2H, м), 7,94 (1H, шир.с), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,58 (1H, шир.с).

ESI-МС(m/z): 575[M+H]⁺.

Пример 371

4-(Пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-иламин (160 мг) растворяют в тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере азота и затем добавляют триэтиламин (0,289 мл) и фенилхлорформиат (0,260 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, и добавляют N,N-диметилформамид (8 мл). Затем добавляют дигидрохлорид 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидина (668 мг) и триэтиламин (0,772 мл) с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают неочищенный 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид (295 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

4-(Пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид (295 мг) растворяют в тетрагидрофуране (7 мл) и метаноле (7 мл) в атмосфере азота и затем добавляют 10% палладий на угле (147 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода в течение 10 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрацией и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид (233,7 мг) в виде белой пены.

4-(Пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид (50 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) в атмосфере азота и затем добавляют 0,25M раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (1,45 мл) с последующим перемешиванием в течение 64,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в диэтиловом эфире (3 мл) и гексане (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (49,1 мг) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,08-1,33 (2H, м), 1,55-1,73 (1H, м), 1,77 (4H, м), 1,84 (2H, м), 2,31 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,46 (4H, м), 2,86 (2H, м), 3,75 (2H, c), 4,06 (2H, м), 6,49 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,00-7,10 (2H, м), 7,16-7,48 (6H, м), 7,52 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,99 (1H, шир.с), 8,02 (1H, д, J=6,0 Гц), 10,49 (1H, шир.с).

ESI-МС(m/z): 557 [M+H]⁺.

Пример 372

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-{6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}-1-метилмочевина

К раствору 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (110 мг) в этаноле (2,0 мл) добавляют (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (101 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 3,06 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, этилацетат:метанол = 20:1, затем 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в смеси диэтиловый эфир:гексан = 1:1. Твердое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (25,3 мг, 16,3%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64-1,90 (4H, м), 2,15 (2H, м), 2,30 (6H, c), 2,52 (4H, м), 2,92 (3H, c), 3,05 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,19 (1H, м), 7,19-7,46 (8H, м), 7,68 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,0, 11,6 Гц), 8,34 (1H, c), 8,51 (1H, шир.с), 12,43 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 609 [M+H]⁺.

Пример 373

4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (156 мг) в этаноле (5,0 мл) добавляют (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (152 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 4,37 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие неочищенный продукт, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (5 мл) и гексан (5 мл), получая осадок. Осадок суспендируют в растворителе. Затем осадок отфильтровывают, промывают гексаном и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (56,6 мг, 25,7%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25-1,35 (4H, м), 1,72 (2H, м), 2,13 (6H, c), 2,27 (1H, м), 2,85 (3H, м), 3,05 (2H, м), 3,74 (2H, c), 3,88 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,18 (1H, м), 7,24 (1H, м), 7,30-7,46 (6H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,51 (1H, c), 12,43 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 606 [M+H]⁺, 628 [M+Na] ⁺.

Пример получения 373-1

4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (140 мг) в тетрагидрофуране (7,0 мл) добавляют триэтиламин (0,172 мл) и фенилхлорформиат (0,141 мл) в указанном порядке при комнатной температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют, получая остаток. К остатку добавляют N,N-диметилформамид (5,0 мл), триэтиламин (0,940 мл), тригидрохлорид N,N-диметил-N-[1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]амина (658 мг) и воду (0,050 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (258 мг, 100%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25-1,35 (4H, м), 1,73 (2H, м), 2,13 (6H, c), 2,27 (1H, м), 2,83-2,89 (3H, м), 3,04 (2H, м), 3,87 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,30 (1H, м), 7,43 (1H, шир.с), 7,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08-8,16 (3H, м).

ESI-МС (m/z): 459 [M+H]⁺, 481 [M+Na] ⁺.

Пример получения 373-2

4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амида (258 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют 20% гидроксида палладий на угле (198 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 12 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают смесью тетрагидрофуран:метанол = 1:1. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (236 мг, 97,8%) в виде аморфного вещества желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 429 [M+H]⁺, 451 [M+Na] ⁺.

Пример 374

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты {4-[4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амида (130 мг) в смеси этанол (6,0 мл) - тетрагидрофуран (6,0 мл) добавляют (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (150 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 4,08 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл), после чего органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (5 мл) и гексан (10 мл), получая осадок. Осадок суспендируют в растворителе. Затем осадок отфильтровывают, промывают гексаном и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (44,3 мг, 23,3%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32-2,38 (7H, м), 2,93 (3H, м), 3,50 (6H, м), 3,75 (2H, c), 6,55 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,23-7,46 (7H, м), 7,65-7,71 (3H, м), 8,06 (1H, д, J=5,6 Гц), 12,32 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 560 [M+H]⁺.

Пример 375

4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (78 мг) в тетрагидрофуране (6,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 1,82 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 11 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 100:7). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (2 мл) и гексан (2 мл), получая осадок. Осадок суспендируют в растворителе. Затем осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (34,9 мг, 33%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,29 (4H, м), 1,72 (2H, м), 2,12 (6H, c), 2,26 (1H, м), 2,85 (3H, м), 3,04 (2H, м), 3,75 (2H, c), 3,87 (2H, м), 6,51 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,10-7,17 (2H, м), 7,25 (1H, шир.с), 7,30 (2H, м), 7,35-7,44 (3H, м), 7,59 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,62 (1H, дд, J=2,0, 12,0 Гц), 7,89 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=6,0 Гц), 10,58 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 590 [M+H]⁺, 612 [M+Na] ⁺.

Пример 376

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амида (100 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в этилацетате (0,25M, 2,61 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 100:7). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир, получая осадок. Осадок суспендируют в растворителе. Затем осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (70,4 мг, 48,0%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32 (4H, м), 2,36 (3H, c), 2,93 (3H, м), 3,50 (6H, м), 3,72 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,05-7,11 (4H, м), 7,26-7,31 (3H, м), 7,53 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,59 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,58 (1H, м), 10,50 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 562 [M+H]⁺.

Пример 377

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (37 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 0,849 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 11 часов. К реакционной смеси добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 0,300 мл) и тетрагидрофуран (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (2 мл) и гексан (2 мл), получая осадок. Осадок суспендируют в растворителе. Затем осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (11,9 мг, 23%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр (¹H-ЯМР CDCl₃) δ (м.д.): 2,32 (4H, м), 2,40 (3H, c), 2,98 (3H, м), 3,46-3,52 (6H, м), 3,76 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,10-7,14 (2H, м), 7,26-7,31 (3H, м), 7,35-7,44 (3H, м), 7,59 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,63 (1H, дд, J=2,0, 12,0 Гц), 7,88 (1H, шир.с), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,58 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 562 [M+H]⁺.

Пример получения 377-1

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламина (70,0 мг) в тетрагидрофуране (3,5 мл) добавляют триэтиламин (0,0862 мл) и фенилхлорформиат (0,0705 мл) в указанном порядке при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют и получают остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (2,5 мл), триэтиламин (0,470 мл), тригидрохлорид 1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазина (329 мг) и воду (0,025 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (121 мг, 92,6%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32-2,37 (7H, м), 2,89-3,00 (3H, м), 3,48-3,52 (6H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,28-7,38 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08-8,15 (3H, м).

ESI-МС (m/z): 431 [M+H]⁺, 453 [M+Na] ⁺.

Пример получения 377-2

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(1-метил-азетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амида (121 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют 20% гидроксид палладия на угле (91,3 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 12 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают смесью тетрагидрофуран:метанол = 1:1. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (113 мг, 100%) в виде аморфного вещества желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 401 [M+H]⁺, 423 [M+Na]⁺.

Пример 378

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты {4-[4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амида (100 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 2,61 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 11 часов. К реакционной смеси добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 1,00 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (10 мл), получая осадок. Осадок суспендируют в растворителе. Затем осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (62,3 мг, 43,9%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32 (4H, м), 2,37 (3H, c), 2,94 (3H, м), 3,50 (6H, м), 3,75 (2H, c), 6,52 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,22 (1H, шир.с), 7,31 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,37-7,44 (3H, м), 7,53 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,92 (1H, шир.с), 8,02 (1H, д, J=6,0 Гц), 10,49 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 544 [M+H]⁺.

Пример 379

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метил-3-{4-[4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}мочевина

К раствору 3-[4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (96 мг) в этаноле (5,0 мл) добавляют (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (103 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 2,80 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл), после чего органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (5 мл) и гексан (25 мл), получая осадок. Осадок суспендируют в растворителе. Затем осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (57,4 мг, 42%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,64 (2H, м), 1,78 (2H, м), 2,11 (2H, м), 2,26 (6H, c), 2,46 (4H, м), 2,88 (3H, c), 3,01 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,17 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,36-7,45 (3H, м), 7,69 (3H, м), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,52 (1H, шир.с), 12,30 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 590 [M+H]⁺.

Пример 380

1-[1-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метил-3-{4-[4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}мочевина

К раствору 3-[4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]-1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-1-метилмочевины (96 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 2,33 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляют раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,25M, 0,800 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 100:7). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (64,5 мг, 48%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,62-1,82 (4H, м), 2,10 (2H, м), 2,25 (6H, c), 2,45 (4H, м), 2,87 (3H, c), 3,00 (2H, м), 3,75 (2H, c), 4,16 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (1H, c), 7,30-7,43 (5H, м), 7,53 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,66 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,21 (1H, шир.с), 10,51 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 574 [M+H]⁺.

Пример 381

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (76 мг) в этаноле (2,0 мл) добавляют (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (83,9 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 2,28 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл), после чего органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют, получая кристаллы, которые суспендируют в диэтиловом эфире (5 мл). Затем кристаллы отфильтровывают, промывают гексаном и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (32,1 мг, 29%) в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,33 (4H, м), 2,37 (3H, c), 2,94 (3H, м), 3,45-3,52 (6H, м), 3,75 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,18 (1H, м), 7,22 (1H, м), 7,30-7,46 (6H, м), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,50 (1H, шир.с), 12,44 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 578 [M+H]⁺.

Пример 382

2-{[4-(Диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридин

К раствору 4-(4-аминофенокси)-2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина (105,6 мг) и (+)-10-камфорсульфоновой кислоты (62 мг) в этаноле (2,5 мл) добавляют раствор 2-фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 2,5 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:гептан = от 1:1 до 4:1), получая указанное в заголовке соединение (70,2 мг, 46%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,25 (2H, м), 1,69 (1H, м), 1,75-1,90 (2H, м), 2,10-2,20 (2H, м), 2,23 (6H, c), 2,80-2,95 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,00-4,15 (2H, м), 6,53 (1H, д, J=2,4, 5,6 Гц), 7,08-7,13 (2H, м), 7,20-7,50 (6H, м), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,67-7,71 (2H, м), 8,04 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,46 (1H, шир.с), 12,30 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 547 [M+H]⁺.

Пример 383

4-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (40,0 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в этилацетате (0,25M, 1,60 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, этилацетат:метанол = 20:1, затем 10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают твердое вещество, которое суспендируют в диэтиловом эфире (1 мл) и гексане (1 мл). Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (18,5 мг, 31,9%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,32 (4H, м), 2,41 (3H, c), 2,98 (3H, м), 3,45-3,51 (4H, м), 3,58 (2H, м), 3,73 (2H, c), 6,55 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,07-7,17 (4H, м), 7,26-7,31 (3H, м), 7,58-7,66 (2H, м), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,56 (1H, шир.с), 10,61 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 580 [M+H]⁺.

Пример 384

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид (33 мг) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл), после чего добавляют 10% палладий на угле (17 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода в течение 5 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный 4-(азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид (30 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

К раствору 4-(азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (30 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют 0,25M раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,901 мл) в атмосфере азота с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (1,5 мл) и гексане (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (14,0 мг) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,05-1,35 (2H, м), 1,51 (1H, м), 1,75 (2H, м), 2,07 (2H, м), 2,29 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,84 (2H, м), 3,17 (4H, м), 3,75 (2H, c), 4,03 (2H, м), 6,51 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,05-7,20 (2H, м), 7,20-7,50 (6H, м), 7,54-7,69 (2H, м), 7,91 (1H, шир.с), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,58 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 561 [M+H]⁺.

Пример получения 384-1

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламин (60 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота и затем добавляют триэтиламин (0,101 мл) и фенилхлорформиат (0,0908 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 часов. Раствор распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (3 мл). Добавляют дигидрохлорид 4-(азетидин-1-илметил)пиперидина (192 мг) и триэтиламин (0,235 мл) с последующим перемешиванием в течение 8 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гептан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (34 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,05-1,48 (2H, м), 1,48-1,65 (1H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 2,08 (2H, м), 2,30 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,86 (2H, м), 3,19 (4H, м), 4,04 (2H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,22-7,40 (1H, м), 7,49-7,58 (1H, м), 7,68-7,74 (1H, м), 8,06-8,18 (3H, м).

Пример 385

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид (33 мг) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) и затем добавляют 10% палладий на угле (17 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода в течение 5 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный 4-(азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид (31 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

К раствору 4-(азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амида (31 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют 0,25M раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (0,982 мл) в атмосфере азота с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в диэтиловом эфире (1,5 мл) и гексане (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (28,0 мг, 63,1%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,08-1,38 (2H, м), 1,52 (1H, м), 1,75 (2H, м), 2,07 (2H, м), 2,29 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,84 (2H, м), 3,18 (4H, м), 3,75 (2H, c), 4,05 (2H, м), 6,49 (1H, дд, J=2,0, 6,0 Гц), 7,00-7,10 (2H, м), 7,15-7,48 (6H, м), 7,48-7,58 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,90 (1H, шир.с), 8,02 (1H, д, J=6,0 Гц), 10,48 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 543 [M+H]⁺.

Пример получения 385-1

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-иламин (60 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота и затем добавляют триэтиламин (0,109 мл) и фенилхлорформиат (0,0975 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 часов. Раствор распределяют между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (3 мл). Добавляют дигидрохлорид 4-(азетидин-1-илметил)пиперидина (207 мг) и триэтиламин (0,254 мл) с последующим перемешиванием в течение 7 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гептан:этилацетат = 1:1, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (70,4 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,08-1,29 (2H, м), 1,53 (1H, м), 1,78 (2H, м), 2,07 (2H, м), 2,30 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,87 (2H, м), 3,18 (4H, м), 4,05 (2H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 7,14-7,22 (2H, м), 7,29 (1H, м), 7,76 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,15 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,27 (2H, м).

Пример 386

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амида (36,2 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют 0,25M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в этилацетате (1,14 мл) в атмосфере азота с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в диэтиловом эфире (1,5 мл) и гексане (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (23,4 мг, 44,0%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,08-1,40 (2H, м), 1,45-1,62 (1H, м), 1,68-1,78 (2H, м), 2,10 (2H, м), 2,30 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,89 (2H, м), 3,19 (4H, м), 3,73 (2H, c), 3,96-4,12 (2H, м), 6,51 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,00-7,18 (4H, м), 7,20-7,48 (3H, м), 7,48-7,56 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,03 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,18 (1H, шир.с), 10,47 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 561 [M+H]⁺.

Пример 387

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 4-[2-(азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амида (71 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляют 0,25M раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (2,05 мл) в атмосфере азота с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в диэтиловом эфире (1,5 мл) и гексане (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (63,0 мг, 64,0%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,00-2,14 (2H, м), 2,35 (2H, м), 2,40-2,62 (6H, м), 3,21 (4H, м), 3,30-3,60 (4H, м), 3,75 (2H, c), 6,46-6,60 (1H, м), 7,00-7,20 (3H, м), 7,20-7,50 (5H, м), 7,52-7,70 (2H,м), 7,95 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,59 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 576 [M+H]⁺.

Пример получения 387-1

(4-Бензоилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты этиловый эфир

1-(Этоксикарбонилметил)пиперазин (5,1 г) растворяют в тетрагидрофуране (300 мл) в атмосфере азота и затем добавляют триэтиламин (8,25 мл) и бензоилхлорид (3,44 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая указанное в заголовке соединение (8,19 г, количеств.) в виде бесцветного масла.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,28 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,20-2,85 (4H, м), 3,26 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,85 (2H, м), 4,19 (2H, м), 7,41 (5H, м).

Пример получения 387-2

1-(Азетидин-1-ил)-2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанон

(4-Бензоилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (8,19 г) растворяют в метаноле (300 мл) и воде (50 мл), после чего добавляют гидроксид лития (1,34 г), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем смесь перемешивают в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту (55,9 мл) и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол (200 мл). Смесь пропускают через целит, чтобы удалить осажденные нерастворимые вещества. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенную (4-бензоилпиперазин-1-ил)уксусную кислоту (8,6 г) в виде твердого вещества белого цвета.

К (4-бензоилпиперазин-1-ил)уксусной кислоте (2 г) при комнатной температуре добавляют N,N-диметилформамид (80 мл), затем в указанном порядке добавляют гидрохлорид азетидина (1,51 г) и триэтиламин (4,49 мл), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (3,09 г) и 1-гидроксибензотриазол (2,18 г), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 66 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в диэтиловом эфире (10 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (731,5 мг) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,40-2,80 (6H, м), 3,03 (2H, c), 3,47 (2H, м), 3,83 (2H, м), 4,06 (2H, м), 4,22 (2H, м), 7,30-7,50 (5H, м).

Пример получения 387-3

1-[2-(Азетидин-1-ил)этил]-4-бензилпиперазин

Суспензию гидрида лития алюминия (405 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают, охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, в атмосфере азота. Добавляют 1-(азетидин-1-ил)-2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанон (730 мг) и тетрагидрофуран (5 мл×3). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (0,40 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,40 мл) и воду (1,2 мл), после чего реакционную смесь перемешивают в течение 13 часов. Реакционную смесь пропускают через целит, чтобы удалить нерастворимые вещества. Нерастворимые вещества промывают этилацетатом (100 мл). Растворитель упаривают и получают указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (687 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 260 [M+H]⁺.

Пример получения 387-4

Тригидрохлорид 1-[2-(азетидин-1-ил)этил]пиперазина

1-[2-(Азетидин-1-ил)этил]-4-бензилпиперазин (687 мг) растворяют в метаноле (30 мл). Добавляют 20% гидроксид палладия на угле (372 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (0,4 мПа) в течение 10 часов. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. После добавления к фильтрату смеси 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат (1,33 мл), избыток хлористоводородной кислоты удаляют путем перемешивания при пониженном давлении. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (736 мг, количеств.) в виде масла коричневого цвета.

ESI-МС (m/z): 170 [M+H]⁺.

Пример получения 387-5

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-иламин (60 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота. Добавляют триэтиламин (0,101 мл) и фенилхлорформиат (0,0908 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 25 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, и добавляют N,N-диметилформамид (3 мл). Затем к смеси добавляют 1,0M раствор тригидрохлорида 1-[2-(азетидин-1-ил)этил]пиперазина в метаноле (0,819 мл) и триэтиламин (0,343 мл) с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (114 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,00-2,15 (2H,м), 2,30-2,42 (2H, м), 2,43-2,65 (6H, м), 3,13-3,28 (4H, м), 3,40-3,56 (4H, м), 6,64 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,06-7,42 (2H, м), 7,66-7,75 (1H, м), 8,04-8,20 (3H,м).

Пример получения 387-6

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид (114 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (3 мл). Добавляют 10% палладий на угле (55 мг) и перемешивают в атмосфере водорода в течение 22 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (71 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,08 (2H, м), 2,35 (2H, м), 2,38-2,62 (6H, м), 3,21 (4H, м), 3,40-3,58 (4H, м), 3,74 (2H, м), 6,36-6,59 (3H, м), 6,95 (1H, м), 7,06-7,42 (1H, м), 7,50-7,65 (1H, м), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример 388

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты {4-[4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

К раствору 4-[2-(азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амида (36,3 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют 0,25M раствор 2-фенилацетилизоцианата в гексане (1,1 мл) в атмосфере азота с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в диэтиловом эфире (3,0 мл) и гексане (1,5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (28,6 мг, 56,0%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,00-2,14 (2H, м), 2,35 (2H, м), 2,46 (4H, м), 2,56 (2H, м), 3,21 (4H, м), 3,30-3,60 (4H, м), 3,75 (2H, c), 6,50 (1H, м), 7,06 (2H, м), 7,15-7,50 (7H, м), 7,53 (1H, м), 7,60 (1H, м), 7,90-8,10 (2H, м), 10,49 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 558 [M+H]⁺.

Пример получения 388-1

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид

4-(4-Нитрофенокси)пиридин-2-иламин (60 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота. Добавляют триэтиламин (0,109 мл) и фенилхлорформиат (0,0975 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, к которому добавляют N-диметилформамид (3 мл). Затем добавляют 1,0M раствор тригидрохлорида 1-[2-(азетидин-1-ил)этил]пиперазина в метаноле (0,884 мл) и триэтиламин (0,261 мл) с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл), водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (122 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,95-2,15 (2H, м), 2,27-2,75 (8H, м), 3,05-3,30 (4H, м), 3,40-3,60 (4H, м), 6,64 (1H, дд, J=1,6,5,6 Гц), 7,00-7,40 (3H, м), 7,75 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,20-8,32 (2H, м).

Пример получения 388-2

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-нитрофенокси)пиридин-2-ил]амид (122 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (3 мл). Добавляют 10% палладий на угле (61 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода в течение 22 часов. Катализатор из реакционной смеси удаляют фильтрованием и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (70 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,08 (2H, м), 2,35 (2H, м), 2,40-2,62 (6H, м), 3,20 (4H, м), 3,40-3,56 (4H, м), 3,65 (2H, м), 6,48 (1H, дд, J=1,6, 5,6 Гц), 6,66-6,75 (2H, м), 6,85-6,96 (2H, м), 7,17 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,99 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример 389

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-[2-(азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амида (32,4 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют 0,25M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в этилацетате (0,98 мл) в атмосфере азота с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в диэтиловом эфире (1,5 мл) и гексане (1,5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (9,2 мг, 19,6%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,00-2,14 (2H, м), 2,32-2,41 (2H, м), 2,42-2,52 (4H, м), 2,52-2,64 (2H, м), 3,22 (4H, м), 3,34-3,60 (4H, м), 3,72 (2H, c), 6,51 (1H, дд, J=2,0, 5,6 Гц), 6,95-7,16 (5H, м), 7,16-7,40 (2H, м), 7,45-7,57 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,06 (1H, м), 10,45 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 576 [M+H]⁺.

Пример 390

4-(Пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

К раствору 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амида (50 мг) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляют 0,25M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизоцианата в этилацетате (1,51 мл) в атмосфере азота с последующим перемешиванием в течение 17 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, элюент: этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем суспендируют в этилацетате (1,5 мл) и гексане (1,5 мл). Твердое вещество отфильтровывают, сушат в потоке воздуха и получают указанное в заголовке соединение (45,7 мг, 63,1%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,08-1,35 (2H, м), 1,50-1,70 (1H, м), 1,77 (4H, м), 1,84 (2H, м), 2,32 (2H, м), 2,47 (4H, м), 2,86 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,06 (2H, м), 6,50 (1H, дд, J=1,6, 5,6 Гц), 7,04-7,20 (5H, м), 7,20-7,38 (2H, м), 7,40-7,58 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,21 (1H, м), 10,46 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 575 [M+H]⁺.

Пример 391

3-(6-{2-Фтор-4-[3-(4-фторфенил)ацетилтиоуреидо]фенокси}пиримидин-4-ил)-1-метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]мочевина

К раствору 3-[6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил]мочевины (68,0 мг) в этаноле (2,0 мл) добавляют (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (70,2 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,25M, 1,91 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: этилацетат, затем этилацетат:метанол = 25:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, к которому добавляют диэтиловый эфир (2 мл) и гексан (2 мл), получая осадок. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (10,9 мг, 11,0%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,67-1,99 (6H, м), 2,50 (3H, c), 2,84 (2H, м), 2,93 (3H, c), 3,03 (3H, м), 3,67 (2H, м), 3,72 (2H, c), 4,20 (1H, м), 7,12 (2H, м), 7,22 (1H, м), 7,26-7,30 (3H, м), 7,36 (1H, м), 7,67 (1H, c), 8,24 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,34 (1H, c), 8,50 (1H, шир.), 12,39 (1H, c).

ESI-МС (m/z): 625 [M+H]⁺.

Пример 392

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид (111 мг) растворяют в этаноле (3 мл) в атмосфере азота и добавляют (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (65 мг) с последующим перемешиванием в течение 5 мин. Затем добавляют 0,25M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (1,66 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:8, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (4 мл) и гексане (4 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (81,5 мг) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,38 (2H, м), 1,40-1,75 (1H, м), 1,82 (2H, м), 2,11 (2H, м), 2,36 (2H, м), 2,91 (2H, м), 3,24 (4H, м), 3,71 (2H, c), 4,07 (2H, м), 7,12 (2H, м), 7,12-7,42 (5H, м), 7,63 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,33 (1H, c), 8,46 (1H, шир.с), 12,38 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 596 [M+H]⁺.

Пример получения 392-1

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламин (200 мг) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота и затем добавляют триэтиламин (0,335 мл) и фенилхлорформиат (0,300 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (3 мл). Затем добавляют дигидрохлорид 4-(азетидин-1-илметил)пиперидина (600 мг) и триэтиламин (0,781 мл) с последующим перемешиванием в течение 7 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гептан:этилацетат = 1:8, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (340 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 431 [M+H]⁺.

Пример получения 392-2

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид (340 мг) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) и метаноле (8 мл), затем добавляют 10% палладий на угле (170 мг) и перемешивают в атмосфере водорода в течение 13 часов. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат и смывы концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (221 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,05-1,40 (2H, м), 1,45-1,70 (1H, м), 1,70-1,95 (2H, м), 2,08 (2H, м), 2,59 (2H, д, J=6,4 Гц), 2,89 (2H, м), 3,20 (4H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 4,06 (2H, м), 6,44 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=2,8, 11,6 Гц), 6,97 (1H, м), 7,31 (1H, шир.с), 7,55 (1H, м), 8,36 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 401 [M+H]⁺.

Пример 393

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {6-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиримидин-4-ил}амид

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид (110 мг) растворяют в этаноле (3 мл) в атмосфере азота, добавляют (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (64 мг) и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют 0,25M раствор фенилацетилизотиоцианата в толуоле (1,65 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:8, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (4 мл) и гексане (4 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (76,1 мг) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,40 (2H, м), 1,59 (1H, м), 1,81 (2H, м), 2,11 (2H, м), 2,35 (2H, м), 2,90 (2H, м), 3,24 (4H, м), 3,74 (2H, c), 4,07 (2H, м), 7,10-7,50 (8H, м), 7,63 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,33 (1H, c), 8,44 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 578 [M+H]⁺.

Пример 394

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид (143 мг) растворяют в этаноле (4 мл) в атмосфере азота и добавляют (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (131 мг) с последующим перемешиванием в течение 5 мин. Затем добавляют 0,25M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (2,25 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:8, затем этилацетат). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (4 мл) и гексане (4 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (74,0 мг, 34,2%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,05-1,35 (2H, м), 1,40-1,70 (1H, м), 1,70-1,90 (2H, м), 2,11 (2H, м), 2,34 (2H, м), 2,85 (2H, м), 3,23 (4H, м), 3,71 (2H, c), 3,95-4,15 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,00-7,16 (4H, м), 7,18 (1H, м), 7,19-7,40 (2H, м), 7,55-7,75 (3H, м), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,50 (1H, шир.с), 12,26 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 577 [M+H]⁺.

Пример 395

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

4-(Азетидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид (127 мг) растворяют в этаноле (3 мл) в атмосфере азота и добавляют (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (148 мг) с последующим перемешиванием в течение 5 мин. Затем добавляют 0,25M раствор фенилацетилизотиоцианата в толуоле (1,91 мл) и перемешивают в течение 12 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:8, этилацетат, затем этилацетат:этанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (3 мл) и гексане (3 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (104,1 мг, 56,8%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,08-1,45 (2H, м), 1,55 (1H, м), 1,76 (2H, м), 2,09 (2H, м), 2,32 (2H, м), 2,84 (2H, м), 3,22 (4H, м), 3,74 (2H, c), 4,04 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,10-7,50 (8H, м), 7,63 (1H, м), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,52 (1H, шир.с), 12,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 577 [M+H]⁺.

Пример 396

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амид

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид (31 мг) растворяют в этаноле (1 мл) в атмосфере азота и добавляют (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (47 мг) с последующим перемешиванием в течение 5 мин. Затем добавляют 0,25M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,448 мл) и перемешивают в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:8, этилацетат, затем этилацетат:этанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который затем очищают методом ЖХ-МС. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают остаток, который затем распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получая указанное в заголовке соединение (0,9 мг) в виде бесцветного масла.

ESI-МС (m/z): 611 [M+H]⁺.

Пример получения 396-1

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид

6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-иламин (60 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота и затем добавляют триэтиламин (0,100 мл) и фенилхлорформиат (0,0903 мл), охлаждая на бане, содержащей воду со льдом, после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, к которому добавляют N,N-диметилформамид (3 мл). Добавляют тригидрохлорид 1-[2-(азетидин-1-ил)этил]пиперазина (214 мг) и триэтиламин (0,234 мл) и перемешивают в течение 6 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гептан:этилацетат = 1:1, этилацетат, затем этилацетат:метанол = 9:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (110 мг) в виде масла бледно-желтого цвета.

ESI-МС (m/z): 446 [M+H]⁺.

Пример получения 396-2

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]амид

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил]амид (110 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (3 мл), после чего добавляют 10% палладий на угле (53 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода в течение 16,5 часов. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат и смывы концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Fuji Silysia NH, гептан: этилацетат:этанол = от 95:5 до 90:10). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение в неочищенном виде (32,4 мг) в виде масла желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,14 (2H, м), 2,43 (2H, м), 2,51 (4H, м), 2,55-2,80 (2H, м), 3,32 (4H, м), 3,53 (4H, м), 3,73 (2H, c), 6,45 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 6,90-7,02 (1H, м), 7,36 (1H, м), 7,55 (1H, м), 8,36 (1H, м).

ESI-МС (m/z): 438 [M+Na]⁺.

Пример 397

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амид

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил]амид (60 мг) растворяют в этаноле (1,5 мл) в атмосфере азота и добавляют (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (101 мг) с последующим перемешиванием в течение 5 мин. Затем добавляют 0,25M раствор фенилацетилизотиоцианата в толуоле (0,87 мл) с последующим перемешиванием в течение 13 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:8, этилацетат, затем этилацетат:этанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (2 мл) и гексане (2 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (37,2 мг, 43,3%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,14 (2H, м), 2,41 (2H, м), 2,48 (4H, м), 2,62 (2H, м), 3,31 (4H, м), 3,50 (4H, м), 3,74 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 6,0 Гц), 7,10-7,50 (8H, м), 7,62 (1H, м), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 11,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,48 (1H, шир.с), 12,44 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 592 [M+H]⁺.

Пример 398

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амид

4-[2-(Азетидин-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-аминофенокси)пиридин-2-ил]амид (63 мг) растворяют в этаноле (1,5 мл) в атмосфере азота и добавляют (S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (111 мг) с последующим перемешиванием в течение 5 мин. Затем добавляют 0,25M раствор 2-(4-фторфенил)ацетилизотиоцианата в толуоле (0,954 мл) и перемешивают в течение 13,5 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (FUJI Silysia NH, элюент: гептан:этилацетат = 1:8, этилацетат, затем этилацетат:этанол = 95:5). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире (2 мл) и гексане (2 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в потоке воздуха, получая указанное в заголовке соединение (34,1 мг, 36,2%) в виде порошка белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,15 (2H, м), 2,42 (2H, м), 2,48 (4H, м), 2,63 (2H, м), 3,33 (4H, м), 3,50 (4H, м), 3,71 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 7,05-7,15 (4H, м), 7,19 (1H, шир.с), 7,23-7,40 (2H, м), 7,64 (1H, м), 7,65-7,75 (2H, м), 8,05 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,52 (1H, шир.с), 12,26 (1H, шир.с).

ESI-МС (m/z): 592 [M+H]⁺.

ПРИМЕРЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ АНАЛИЗОВ

Биологическую активность и фармацевтическое действие (ингибиторную активность по отношению к рецептору фактора роста гепатоцитов, противоопухолевую активность, ингибиторную активность по отношению к ангиогенезу и ингибиторную активность по отношению к раковому метастазированию) соединений настоящего изобретения оценивают с помощью описанных ниже способов.

Ниже приведены сокращения и термины, использующиеся в нижеследующих примерах фармакологических анализов.

Список сокращений

HGFR (рецептор фактора роста гепатоцитов)

ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота)

Человеческая плацента

ПЦР (полимеразная цепная реакция)

VEGFR2 (рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов)

FGFR1 (рецептор 1 фактора роста фибробластов)

PDGFRβ (рецептор β фактора роста тромбоцитов)

EGFR (рецептор фактора роста эпидермиса)

FBS (фетальная бычья сыворотка)

PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор)

Трис (трис(гидроксиметил)аминометан, Трис(буфер))

PMSF (фенилметилсульфонилфторид)

NP-40 (нонидет P-40)

EGTA (O,O-бис(2-аминоэтиленгликоль)-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота)

SDS (додецилсульфат натрия)

BSA (бычий сывороточный альбумин)

Hepes (N-[2-гидроксиэтил]пиперазин-N'-[2-этансульфоновая кислота], Hepes(буфер))

АТФ (аденозин-5'-трифосфат)

EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота)

HTRF (гомогенная флуоресценция с разрешением во времени)

HRP (пероксидаза хрена)

ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ)

HGF (фактор роста гепатоцитов)

HBSS (сбалансированный солевой раствор Хенкса)

MTT (3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромид; тиазолиловый синий)

EGM-2 (питательная среда-2 для эндотелиальных клеток)

Пример фармакологического анализа 1

Ингибирование активности рецепторной тирозинкиназы

1. Клонирование рецепторных тирозинкиназ и получение растворов, содержащих рекомбинантные бакуловирусы

Цитоплазматический домен HGFR (номер доступа в Genbank (номер, под которым данный фрагмент можно найти в Genbank) J02958) представляет собой фрагмент ДНК размером 1,3 тыс. п.о., начиная с Lys974, включающий в себя стоп-кодон, и описанный Park et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84(18), 6379-6383, 1987). Фрагмент ДНК выделяют из библиотеки кДНК человеческой плаценты (полученной от Clontech) методом ПЦР (набор TaKaRa Ex Taq^TM, полученный от TaKaRa) с использованием праймеров двух типов (SEQ ID NO: 1, 5'-CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3' и SEQ ID NO: 2, 5'-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3', полученных от Invitrogen). Фрагмент ДНК клонируют в векторе на основе бакуловируса (pFastBac^TM-HT (полученном от GIBCO BRL)) с получением рекомбинантной конструкции. Полученную конструкцию вводят в клетки насекомых (Spodoptera frugiperda 9(Sf9)) с получением раствора HGFR-трансфицированного бакуловируса (методику получения рекомбинантного бакуловируса можно найти в стандартном руководстве (Bac-to-Bac Baculovirus Expression System (GIBCO BRL)). Клонирование других рецепторных тирозинкиназ и получение растворов, содержащих рекомбинантные бакуловирусы, проводят описанным выше способом с использованием цитоплазматического фрагмента, начинающегося с Lys791 (VEGFR2, номер доступа в Genbank L04947), цитоплазматического фрагмента, начинающегося с Lys398 (FGFR1, номер доступа в Genbank X52833), и цитоплазматического фрагмента, начинающегося с Lys558 (PDGFRβ, номер доступа в Genbank M21616), вместо HGFR. EGFR получают от Sigma (серийный номер E-2645).

2. Экспрессия и очистка рецепторных тирозинкиназ

К суспензии клеток Sf9 (3×10⁸ клеток) в среде SF-900II (полученной от Invitrogen), содержащей 2% FBS, добавляют полученный ранее раствор HGFR-трансфицированного бакуловируса (4 мл), после чего культуру встряхивают при 27°C в течение 48 часов. Клетки, инфицированные HGFR-трансфицированным бакуловирусом, центрифугируют в течение 5 мин при 1000 об/мин и 4°C и супернатант удаляют. Осажденные инфицированные клетки суспендируют в 80 мл охлажденного на льду PBS, центрифугируют в течение 5 мин при 1000 об/мин и 4°C и супернатант удаляют. Осажденные инфицированные клетки суспендируют в 40 мл охлажденного на льду буфера для лизиса (50 мМ трис-HCl (pH 8,5), 5 мМ 2-меркаптоэтанол, 100 мМ KCl, 1 мМ PMSF и 1% (об./об.) NP-40). Суспензию центрифугируют в течение 30 мин при 12000 об/мин и 4°C, получая супернатант.

Супернатант помещают на колонку с агарозой Ni-NTA (3 мл, полученную от Qiagen), уравновешенную 30 мл буфера A (20 мМ трис-HCl (pH 8,5), 5 мМ 2-меркаптоэтанол, 500 мМ KCl, 20 мМ имидазол и 10% (об./об.) глицерин). Колонку промывают 30 мл буфера A, 6 мл буфера B (20 мМ трис-HCl (pH 8,5), 5 мМ 2-меркаптоэтанол, 1M KCl и 10% (об./об.) глицерин) и 6 мл буфера A в указанном порядке. Затем колонку элюируют 6 мл буфера C (20 мМ трис-HCl (pH 8,5), 5 мМ 2-меркаптоэтанол, 100 мМ KCl, 100 мМ имидазол и 10% (об./об.) глицерин) и получают фракцию. Данную фракцию заключают в диализную мембрану (полученную от Spectrum Laboratories), диализуют при 4°C в течение ночи против 1 л буфера для диализа (20 мМ Трис-HCl (pH 7,5), 10% (об./об.) глицерин, 1 мМ дитиотреитол, 0,1 мМ Na₃VO₄ и 0,1 мМ EGTA) и хранят при -80°C до использования. Аликвоту диализованной фракции подвергают SDS-электофорезу и затем определяют количество рекомбинантного белка (His6-HGFR, цитоплазматический домен HGFR, содержащий шесть остатков гистидина на N-конце) с молекулярной массой приблизительно 60 кДа по окрашиванию ярко-синим Кумасси с использованием BSA (полученного от Sigma) в качестве стандарта. Цитоплазматический домен VEGFR2, цитоплазматический домен FGFR1 и цитоплазматический домен PDGFRβ гибридизуют с шестью остатками гистидина на N-конце таким же способом с получением соответствующих рекомбинантных белков (His6-VEGFR2, His6-FGFR1 и His6- PDGFRβ).

3. Анализ ингибирования активности тирозинкиназы HGFR

В каждую лунку 96-луночного круглодонного планшета (полученного от NUNC, серийный номер 163320) добавляют 10 мкл раствора для проведения киназной реакции (200 мМ Hepes (pH 7,4), 80 мМ MgCl₂, 16 мМ MnCl₂ и 2 мМ Na₃VO₄), 250 нг биотинилированного поли(Glu4:Tyr1) (биотин-поли(GT), полученного от Japan Schering) (6 мкл, 15-кратное разбавление дистиллированной водой), 30 нг His6-HGFR (10 мкл, 60-кратное разбавление 0,4% BSA) и тестируемое вещество, растворенное в диметилсульфоксиде (4 мкл, 100-кратное разбавление 0,1% BSA), до объема 30 мкл. В лунки добавляют 10 мкл 4 мкМ раствора АТФ (полученного от Sigma), разбавленного дистиллированной водой, и инкубируют при 30°C в течение 10 мин, после чего добавляют 10 мкл 500 мМ EDTA (pH 8,0) (полученного от Wako Pure Chemicals) с получением раствора для киназной реакции.

Фосфорилированный по тирозину биотин-поли(GT) детектируют методом флуоресценции с разрешением во времени в гомогенной фазе (HTRF) (Analytical Biochemistry, 269, 94-104, 1999). То есть в каждую лунку 96-луночного черного планшета с уменьшенной вдвое пропускающей площадью (half-area black plate) (полученного от COSTAR, серийный номер 3694) добавляют 20 мкл вышеуказанного раствора для проведения киназной реакции и 30 мкл раствора для разбавления (50 мМ Hepes (pH 7,4), 20 мМ MgCl₂, 4 мМ MnCl₂, 0,5 мМ Na₃VO₄, 0,1% BSA и 100 мМ EDTA). В лунки добавляют 7,5 нг меченного криптатом европия антитела против фосфотирозина (Eu(K)-PY20, полученного от Japan Schering) (25 мкл, 250-кратное разбавление 20 мМ Hepes (pH 7,0), 0,5M KF и 0,1% BSA) и 250 нг XL665-меченного стрептавидина (XL665-SA, полученного от Japan Schering) (25 мкл, 62,5-кратное разбавление 20 мМ Hepes (pH 7,0), 0,5M KF и 0,1% BSA), после чего с помощью анализатора микропланшет discovery HTRF (Packard) лунки сразу облучают при длине волны возбуждения 337 нм и определяют интенсивность флуоресценции при 665 нм и 620 нм. Скорость фосфорилирования биотин-поли(GT) по тирозину рассчитывают, используя значение дельта F%, описанное в руководстве Japan Schering по стандартному экспериментальному методу HTRF. Значение дельта F% в лунке, содержащей His6-HGFR и не содержащей тестируемого вещества, принимают за 100%, а значение дельта F% в лунке, не содержащей ни His6-HGFR, ни тестируемого вещества, принимают за 0%, исходя из этого рассчитывают относительное (%) значение дельта F% в каждой лунке, содержащей тестируемое вещество. Указанное относительное значение (%) используют для расчета концентрации (IC₅₀) тестируемого вещества, необходимой для 50% ингибирования киназной активности HGFR. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1ПримерIC₅₀ (мкМ)ПримерIC₅₀ (мкМ)ПримерIC₅₀ (мкМ)30,071850,0962900,1340,03860,0553010,02860,06890,0383090,05470,018920,0783110,04880,083930,0933120,04890,0531000,23140,031110,0881700,0663220,043130,111720,0643260,1315<0,031740,0743270,075160,0561780,0633290,064170,0641790,0253300,05220,111800,0383310,084240,0541810,0413340,12280,0751820,073350,11380,0261830,163370,15390,051840,133390,13430,0831850,0473400,077440,0451880,133410,1450,0911890,113420,059460,0451900,063430,12470,11910,0573440,11480,0561920,043450,12490,211930,0523460,1500,191940,0623470,062510,0181950,0573490,087520,0731960,0573530,18540,0432010,053540,16560,0562080,053620,13570,0482090,0653640,097590,12190,0423730,077600,0492210,173760,06561<0,032230,0583770,068640,0592240,0883810,083650,0872250,0793830,094670,0672450,0813870,12710,0252460,0793890,13740,0332500,0683900,12750,0542540,0833910,083760,12580,13920,055770,0132610,13930,056780,132810,0283940,045820,0662850,0513950,047830,0822880,0163970,055840,0122890,0673980,047

4. Анализ ингибирования активности рецепторных тирозинкиназ, отличных от HGFR

Ингибирование тирозинкиназной активности VEGFR2, FGFR1, и EGFR определяют по описанному выше способу определения ингибирования тирозинкиназной активности HGFR с использованием 15 нг His6-VEGFR2, 15 нг His6-FGFR1 и 23 нг EGFR соответственно вместо HGFR.

Для определения ингибирования тирозинкиназной активности PDGFRβ получают раствор для киназной реакции по описанному выше способу с использованием 50 нг His6-PDGFRβ, после чего детектируют тирозин-фосфорилированный биотин-поли(GT), используя описанный ниже способ.

В каждую лунку 96-луночного планшета, покрытого стрептавидином (полученного от PIERCE, серийный номер 15129), добавляют 34 мкл раствора для киназной реакции и 16 мкл раствора для разбавления, после чего инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем лунки промывают три раза 150 мкл раствора для промывания (20 мМ Трис-HCl (pH 7,6), 137 мМ NaCl, 0,05% Tween-20 и 0,1% BSA), после чего в лунки добавляют 70 мкл конъюгированного антитела против фосфотирозина (PY20)-HRP (полученного от Transduction Laboratories, серийный номер P-11625) (2000-кратное разбавление 20 мМ Трис-HCl (pH 7,6), 137 мМ NaCl, 0,05% Tween-20 и 1% BSA) и инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем каждую лунку промывают три раза 150 мкл раствора для промывания и вносят 100 мкл мембранного субстрата пероксидазы TMB (полученного от Funakoshi, серийный номер 50-5077-03). После инкубации планшета при комнатной температуре в течение 10 мин в каждую лунку добавляют 100 мкл 1M фосфорной кислоты и с помощью планшет-ридера MTP-500 (Corona Electric) определяют поглощение в лунках при 450 нм. Значение поглощения в лунке, содержащей His6-PDGFRβ и не содержащей тестируемого вещества, принимают за 100%, а значение поглощения в лунке, не содержащей ни His6-PDGFRβ, ни тестируемого вещества, принимают за 0%, исходя из этого рассчитывают относительное поглощение (%) в каждой лунке, содержащей тестируемое вещество. Указанное относительное поглощение (%) используют для расчета концентрации (IC₅₀) тестируемого вещества, необходимой для 50% ингибирования киназной активности PDGFRβ.

Пример фармакологического анализа 2

Ингибиторная активность по отношению к пролиферации клеток рака желудка человека (MKH-45)

Клетки рака желудка человека (MKH-45) суспендируют в среде RPMI1640, содержащей 1% FBS (полученной от Sigma). Суспензию клеток (1×10⁴ клеток/мл) помещают в 96-луночный планшет для культивирования клеток (полученный от NUNC, серийный номер 167008) в количестве 0,1 мл/лунку и затем культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение ночи. После культивирования в каждую лунку вносят 0,1 мл тестируемого вещества, разбавленного средой RPMI1640, содержащей 1% FBS, после чего культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение 3 дней. После культивирования в каждую лунку вносят 10 мкл набора 8 для счета клеток (полученного от DOJINDO, серийный номер 343-07623) и планшет инкубируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение приблизительно 1,5 часов. После инкубации с помощью планшет-ридера MTP-500 (Corona Electric) определяют поглощение в каждой лунке при 450 нм и при длине волны сравнения 660 нм. Рассчитывают отношение (%) поглощения в каждой лунке, содержащей тестируемое вещество, к поглощению в лунке, не содержащей тестируемого вещества, и затем данное отношение используют для определения концентрации (IC₅₀) тестируемого вещества, необходимой для 50% ингибирования клеточной пролиферации. Результаты проведены в таблице 2.

Таблица 2ПримерIC₅₀ (мкМ)ПримерIC₅₀ (мкМ)30,04450,1490,033480,057110,18500,16130,023520,063150,048560,14170.57770,11220,033820,12240,18850,63280,0058890,086430,035920,57440,064  

Пример фармакологического анализа 3

Определение ингибиторной активности по отношению к аутофосфорилированию HGFR методом ELISA

1. Получение клеточного экстракта

Клетки рака желудка человека (MKH-45) суспендируют в среде RPMI1640, содержащей 1% FBS (полученной от Sigma). Суспензию клеток (1×10⁵ клеток/мл) помещают в 96-луночный планшет для культивирования клеток (полученный от NUNC, серийный номер 167008) в количестве 0,1 мл/лунку и затем культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение ночи. После культивирования из каждой лунки удаляют супернатант и добавляют 0,05 мл среды RPMI1640, содержащей 1% FBS. Затем в лунки добавляют 0,05 мл раствора тестируемого вещества в диметилсульфоксиде (разбавленного средой RPMI1640, содержащей 1% FBS), после чего культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение 1 часа. Из каждой лунки удаляют супернатант и каждую лунку промывают 150 мкл PBS, после чего добавляют 100 мкл буфера для лизиса (50 мМ Hepes (pH 7,4), 150 мМ NaCl, 10% (об./об.) глицерин, 1% Тритон X-100, 1,5 мМ MgCl₂, 1 мМ EDTA (pH 8,0), 100 мМ NaF, 1 мМ PMSF, 10 мкг/мл апротинина, 50 мкг/мл лейпептина, 1 мкг/мл пепстатина A и 1 мМ Na₃VO₄). Планшет встряхивают при 4°C в течение 1 часа и получают клеточный экстракт.

2. Получение планшета с иммобилизованными антителами против фосфотирозина

В 96-луночный планшет для проведения ELISA (полученный от COSTAR, серийный номер 3369) добавляют 50 мкл 60 мМ бикарбонатного буфера (pH 9,6), содержащего 50 мкг/мл антитела против фосфотирозина (PY20, полученного от Transduction Laboratory, серийный номер P-11120). Планшет инкубируют при 4°C в течение ночи.

3. Анализ ингибиторной активности по отношению к аутофосфорилированию HGFR

Каждую лунку планшета, полученного на стадии 2, промывают три раза 200 мкл PBS, после чего в каждую лунку вносят 150 мкл 3% BSA/PBS и планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 2 часов. Каждую лунку промывают три раза 200 мкл PBS, после чего в каждую лунку вносят 50 мкл полученного ранее клеточного экстракта и инкубируют при 4°C в течение ночи. После инкубации каждую лунку промывают три раза 250 мкл раствора для промывания (0,1% BSA, 20 мМ Трис-HCl (pH 7,6), 137 мМ NaCl и 0,05% Tween-20), после чего в каждую лунку вносят 70 мкл раствора антитела против HGFR (h-Met(C-12), полученного от Santa Cruz, серийный номер sc-10) с 2000-кратным разбавлением реакционным раствором (1% BSA, 20 мМ Трис-HCl (pH 7,6), 137 мМ NaCl и 0,05% Tween-20) и инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа. Лунки промывают три раза 250 мкл раствора для промывания и добавляют 70 мкл раствора меченного пероксидазой антитела против кроличьих IgG (полученного от Cell Signaling, серийный номер 7074) с 2000-кратным разбавлением реакционным раствором, после чего инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа. Каждую лунку промывают три раза 250 мкл раствора для промывания, добавляют 70 мкл мембранного пероксидазного субстрата TMB (полученного от Funakoshi, серийный номер 50-5077-03) и инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин. В каждую лунку добавляют 70 мкл 1M фосфорной кислоты и с помощью планшет-ридера MTP-500 (Corona Electric) сразу определяют поглощение в лунках при рабочей длине волны 450 нм. Принимают, что значение поглощения в лунке, содержащей клеточный экстракт и не содержащей тестируемого вещества, соответствует 100% активности аутофосфорилирования HGFR, а поглощение в лунке, содержащей 50 мкл буфера для лизиса, соответствует 0% активности аутофосфорилирования HGFR, и исходя из этого рассчитывают активность аутофосфорилирования HGFR (%) в каждой лунке. Чтобы рассчитать активность аутофосфорилирования HGFR (%) в соответствующих случаях и определить концентрацию (IC₅₀) тестируемого вещества, необходимую для 50% ингибирования активности аутофосфорилирования HGFR, используют несколько уровней концентрации тестируемого вещества. Результаты приведены в таблице 3.

Таблица 3ПримерIC₅₀ (мкМ)ПримерIC₅₀ (мкМ)30,02450,3590,02480,26110,043500,28130,0068520,34150,013560,13170,12770,1122<0,03820,088240,069850,59280,019890,049430,059920,54440,35  

Пример фармакологического анализа 4

Ингибиторная активность по отношению к миграции клеток рака поджелудочной железы человека (SUIT-2)

Клетки рака поджелудочной железы человека (SUIT-2) суспендируют в среде RPMI1640, содержащей 1% FBS (полученной от Sigma), с получением суспензии клеток (8×10⁵ клеток/мл). В нижнее отделение лунок планшета Transwell (полученного от COSTAR, серийный номер 3422) добавляют 600 мкл среды RPMI1640, содержащей 1% FBS. В верхнее отделение добавляют 50 мкл полученной ранее клеточной суспензии и 25 мкл раствора тестируемого вещества в диметилсульфоксиде (разбавленного средой RPMI1640, содержащей 1% FBS), после чего культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение 1 часа. После культивирования в верхнее отделение каждой лунки планшета Transwell добавляют 25 мкл раствора рекомбинантного фактора роста человеческих гепатоцитов (HGF, полученных от Wako Pure Chemical Industry, серийный номер 22949), разбавленного до 280 нг/мл средой RPMI1640, содержащей 1% FBS, и культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение 24 часов. Клетки, прилипшие к нижнему отделению каждой лунки, считают в пяти полях с помощью фазовоконтрастного микроскопа (200X) и определяют среднее число прилипших клеток. Принимают, что среднее число прилипших клеток в лунке, содержащей HGFR и не содержащей тестируемого вещества, соответствует 100% активности, связанной с клеточной миграцией, а среднее число прилипших клеток в лунке, не содержащей ни HGFR, ни тестируемого вещества, соответствует 0% активности, связанной с клеточной миграцией, и исходя из этого рассчитывают процент активности (%), связанной с клеточной миграцией для каждой лунки. Чтобы рассчитать процент активности, связанной с миграцией клеток, в соответствующих случаях и определить концентрацию (IC₅₀) тестируемого вещества, необходимую для 50% ингибирования активности, связанной с миграцией клеток, используют несколько уровней концентрации тестируемого вещества. Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4ПримерIC₅₀ (μM)30,05130,0032560,038

Пример фармакологического анализа 5

Ингибиторная активность по отношению к опухолевому росту клеток рака желудка человека (MKH-45)

Клетки рака желудка человека (MNK-45) суспендируют в среде HBSS (полученной от GIBCO BRL). Клеточную суспензию (5×10⁷ клеток/мл) объемом 0,1 мл трансплантируют подкожно в области правого бока самкам мышей BALB/c (nu/nu) возрастом семь недель. Когда объем опухоли в участке трансплантации клеток MNK-45 достигает 100-200 мм³, мышей распределяют по группам так, чтобы средний объем опухоли во всех группах был одинаковым. Тестируемое вещество суспендируют в 0,5% метилцеллюлозе и мышам перорально вводят два раза в день смешанный раствор хлористоводородной кислоты и глюкозы (0,1 н. хлористоводородная кислота:5% глюкоза = 1:9) или смешанный раствор диметилсульфоксид-Tween-глюкоза (диметилсульфоксид:Tween 80:5% глюкоза (содержащий эквимолярное количество хлористоводородной кислоты по отношению к тестируемому веществу) = 7:13:80). Объемы опухолей определяют на пятый день после начала введения тестируемых веществ. Штангенциркулем измеряют основную и минорную оси опухоли, после чего объем опухоли рассчитывают по формуле ½ × (основная ось × минорная ось × минорная ось). В данном эксперименте контрольная группа (группа, которой вводят растворитель) состоит из 10 мышей, а группа, которой вводят тестируемое вещество, состоит из 5 мышей. Отношение объема опухоли в группе, получающей тестируемое вещество, к объему опухоли в контрольной группе определяют как степень пролиферации опухоли (%). Результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5ПримерДоза (мг/кг/раз)Степень пролиферации опухоли (%)330693100371310681330471310026

Пример фармакологического анализа 6

Ингибиторная активность по отношению к образованию трубочек в слое эндотелиальными клетками сосудов под действием фактора роста гепатоцитов

Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVECs) выделяют, используя описанный в литературе способ (Shin Seikagaku Jikken Koza, "Cell culturing techniques", p.197-202), и затем культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) с использованием среды EGM-2 (полученной от Clonetics) до достижения слияния клеток.

В каждую лунку 24-луночного планшета добавляют 0,4 мл охлажденной на льду смеси коллаген:5xRPMI1640:преобразующий буфер (все реагенты получены от Nitta Gelatin, Inc.) в соотношении 7:2:1 и инкубируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение 40 мин, позволяя раствору огелиться. Затем в каждую лунку добавляют 1 мл клеточной суспензии HUVEC (используют 1-1,2×10⁵ клеток, хотя число клеток немного варьируется в зависимости от используемой серии HUVEC), разбавленной не содержащей сыворотки средой для культивирования эндотелиальных клеток (SFM, полученная от GIBCO RBL), дополненной 10 нг/мл EGF, после чего культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение ночи. Супернатант удаляют из каждой лунки и затем на каждую лунку наслаивают 0,4 мл охлажденной на льду смеси коллаген:5xRPMI1640:преобразующий буфер (все реагенты получены от Nitta Gelatin, Inc.) в соотношении 7:2:1 и инкубируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение 4 часов, позволяя раствору огелиться. В верхнее отделение добавляют 1,5 мл раствора SFM, содержащего 30 нг/мл HGF (полученного от R&D), ангиогенный фактор и разбавленный раствор тестируемого вещества, после чего культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C). На четвертый день после добавления тестируемого вещества супернатант удаляют из каждой лунки и в каждую лунку добавляют 0,4 мл раствора MTT (полученного от Sigma) в PBS с концентрацией 3,3 мг/мл, после чего культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение приблизительно 2 часов. Трубочки, образовавшиеся в коллагеновом геле каждой лунки, окрашивают MTT и затем изображение трубочек загружают в компьютер (Macintosh), после чего определяют общую длину трубочек с помощью программного обеспечения для анализа изображения "Angiogenesis quantification software" (полученного от Kurabo). Отношение общей длины трубочек, образовавшихся в лунке, содержащей тестируемое вещество, к общей длине трубочек, образовавшихся в лунке, не содержащей тестируемого вещества, выражают в процентах. Значение данного отношения используют для определения концентрации (IC₅₀) тестируемого вещества, необходимой для ингибирования образования трубочек на 50%. Результаты приведены в таблице 6.

Таблица 6ПримерIC₅₀ (мкМ)130,13

Пример фармакологического анализа 7

Ингибиторная активность по отношению к росту эндотелиальных клеток сосудов, стимулированному фактором роста гепатоцитов

Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVECs) выделяют, используя описанный в литературе способ (Shin Seikagaku Jikken Koza, "Cell culturing techniques", p.197-202), и затем культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) с использованием среды EGM-2 (полученной от Clonetics) до достижения слияния клеток.

HUVECs суспендируют в не содержащей сыворотки среде для культивирования эндотелиальных клеток (SFM, полученной от GIBCO RBL), содержащей 2% FBS. Клеточную суспензию (2×10⁴ клеток/мл) помещают в 96-луночный планшет (полученный от NUNC, серийный номер 167008) для культивирования клеток в количестве 0,1 мл/лунку и затем культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение ночи. После культивирования в каждую лунку добавляют 50 мкл тестируемого вещества, разбавленного средой для культивирования эндотелиальных клеток, содержащей 2% FBS и не содержащей сыворотки, и 50 мкл HGF (полученного от R&D), разбавленного до концентрации 120 нг/мл средой для культивирования эндотелиальных клеток, содержащей 2% FBS и не содержащей сыворотки, после чего культивируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C). На третий день после добавления тестируемого вещества в каждую лунку добавляют 10 мкл набора 8 для счета клеток (полученного от DOJINDO, серийный номер 343-07623) и планшет инкубируют в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂ (37°C) в течение приблизительно 2 часов. После инкубации с помощью планшет-ридера MTP-500 (Corona Electric) определяют поглощение в каждой лунке при рабочей длине волны 450 нм и при длине волны сравнения 660 нм. Принимают, что значение поглощения в лунке, содержащей HGF и не содержащей тестируемого вещества, соответствует 100% активности, связанной с клеточной пролиферацией, а поглощение в лунке, не содержащей ни тестируемого вещества, ни HGF, соответствует 0% активности, связанной с клеточной пролиферацией, и исходя из этого рассчитывают долю активности, связанной с клеточной пролиферацией (%), для каждой лунки. Чтобы рассчитать долю активности, связанной с клеточной пролиферацией, в соответствующих случаях и определить концентрацию (IC₅₀) тестируемого вещества, необходимую для 50% ингибирования активности, связанной с клеточной пролиферацией, используют несколько уровней концентрации тестируемого вещества. Результаты приведены в таблице 7.

Таблица 7ПримерIC₅₀ (мкМ)30,19130,073

Химические формулы соединений, полученных в описанных выше примерах получения и примерах, приведены ниже в таблицах 8-45.

Таблица 8

Таблица 9

Таблица 10

Таблица 11

Таблица 12

Таблица 13

Таблица 14

Таблица 15

Таблица 16

Таблица 17

Таблица 18

Таблица 19

Таблица 20

Таблица 21

Таблица 22

Таблица 23

Таблица 24

Таблица 25

Таблица 26

Таблица 27

Таблица 28

Таблица 29

Таблица 30

Таблица 31

Таблица 32

Таблица 33

Таблица 34

Таблица 35

Таблица 36

Таблица 37

Таблица 38

Таблица 39

Таблица 40

Таблица 41

Таблица 42

Таблица 43

Таблица 44

Таблица 45

Промышленное применение

Соединение настоящего изобретения превосходно ингибирует активность HGFR и может использоваться в качестве противоопухолевого средства при разных видах рака, таких как рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак простаты, рак легких, рак почек, рак мозга и рак яичников, а также в качестве ингибитора ангиогенеза или ингибитора ракового метастазирования.

Изобретение относится к новому пиридиновому производному и новому пиримидиновому производному, их фармацевтически приемлемой соли или гидрату общей формулы (I):

Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью по отношению к рецептору фактора роста гепатоцитов; к ингибитору рецептора фактора роста гепатоцитов, ингибитору ангиогенеза, противоопухолевому средству, ингибитору ракового метастазирования, содержащим фармакологически эффективную дозу заявленных соединений, его фармацевтически приемлемой соли или гидрата. 9 н. и 18 з.п. ф-лы, 45 табл.

1. Соединение представленное нижеследующей формулой, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат

где R¹ обозначает C_1-6алкил, С_3-10циклоалкил, С_1-6алкокси, 5- или 6-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую гетероатомы, выбранные из азота или кислорода, необязательно содержащую карбонильную группу в цикле, или группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, причем R¹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы А или замещающей группы В,

где R^11a и R^11b могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает водород, С_1-6алкил, С_3-6алкенил, С_3-10циклоалкил, С_6-10арил, 5-10-членный ароматический моноциклический гетероарил, содержащий гетероатомы, выбранные из азота или серы, или 4-10-членную неароматическую моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую азот, причем R^11a и R^11b могут быть замещены заместителем, выбранным из замещающей группы А или замещающей группы В;

R² и R³ обозначают водород;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает водород, галоген или C_1-6алкил;

R⁸ обозначает водород;

R⁹ обозначает C_1-6алкил, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил или С_6-10арил-С_1-6алкил, причем R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы А или замещающей группы В,

V¹ и V² могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает кислород или серу;

W обозначает группу, представленную формулой -N(R^W3)-, где R^W3 обозначает водород;

Х обозначает группу, представленную формулой -C(R¹⁰)=, или азот, где R¹⁰ обозначает водород; и

Y обозначает кислород;

где замещающая группа А обозначает галоген или гидроксил;

где замещающая группа В обозначает С_1-6алкил, 3-10-членную неароматическую моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую гетероатомы, выбранные из азота или кислорода, C_1-6алкокси и группу, представленную формулой -T¹-T²-T³, причем каждая группа из замещающей группы В может быть замещена заместителем, выбранным из замещающей группы С, где Т¹ обозначает прямую связь или C_1-6алкилен, Т² обозначает группу, представленную формулой -NR^T1-, Т³ обозначает C_1-6алкил, и R^T1 обозначает C_1-6алкил; и

где замещающая группа С обозначает гидроксил, С_1-6алкил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу.

где замещающая группа D обозначает ди-С_1-6алкиламино.

где а обозначает целое число 2 или 3,

или группу, представленную формулой (III)

где b обозначает целое число 1 или 2, a Z обозначает кислород, карбонил или группу, представленную формулой -NR^Z-, где R^Z обозначает водород или C_1-6алкил,

причем группы, представленные формулой (II) или (III), могут быть замещены заместителем, выбранным из замещающей группы А или замещающей группы В, описанной в п.1.

где замещающая группа Е обозначает галоген, гидроксил, С_1-6алкил, C_1-6алкокси, ди-С_1-6алкиламино, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или диазепанил,

где каждая группа из замещающей группы Е может быть замещена гидроксилом, C_1-6алкилом, ди-С_1-6алкиламино, азетидинилом или пирролидинилом.

где замещающая группа Е' обозначает метил, этил, диметиламино, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и пиперазинил,

где каждая группа из замещающей группы Е' может быть замещена гидроксилом, метилом, азетидинилом или пирролидинилом.

где с обозначает целое число от 1 до 3, a Z¹ обозначает группу, представленную формулой -NR^Z1-, где R^Z1 обозначает водород или C_1-6алкил, а R^11d может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы А или замещающей группы В, описанной в п.1.

где замещающая группа Е'' обозначает метил, этил, н-пропил, ацетил, диметиламино, диэтиламино, азетидинил, пирролидинил и пиперазинил,

где каждая группа из замещающей группы Е'' может быть замещена метилом или диметиламино.

1) пирролидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амида,

2) 4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-2-[(пирролидин-1-ил)карбониламино]пиридина,

3) 1-(3-диэтиламинопропил)-3-[4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевины,

4) 3-{4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,

5) 2-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридина,

6) 2-{[4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}пиридина,

7) азетидин-1-карбоновой кислоты {4-[3-хлор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амида,

8) 3-[6-(2-Фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}-фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,

9) 4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амида,

10) 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо)фенокси)пиридин-2-ил]амида,

11) 4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амида,

12) 4-{[(3S)-3-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]-тиоуреидо}фенокси)пиримидина,

13) 4-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидина,

14) 4-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-пиримидина,

15) 4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина,

16) 1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}феноксипиридин-2-ил)-1-метилмочевины,

17) 1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-[6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевины,

18) 4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)тиоуреидо]фенокси}-2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина,

19) 2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридина,

20) 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-пиридин-2-ил]амида,

21) 2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}-фенокси)пиридина,

22) 4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина,

23) 4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-6-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-пиримидина,

24) 4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-пиримидина,

25) 1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевины,

26) 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амида,

27) 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)-пиримидин-4-ил]амида,

28) 3-[6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}-фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метил-1-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]мочевины,

29) 3-диметиламиноазетидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]амида,

30) 4-{[(3R)-3-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]карбониламино}-6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]-тиоуреидо}фенокси)пиримидина,

31) (3S)-3-диметиламинометилпирролидин-1-карбоновой кислоты [4-(3-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амида,

32) 1-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-3-[6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиримидин-4-ил]-1-метилмочевины,

33) 1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-{4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}-1-метилмочевины,

34) 1-[1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевины,

35) 1-[1-(3-диметиламинопропил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}фенокси)пиридин-2-ил]-1-метилмочевины,

36) 4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина,

37) 4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина,

38) 2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридина,

39) 4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина,

40) 4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)-2-{[4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин-1-ил]карбониламино}пиридина,

41) 4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина,

42) 4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбониламино}пиридина,

43) 2-{[4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридина,

44) 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]тиоуреидо}-фенокси)пиримидин-4-ил]амида,

45) 2-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-(2-фтор-4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридина,

46) 2-{[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбониламино}-4-{2-фтор-4-[3-(2-фенилацетил)уреидо]фенокси}пиридина,

47) 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилтиоуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амида,

48) 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [4-(4-{3-[2-(4-фторфенил)ацетил]уреидо}фенокси)пиридин-2-ил]амида,

49) 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты {4-[2-фтор-4-(3-фенилацетилуреидо)фенокси]пиридин-2-ил}амида,