ДИОКТИЛ-МЕТИЛ-ГЕКСИНИЛ (ФЕНИЛЭТИНИЛ)-АРСОНИЙ ЙОДИДЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1994 года по МПК C07F9/72 A61K31/285 

Изобретение относится к химии мышьякорганических соединений, а именно к новым диоктил-метил-гексинил-(фенил)-арсоний иодидам общей формулы
C (I), где R= СH₃, C₆H₅ (la, lб) обладающие антимикробным действием.

Известен диоктил-метил-этинил-арсоний иодид общей формулы [(С₈Н₁₇)₂As(СН₃)С≡ ≡СН] ⁺I, проявляющий антимикробную активность (заявка N 4868679/04, положительное решение от 25.02.91 г. ). Это соединение является ближайшим структурным аналогом и аналогом по назначению заявляемому. По сравнению с аналогом заявляемое соединение проявляет выраженную спорицидную активность. Аналог не обладает спорицидной активностью, а также имеет более чем в 130 раз меньшую бактериостатическую активность в отношении грамотрицательных и споровых форм микробов.

Целью изобретения является получение новых наиболее эффективных антимикробных средств, губительно действующих на вегетативные и споровые формы микробов.

Поставленная цель достигается описываемым диоктил-метил-гексинил (фенилэтинил)-арсений иодидами, формулы 1 (а, б), обладающими антимикробным действием.

Получают эти соединения по следующей схеме
(С₈Н₁₇)₂AsC≡CR+CH₃I ->> [(С₈Н₁₇)₂As(СН₃)С≡≡СR] ⁺I - по методикам, аналогичным и описанным в ЖОХ, т. 45, в. 9, 1975, с. 1998.

П р и м е р 1. Синтез диоктил-метил-гексинил-арсоний иодида (1а): к 2 г (0,005 моль) (С₈Н₁₇)₂AsC= С С₄Н₉ прилили 1,5 г (0,01 моль) СН3J. Реакционная смесь выдерживалась при комнатной (18-20^оС) температуре в течение 8-9 дней. Образовавшийся продукт реакции очищался длительным вакуумированием. Получено 2,59 г (96% ) диоктил-метил-гексинил-арсоний иодида, который представляет собой темно-красную вязкую, сиропообразную жидкость.

Состав соединения определен элементным анализом.

Найдено, % : С 53,34; Н 9,17; I 25,30; Аs 13,57.

С₂₃Н₄₆AsI
Вычислено, % : С 52,67; Н 8,79; I 24,24; As 14,31.

Структура подтверждена данными ИК, ПМР-спектроскопии. ИК (ν , см^-1): 580 (As-С); 720 [СН, (СH₂-)_n] ; 2200 (С ≡С) 2800-3000 (С-Н).

ПМР (δ , м. д. ): 1,0 g (9Н, СН₃); 1,3 уш. с (28Н, СН₂) 2,1 с (3Н, As⁺-СН3) 2,4 с (2Н, СН₂С≡); 2,4-2,7 (4Н, СН₂As)
Синтез диоктил-метил-фенилэтиниларсоний иодидов - (1б).

Диоктил-метил-фенилэтиниларсоний иодид получен из 2 г (0,005 моль) (С₈Н₁₇)₂AsС= = С₆Н₅ и 1,5 г (0,01 моль) иодистого метила по аналогичной методике.

Выход 2,63 г (97% от теоретического)
Найдено, % : С 56,07; Н 8,37; I 24,20; As 12,98
С₂₅Н₄₂AsI
Вычислено, % : С 55,15; Н 7,72; As 13,79; I 23,35.

Данные ИК (ν , см^-1): 535 (As-C); 690, 760 (СН, С₆Н₅); 720 СН, (СН₂)_n; 2180 (С≡С); 2800-3000 (С-Н); 3000-3100 (С-Н, С6Н5)
ПМР (δ, м. д. ): 1,0 с (6Н, СН₃); 1,3 ушир. с (24Н, СН₂); 2,3 с (3Н, СН₃As⁺); 2,6-2,8 м (4Н, СН₂-As); 7,8 м (5Н, С₆Н₅).

Диоктил-метил-гексинил(фенилэтинил)-арсоний иодиды испытаны на антимикробную активность в целях использования их в ветеринарии.

П р и м е р 2. Антимикробная активность изучалась с использованием общепринятых методик диффузии в агар и серийных разведений (В. И. Вашков, 1977; А. А. Поляков, 1964; Г. Н. Першин, 1971).

В качестве тест-микробов были использованы вегетативные и споровые формы микробов.

Антимикробная активность диоктил-метил-гексинил (фенилэтинил)арсоний иодидов представлена в таблице.

Как видно из таблицы, ширина зоны задержки роста кишечной палочки составила 28-32 мм, золотистого стафилококка - 35-38 мм, спор 11 - вакцины Ценковского - 18-20 мм.

Изучением бактерицидности и бактериостатичности методом серийных разведений установлено, что диоктил-метил-гексинил-арсоний иодид (Ia) по своей бактериостатической активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов в 130 раз превышает аналог по структуре и назначению (таблица).

Проявляя высокую активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, заявляемые соединения по бактерицидности при некоторых экспозициях уступают аналогу. Однако проявляет высокую активность в отношении споровых форм микробов. Так в отношении спор 11-вакцины Ценковского диоктилметил-гексинил-арсоний иодид в 0,062-0,00000375% -ных концентрациях соответственно при 2-24-часовых экспозициях убивает споры, а диоктил-метил-фенилэтинил-арсоний иодид при 2-0,15% при тех же экспозициях. Аналог спорицидностью не обладает, а по бактериостатичности заявляемые соединения в 36969 раз превосходят его.

Кроме этого установлено, что растворы заявляемых соединений в 2% -ной концентрации проявляют активность в отношении микобактерий туберкулеза.

П р и м е р 3. Изучением острой оральной токсичности для теплокровных животных на модели белых мышей установлено, что абсолютно-смертельная доза (ЛД₁₀₀)= 800 мг/кг, средне-смертельная (ЛД₅₀)= 650 мг/кг, максимально-переносимая (МПД)= 410 мг/кг. По своей токсичности заявляемые соединения относятся к соединениям умеренной токсичности (III класс) по ГОСТ 12.1.007. -76.

В связи с изложенным можно заключить, что диоктил-метил-гексинил(фенилэтинил)-арсоний иодиды, как соединения широкого спектра действия, оказывающие бактерицидное действие на грамположительные, грамотрицательные, споровые формы микробов, а также на микобактерии туберкулеза, обладающие умеренной токсичностью для теплокровных животных при дальнейшем изучении широты спектра действия и их фармакотоксикологических свойств могут быть использованы в ветеринарной и медицинской практике в качестве дезинфицирующих и химиотерапевтических средств. (56) Авторское свидетельство СССР N 134082, кл. С 07 F 9/74, 1960.

Авторское свидетельство СССР N 1597358, кл. С 07 F 9/74, 1988.

Использование: в медицине в качестве препарата с антимикробной активностью. Сущность изобретения: продукт: диоктилметилгексинил(фенилэтинил)арсонит иодиды, БФ C₂₃H₄₆AsI , выход 96% . Реагент 1: соединение ф-лы: (C₈H₁₇)₂-AsC≡ C-C₄H₉ . Реагент 2: иодистый метил.

Диоктил - метил - гексинил (фенилэтинил) - арсоний йодиды общей формулы
C
где R - C₄H₉, C₆H₅,
проявляющие антимикробную активность.