1-(2-ОКСИФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПИРРОЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2001 года по МПК C07D207/325 A61K31/40 

Изобретение относится к новым химическим соединениям пиррольного ряда, а именно к 1-(2'-оксифенил)-2-метилпирролу формулы I
,
который проявляет антимикробную активность и может найти применение в медицине в качестве антимикробного средства местного назначения.

Известны N-замещенные 2-метиленол-5-(2,4,5-трихлорфенокси)-пирролы:
,
где R = 2,4,5-трихлорфенил; R'= C₆H₅, C₆H₄CH₃,
которые проявляют бактерицидную активность (Авт. свид. СССР N 513030, МКИ C 07 D 207/32, 1976, БИ N 17).

Известны 4,5-дигалогенпирролы-2-карбонитрилы, которые обладают бактерицидными и гербицидными свойствами (Пат. США N 3932458, M. Кл. C 07 D 207/46, 1976).

Наиболее широко применяемыми в медицинской практике в качестве антимикробных средств являются хлорамин (натрий бензосульфохлорамид), фенил, риванол и нитрофунгин (2-хлор-4-нитрофенол) (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, М., Медицина, 1986, т. II, стр. 24,27).

Целью изобретения является поиск в ряду пиррола новых соединений, обладающих высокой антимикробной активностью.

1-(2'-Оксифенил)-2-метилпиррол получают взаимодействием 3-хлорпропенил- или 2,3-дихлорпропилметилкетона с ортоаминофенолом в присутствии триэтиламина в водно-бензольной среде при 75-80^oC.

Пример 1. 1-(2'-Оксифенил)-2-метилпиррол. К смеси 10,9 г (0,1 моля) ортоаминофенола, 14 мл (0,1 моля) триэтиламина, 100 мл воды и 50 мл бензола прибавляют при перемешивании 12 г (0,1 моля) 3-хлорпропенилметилкетона, растворенного в 50 мл бензола.

После чего реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. По охлаждении бензольный слой отделяют, водный слой экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки объединяют с бензольным слоем, сушат MgSO₄ и после отгонки растворителей подвергают вакуумной перегонке. Получают 13,6 г (79% от теоретического) 1-(2'-оксифенил)-2-метилпиррола:
Т.кип. 117-118^o/3 мм, n_D²⁰ 1.5810, d₄²⁰ 1.0145.

Найдено, %: C 75,81, H 6,50, N 8,32.

Вычислено, %: C 76,30, H 6,36, N 8,09. C₁₁H₁₁NO.

ИК-спектр: 3400 см^-1 (валентное колебание OH), 3040 см^-1 (валентное колебание C-H ядра), 1592 и 1504 см^-1 (валентное колебание C=C ядра), 756 и 708 см^-1 (деформационное колебание C=C ядра).

ПМР-спектр: 2,20 м.д. синглет (3H, CH₃), 5,50 м.д. уширенный синглет (H, OH группы), 6,15, 6,30 и 6,72 м.д. три выраженных мультиплета (3H, пиррольного ядра) в положениях 3, 4 и 5 соответственно и 7,00 - 7,50 м.д. мультиплет (4H, ароматического ядра).

ТСХ производилась на Silufol UV-254, с использованием следующей системы растворителей: изопропиловый спирт : метанол : гексан= 3:1:1, R_f = 0,79.

Пример 2. 1-(2'-Оксифенил)-2-метилпиррол. К смеси 10,9 г (0,1 моля) ортоаминофенола, 28 мл (0,2 моля) триэтиламина, 100 мл воды и 50 мл бензола прибавляют при перемешивании 15,5 г (0,1 моля) 2,3-дихлорпропилметилкетона, растворенного в 100 мл бензола. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. Выделение и очистку проводят по предыдущей методике. Получают 12,6 г (73%) (1):
Т. кип. 124-125^o/5 мл, n_D²⁰ 1,5816, d₄²⁰ 1,0132.

Изучение биологической активности соединения 1
1. Определение острой токсичности
Острую токсичность определяли по методу Г.Н.Першина. Определение проводили на 60 белых мышах обоего пола, весом 23-25 г, путем внутрибрюшинного введения 5%-ного водно-спиртового раствора, испытуемого соединения.

Результаты острой токсичности приведены в таблице 1.

Как видно из табл. 1, 1-(2'-оксифенил)-2-метилпиррол является малотоксичным соединением по шкале Сидорова К.К.

2. Определение антимикробной активности
Изучение антимикробной активности соединения 1 проводилось в сравнении с широко применяемыми в медицинской практике антимикробными средствами - этиловым спиртом, хлорамином, фенолом, риванолем и нитрофунгином.

Испытания антимикробного действия соединения 1 проводили дисковым методом и методом серийных разведений в отношении различных микроорганизмов.

В качестве тест-культур брали грамположительные бактерии (золотистый стафилококк), грамотрицательные (синегнойная палочка, кишечная палочка), спороносные (бациллы антракоида), а из грибов - дрожжеподобный грибок рода Кандида.

В опытах с бактериями использовали в качестве питательной среды мясо-пентонный агар (МПА) PH-7,4. Для грибов была взята среда Сабуро. Степень разведения соединений составляла 1:100, 1:200, 1:400, 1:800, 1:1600, 1:3200. Микробная нагрузка во всех испытаниях составляла 500 млн, микробных тел в 1 мл, из которой в каждую пробирку добавляли по 0,1 мл. Высевы микробов осуществляли через 10, 20, 30, 40, 50 и 60 мин. Длительность инкубации для бактерий 18-24 ч при 37^oC, для грибов - 1-2 дня при 28^oC.

Результаты, полученные при изучении антимикробной активности соединения 1, приведены в табл. 2.

Как видно из таблицы, соединение 1 обладает более высокой антимикробной активностью по сравнению с известными антимикробными средствами, так как при сравнительно малой концентрации 312,5 мкг/мл она вызывает гибель бактерий золотистого стафилококка через 20 мин, кишечной и синегнойной палочек в течение 40 мин. А грибы Кандида в концентрации 625 мкг/мл погибают через 10 мин, в то же время нитрофунгин во всех испытанных концентрациях не оказывает антимикробного действия на эту культуру.

Таким образом, 1-(2'-оксифенил)-2-метилпиррол при минимальной подавляющей концентрации 312,5 мкг/мл обладает высокой антимикробной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, относится к малотоксичным соединениям и может применяться в медицине в качестве антимикробного средства местного назначения.

Изобретение относится к 1-(2¹-оксифенил)-2-метилпирролу, который проявляет антимикробную активность и может найти применение в медицине в качестве антимикробного средства местного назначения. Соединение относится к малотоксичным и при минимальной концентрации 312,5 мкг/мл обладает высокой антимикробной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий. 2 табл.

1-(2¹-Оксифенил)-2-метилпиррол формулы

проявляющий антимикробную активность.