4-ДИ-Н-ОКТИЛАРСИНИЛ-2-МЕТИЛ-БУТИН-3-ОЛ-2, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1994 года по МПК C07F9/72 A61K31/285 

Изобретение относится к химии мышьякорганических соединений, а именно к новому 4-диоктиларсинил-2-метилбутин- 3-ол-2, общей формулы
AsC(OH)CH₃ (1) (1) обладающего антимикробным действием, которое может найти применение в ветеринарной практике в качестве дезинфицирующего и химиотерапевтического средства.

Известен 3-бутиларсинил-2-пропин-1-ол, формулы (С₄Н₉)₂AsC≡CCH₂OH (авт. св-во N 527068, 1976), обладающий антимикробным действием, и 4-фениларсинил-3-бутин-2-ол, формулы С₆Н₅(С₂Н₅)AsC≡ ≡ C - C(OH)(CH₃)₂ (авт. св-во N 1617911), обладающий антивирусным действием.

Эти соединения являются ближайшими структурными аналогами заявляемому.

Первый аналог 3-бутиларсинил-2-пропин-1-ол по своей антимикробной активности против грамположительных микроорганизмов обладает недостаточной активностью по сравнению с заявляемым.

Бактерицидная активность заявляемого соединения по отношению грамположительных микроорганимзов в 16-2039 раз превосходит аналог, а по бактериостатической активности в 133 раза. Кроме этого, в отличие от аналога это соединение обладает и спорицидиной активностью.

Второй аналог 4-фенилэтиларсинил-3-бутин-2-ол является в определенной степени аналогом по структуре, но не является полным аналогом по назначению, т. к. проявляет довольно высокую антивирусную активность, не оказывая при этом эффективную антимикробную активность.

Целью изобретения является получение новых эффективных антимикробных средств, действующих на вегетативные и споровые формы микроорганизмов.

Поставленная цель достигается описываемым 4-диоктиларсинил-2- метил-бутин-3-ол-2, обладающим антимикробным действием, формулы (1).

Получают это соединение по следующей схеме:
(C₈H₁₇)₂AsC CH (C₈H₁₇)₂AsC CMgBr+CH₃C(O)CH₃__→
_____→ (C₈H₁₇)₂AsC C H)CH₃ по методике, описанной в ЖОХ, т. 39, в. 5, с. 1068, 1969 г.

П р и м е р 1. В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, к реактиву Гриньяра, полученному из 1,5 г (0,06 моль) магниевой стружки и 7 г (0,06 моль) бромистого этила в абсолютном эфире прикапывали при перемешивании раствор 14,5 г (0,04 моль) диоктилэтиниларсина в абсолютном эфире (1: 0,5), затем прикапывали 4,2 г (0,07 моль) ацетона. По окончании прикапывания разлагали комплекс 50 мл 5% -ного раствора NH₄Cl. Органический слой декантировали и сушили над прокаленным MgSO₄. Растворитель отгоняли, продукт перегоняли в вакууме: Т_кип. = = 182-184^оС (2,0 мм рт. ст. (выход: 45,4% ), n_D²⁰ = 1,4851, d₄²⁰ = 0,9862, С₂₁Н₄₁OAs.

Состав соединения подтвержден данными элементного анализа:
Найдено. % : As 16,75; C 64,55; H 10,48.

Вычислено, % : As 16,93; C 65,60; H 10,68.

Структура подтверждена методами спектроскопии:
Данные ИКС. (ν, см^-1) капля: 570 (As-C); 1160 (C-OH); 2170 (C≡C); 3380 (OH); 3610 (OH-третич. в ССl₄)
Данные ПМР, (δ, м. д. ): 1,0 с (6Н, СН₃); 1,1-1,2 ушир. с (6Н, С(СН₃)₂; 1,5-2,1(28Н, СH₂); 4,1 (1Н, ОН).

П р и м е р 2. Антимикробная активность изучалась с использованием общепринятых методик диффузии в агар и серийных разведений (Вашков В. И. , 1977; Поляков А. А. , 1964; Першин Г. Н. , 1971).

В качестве тест-микробов были использованы вегетативные и споровые формы микроорганизмов.

Антимикробная активность 4-диоктиларсинил-2-метил-бутин-3-ол-2 представлена в таблице.

Как видно из таблицы, ширина зоны задержки роста кишечной палочки и 11-вакцины Ценковского составила - 15 мм, золотистого стафилококка - 32 мм.

Изучением бактерицидности и бактериостатичности методом серийных разведений установлено, что 4-диоктиларсинил-2- метил-бутин-3- ол-2 по своей бактерицидной активности при 2-24-часовых экспозициях в отношении грамположительных (золотистый стафилококк) микроорганизмов в 16-2033 раза превосходит аналог по структуре и назначению, а по бактериостатичности - в 133 раза. Заявляемое соединение проявляет также бактерицидность и в отношении грамотрицательных и споровых форм микробов (табл. 1).

П р и м е р 3. Изучением острой оральной токсичности для теплокровных животных на модели белых мышей установлено, что абсолютно смертельная доза (ЛД₁₀₀) = 800 мг/кг; среднесмертельная (ЛД₅₀) = 670 мг/кг; максимально-переносимая (МПД) = 410 мг/кг. По своей токсичности заявляемое соединение относится к соединениям умеренной токсичности (111 класс) по ГОСТ 12.1.007-76.

В связи с изложенным можно заключить, что 4-диоктил-арсинил-2- метил-бутин-3-ол-2, как соединение широкого спектра действия, оказывающее бактерицидное действие на грамположительные грамотрицательные и споровые формы микробов, обладающее умеренной токсичностью для теплокровных животных при дальнейшем изучении широты спектра его действия и фармакотоксикологических свойств может быть использован в ветеринарной и медицинской практике в качестве дезинфицирующих и химиотерапевтических средств. (56) Авторское свидетельство СССР N 134082, кл. С 07 F 9/74, 1960.

Авторское свидетельство СССР N 1597358, кл. С 07 F 9/74, 1988.

Использование: в качестве лекарственного препарата, проявляющего антимикробную активность. Сущность изобретения: продукт - 4-диоктиларсинил-2-метил-бутин-3-ол-2). Т. кип. 182 - 184 С, d24

4 - Ди - н - октиларсинил - 2 - метил - бутин - 3 - ол - 2 формулы
AsC CC
проявляющий антимикробную активность.