НЕНАСЫЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1995 года по МПК C07D295/04 A61K31/41 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к производным 1,4-пиперазина общей формулы
R₁-NN-R₂ где R₁ 2-метил-2-оксипент-4-ен;
R₂=R₁; C₈H₁₇; C₁₀H₂₁ и R₁= 2-алкил-2-оксипент-4-ен,
2-фенил-2-оксипент-4-ен,
R₂=R₁.

Цель изобретения получение новых соединений, обладающих иным спектром антимикробной активности по сравнению с аналогом по структуре.

П р и м е р 1. 1,4-Ди-2(аллил-2-оксипент-4-ен)пиперазин (I).

К раствору 4,3 г (0,05 моль) пиперазина в 15 мл этилового спирта добавляют небольшими порциями раствор 12,42 г (0,1 моль) 2-аллил-1,2-эпоксипент-4-ена в 30 мл этилового спирта в присутствии каталитических количеств воды. Смесь нагревают в течение 14 ч при 50^оС, упаривают этиловый спирт, добавляют эфир или бензол и сушат углекислым калием. Через несколько часов растворитель упаривают в вакууме, а остаток перегоняют.

Получают 15,88 г (95%) 1,4-ди-(2-аллил-2-оксипент-4-ен)пиперазина (I) с т.кип. 166-167^оС 0,06 мм рт.ст.

Найдено, С 71,53; Н 10,01; N 8,69.

C₂₀H₃₄O₂N₂
Вычислено, C 71,81; H 10,25; N 8,38.

ИК-спектр, см^-1: 1650 (C=C), 3470 (OH).

R_f=0,74 в системе ацетон 25%-ный раствор аммиака (40:1).

П р и м е р 2. 1,4-Ди-(2-метил-2-оксипент-4-ен)пиперазин (II).

Аналогично примеру 1 взаимодействием 3,45 г (0,04 моль) пиперазина и 7,86 г (0,08 моль) 2-метил-1,2-эпоксипент-4-ена получают 11,07 г (98%) 1,4-ди-(2-метил-2-оксипент-4-ен)пиперазина (II) с т.кип. 135-136^оС 0,1 мм рт. ст. n_D²⁰=1,4920.

Найдено, C 67,80; H 10,4; N 10,51.

C₁₆H₃₀O₂N₂
Вычислено, С 68,04; Р 10,7; N 9,92.

ИК-спектр, см^-1: 1650 (С=С), 3450 (ОН).

R_f=0,78 в системе ацетон 25%-ный раствор аммиака (40:1).

П р и м е р 3. 1,4-Ди-(2-фенил-2-оксипент-4-ен)пиперазин (III).

К раствору 2,58 г (0,03 моль) пиперазина в 15 мл этилового спирта добавляют небольшими порциями раствор 9,68 г (0,06 моль) 2-фенил-1,2-эпоксипент-4-ена в 15 мл этилового спирта в присутствии каталитических количеств воды. Смесь нагревают в течение 7 ч при 60^оС, затем охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 5 ч. Отфильтровывают выпавший белый кристаллический продукт, промывают охлажденным спиртом.

Получают 11,2 г (92%) 1,4-ди-(2-фенил-2-оксипент-4-ен)пиперазина (III) с т. пл. 87-88^оС (из спирта). Продукт хорошо растворим в ацетоне, хлороформе, эфире, бензоле, плохо в спирте и воде.

Найдено, C 75,74; H 7,90; N 6,86.

C₂₆H₃₄O₂N₂
Вычислено, C 76,82; H 8,43; N 6,89.

ИК-спектр, см^-1: 1600 (С₆Н₅), 1640 (С=С), 3360 (ОН).

R_f=0,76 в системе ацетон 25%-ный раствор аммиака (40:1).

П р и м е р 4. 1-(2-Метил-2-окиспент-4-ен)-4-децилпиперазин (IV), 1-(2-метил-2-оксипент-4-ен)-4-октилпиперазин (V).

Аналогично примерам 1 и 2 взаимодействием 3,3 г (0,015 моль) 1-децилпиперазина и 1,43 г (0,015 моль) 2-метил-1,2-этоксипент-4-ена получают 4,49 г (95% ) 1-(2-метил-2-оксипент-4-ен)-4-децилпиперазина (IV) с т.кип. 160-162^оС 0,1 мм рт.ст. n_D²⁰=1,4760.

Найдено, С 73,95; Н 12,52; N 8,65.

C₂₀H₄₀N₂O
Вычислено, C 74,01; H 12,42; N 8,63.

ИК-спектр, см^-1: 1645 (С=С), 3450 (ОН).

R_f=0,69 в системе ацетон 25%-ный раствор аммиака 40:0,5.

1-(2-Метил-2-оксипент-4-ен)-4-октил- пиперазин (V) в количестве 10,87 г (97%) получают взаимодействием 7,5 г (0,038 моль) 1-октилпиперазина и 3,71 г (0,038 моль) 2-метил-1,2-эпоксипент-4-ена, т.кип. 136-138^оС /0,05 мм рт.ст. n_D²⁰=1,4756.

Найдено, C 72,67; H 12,48; N 9,60.

С₁₈H₃₆N₂O
Вычислено, C 72,90; H 12,24; N 9,45.

ИК-спектр, см^-1: 1650 (С=С), 3450 (ОН).

R_f=0,65 в системе ацетон 25%-ный раствор аммиака 40:0,5.

Изучение антимикробного действия синтезированных производных формулы I-V включает определение бактериостатической активности, а также бактерицидности на модельных опытах in vitro. Исследование осуществляют методом серийных разведений на жидких питательных средах при определении бактериостатического эффекта, бактерицидность изучают с помощью высевов на соответствующие твердые среды. Эффект регистрируют соответственно через 24 ч и 48 ч. Тест-культуры три вида грамположительных бактерий; Mucobacterium B5, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, три вида грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Proteus vulgaris.

В присутствии всех испытанных производных пиперазина выявлено подавление роста бактерий, которое находится в прямой зависимости от концентраций соединений. Наиболее чувствительной оказалась микробактерия, пределы ингибирующих ее концентраций 600-50 мкг/мл (см. таблицу).

Бактерицидные концентрации всех исследованных производных идентичны бактериостатическим.

Установлено, что наиболее эффективные производные пиперазина подавляют рост грамположительных споровых бактерий в концентрациях 200-100 мкг/мл; кислотоупорной микробактерии в концентрациях 100-50 мкг/мл; грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки и протея, в концентрациях 800-1200 мкг/мл.

Наиболее сильные ингибиторы 1-(2-метил-2-оксипент-4-ен)-4-октилпиперазин и 1,4-ди-(2-метил-2-оксипент-4-ен)пиперазин, подавляющие размножение как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий в минимальных концентрациях.

Изобретение касается ненасыщенных производных пиперазина, в частности соединений общей формулы где R₁ 2-метил-2-оксипент-4-ен и R₂= R₁ или C₈H₁₇, или C₁₀H₂₅; R₁ 2-аллил-2-оксипент-4-ен или 2-фенил-2-оксипент-4-ен и R₂=R₁, которые проявляют антимикробную активность и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых веществ указанного класса, обладающих иным спектром активности. Получение новых веществ ведут из пиперазина и соответствующего замещенного эпоксида в среде этанола в присутствии каталитических количеств воды. Испытания новых веществ показывает, что они подавляют размножение как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий в минимальных концентрациях . 1 табл.

Ненасыщенные производные пиперазина общей формулы

где R₁ 2-метил-2-оксипент-4-ен,
R₂ R₁, C₈H₁₇, C₁₀H₂₅;
R₁ 2-аллил-2-оксипент-4-ен, 2-фенил-2-оксипент-4-ен,
R₂ R₁,
проявляющие антимикробную активность.