СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 5-ХЛОР-3-(2-ТЕНОИЛ)-2-ОКСИИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДА Российский патент 1994 года по МПК A61K31/38 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новой кристаллической безводной натриевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, обладающей выгодными для приготовления фармацевтического препарата свойствами, в качестве анальгетического или противовоспалительного средства.

В патенте США N 4556672 описывается указанный 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид формулы I
(или фармацевтически допустимая соль) в качестве особенно предпочтительного соединения для применения в виде анальгетического или противовоспалительного средства. В этом патенте в качестве альтернативного варианта в виде полугидрата или гидрата выделяли натриевую соль соединения формулы I. Моногидрат делают безводным дальнейшим высушиванием. Авторами изобретения было обнаружено, что образуется несколько гидратов, в общем виде смесей, имеющих различную морфологию (например, в виде аморфного вещества и игольчатых кристаллов). Эти различные гидратированные формы обычно имеют такие характеристики текучести и электростатические свойства, которые затрудняют составление препарата. Было определено также, что безводный продукт, получаемый простой сушкой при повышенной температуре и/или пониженном давлении, является аморфным и гигроскопичным. Поэтому было бы весьма желательным выявить кристаллическую форму натриевой соли, которая могла бы преодолеть эти затруднения.

Авторами изобретения обнаружена безводная, кристаллическая форма натриевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, которые обладают ценными и неочевидными свойствами. Таким образом, эта соль может легко перемещаться и составляться в виде дозировочных форм, таких как капсулы. Она не является гигроскопичной, остается стабильной в дозировочных формах даже при 90% -ной относительной влажности. При уплотнении в виде таблеток она растворяется гораздо быстрее, чем гидратированная соль.

Эта обеспечивающая положительный эффект кристаллическая соль в общем случае составляется и используется аналогично известному анальгетику.

Неожиданно оказалось, что эта соль может быть получена несложным путем, перемешиванием гидратированной формы натриевой соли в ацетонитриле при окружающей температуре. Этот переход не наблюдался в каком-либо ином растворителе при этой температуре, хотя и протекал в менее удобных условиях в толуоле, кипящем с обратным холодильником.

После обнаружения этого факта изобретение может быть легко осуществлено. Согласно этому способу натриевую соль соединения формулы I предпочтительно вначале выделяют в виде ее гидрата, который затем просто перемешивают в ацетонитриле с получением предлагаемой безводной, негигроскопичной, кристаллической натриевой соли, обеспечивающий необходимый положительный эффект. Температура этого перехода в ацетонитриле не является критическим фактором, но удобнее всего проводить его при температуре окружающей среды, чтобы избежать энергозатрат на нагревание или охлаждение. В альтернативе, но гораздо менее удобно, переход проводят в толуоле при азеотропном отводе воды с помощью ловушки Дина-Старка при температуре кипения толуола обратным холодильником. Поскольку кипящий при более низкой температуре бензол в этом процессе оказывается гораздо менее эффективным, давая в общее безводный продукт, который является аморфным, можно предположить, что применение более высоких температур является критическим фактором для образования безводных кристаллов в случае, когда растворитель не является ацетонитрилом.

Предлагаемая кристаллическая соль характеризуется особыми физическими свойствами. Составление препарата на ее основе и использование производится в соответствии с патентом США N 4556672. В частности, приводится пример конкретного, стабильного и клинически полезного капсулированного препарата, содержащего предлагаемую соль.

Примеры приводятся с иллюстративными целями и их не следует рассматривать в ограничивающем изобретение плане, многие видоизменения которого вполне возможны в рамках его общего контекста.

Синтез 1. Гидратированная натриевая соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида.

Целевые гидраты получают по методике примера 10 патента США N 4556672. В альтернативе, 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид (пример 8 патента США N 4556672, 51,2 г, 0,16 моль), суспендируют в 400 мл CH₃CN при 40^оС. Одновременно, NaHCO₃ (14,1 г, 0,168 моль) растворяют в 200 мл H₂O и подогревают до 40^оС. Теплый водный раствор добавляют к теплой ацетонитрильной суспензии в течение 20 мин, на протяжении которых наблюдалось слабое вспенивание. Результирующий раствор перемешивают при 40^оС, обрабатывают с помощью 5 г обесцвечивающего угля, перемешивают при 25^оС в течение 30 мин и фильтруют добавлением 50 мл 1: 1 CH₃CN: H₂O для промывки. Скомбинированный фильтрат и смывку концентрируют в вакууме на паровой бане по мере замещения ацетонитрила на 200 мл воды до окончательного объема около 500 мл, охлаждают до 25^оС и первую порцию выделяют фильтрованием.

Твердое вещество промывают 50 мл воды. Скомбинированный маточный раствор и смывку отгоняют до 400 мл с получением второй порции. После сушки в воздухе первая порция имела массу 35,76 г (6,4% воды), а вторая порция - массу 16,77 г (6,2% воды), при 90% выходе с учетом содержания H₂O. Уровень содержания воды в пересчете на моногидрат составляет 5,0% . Данные дифференциальной сканирующей калориметрии на этих двух порциях показывают наличие 4 эндотерм (при 110,237, и 255).

П р и м е р 1. Безводная кристаллическая натриевая соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида.

Гидратированную натриевую соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида (52,5 г, получена по альтернативной методике синтеза 1) перемешивают при температуре окружающей среды в 52,5 мл CH₃CN. Целевой продукт выделяют фильтрованием с промывкой 50 мл CH₃CN и сушат при 55^оС в вакууме с получением 46,7 г (95% ) целевого продукта, продукт - кристаллический при наблюдении в поляризационный микроскоп, данные диффеpенциальной сканирующей калориметрии в интервале 50-300^оС дают одну резкую эндотерму при 255±^oС. Анализ: рассчитано для C₁₄H₈ClN₂O₃SNa, % :
C 49,06; H 2,35; N 8,18; S 9,35; Cl 10,34; сульфатированная зола 20,72; H₂O 0; потери при сушке в вакууме при 100^оС 0.

Найдено, % : C 48,85; H 2,39; N 8,22; S 9,54; Cl 10,43; сульфатированная зола 20,58; H₂O 0,07, потери при сушке в вакууме при 100^оС 0,07.

В противоположность гидратированной форме, которая имеет оранжевую окраску, предлагаемая безводная натриевая соль является желтой.

Образцы гидратированной формы (синтез 1) и предлагаемой безводной формы измельчают до частиц мелких размеров и прессуют в виде таблеток с использованием пресс-формы диаметром 1/2 дюйма при конечном давлении 2000 фунтов. В каждом случае плунжер вынимали и этот торец пресс-формы покрывали парафином, чтобы выполнить испытание на определение скорости растворения с одной плоской поверхности, имеющей известную площадь. Пресс-форму, содержащую отпрессованный препарат, помещают на дно колбы для растворения (согласно фармакопеи США) с лопастной мешалкой, расположенной на 2,5 см выше обыкновенной поверхности препарата. При 25^оС, как в H₂O, так и в 0,05 М обратном буфере при рН 9,0, характеристическая скорость растворения (которая может быть важным фактором для эффективности пероральных дозировочных форм) приблизительно в три раза выше для безводной формы, чем для гидрата.

Для безводной формы наблюдалась лишь малая склонность к повторному образованию гидрата. Даже при мокром гранулировании (в воде), использованном для предпочтительного приготовления капсул, гидрат не образовывался (что проявляется в отсутствии изменения окраски с желтой на оранжевую).

П р и м е р 2. Пероральная капсульная дозировочная форма, содержащая безводную натриевую соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида.

Смешивают, подвергают мокрому гранулированию с добавлением 875 мл воды и окончательно сушат до 5% -ного содержания воды по методу Карла Фишера следующие ингредиенты, г:
Натриевая соль 5-хлор-3- 600,00
(2-теноил)-2-оксиндол-1 (561,52 г А*)
-карбоксамида
Микрокристаллическая
целлюлоза ("Авицел РН101) 885,75
Гидратированный кукуруз-
ный крахмал 236,25
Повидон (PVC-30) 105,00
(* А - относится к эквиваленту активности по свободной кислоте).

Высушенный порошок мокрого гранулирования затем смешивают со следующими компонентами, г:
Крахмал-гликолят натрия
(эксплотаб) 210,00
Стеарат магния 42,00
Лаурилсульфат натрия 21,00
Капсулы из мягкого желатина, содержащие 100 мг А, получают на обычной капсулонаполняющей машине, с использованием заполнительной навески 375 мг окончательной смеси. Эти капсулы демонстрируют превосходную биодоступность при пероральном дозировании собакам, обеспечивая по уровню содержания в крови 89% биодоступности относительно перорально дозированного раствора.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения кристаллической натриевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксииндол-1-карбоксамида. Полученная предлагаемым способом соль обладает выгодными свойствами при использовании в качестве анальгетического или противовоспалительного средства. Сущность изобретения заключается в смешении соответствующей гидратированной формы с ацетонитрилом.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 5-ХЛОР-3-(2-ТЕНОИЛ)-2-ОКСИИНД-ОЛ-1-КАРБОКСАМИДА, включающий смешение соответствующей гидратированной формы с ацетонитрилом.