Способ получения 2-оксиндол-1-карбоксамидов или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1989 года по МПК C07D209/42 

Изобретение относится к области получения новых производных 2-оксо- индол-I-карбокеамидов общей формулы

О

X

I

O-C-NH-RI

де X - водород, фтор, хлор или

трйфторметил в 5- или б-по- ложении;

R, - С,-С,-алкиЛ8 трифторметил, феноксиметилэ С,- Cg- цик- лоапкил, С -С -фенилалкил, фторбензиЛ9 хлорбензил, фенил, хлорфенил, пиридил, фурил, фурилметил, тиенил или тиенилметил; R - С,-С4 а1ткил, циклогексил, бензил, фенил, фторфенил, 2,4-дифторфенил8 хлорфенил или метоксифенил, при условии, что когда X - водород . или хлор в З-положении, а R, - метил, то R, не является этиломJ когда X - вoдopoд5 R1 - метил, то R не является А-хлорфенилом, когда X - водород, R, - три- фторметил, то R2 не является 2,4-дифторфенилом, когда X - водород, R, - пиридил, то R не является 4-хлор- фенилом; когда X - водород, R, --фенил, то R не является фенилом или 4-хлорфени- лом, когда X - хлор ,в 5-по- ложении, R, - метил, то R не является диклогексилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих аналъгетической и противовоспалительной активностями.

Цель изобретения разработка на основе известных методов способа получения новьгк соединений, обладающих повышенной фармакологической активностью при низкой токсичности.

Пример К N-трет-Бутил-б- . -хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карб- D к г. амид

1 аствор 667 мг (2,5 моль) N-трет- -бутил-6-хлор-2-оксиндол-1-карбокса

684132

МИДа и 684 мг (5,6 моль)4-(Ы,Ы-ДИме- тиламино) пиридина н 8 мл Н,Н-диме- тилформамида охлаждают на ледяной

с ванне, а затем каплями при перемешивании добавляют оаствор 410 мг (2,8 моль) 2-теноилхлорида в 2 мл Н,Н-диметилформамиде. Перемешивание продолжают 30 мин, а затем реакцион10 ную смесь выливают в смесь 60 мл

воды и 2,5 мл.Зн. хлористоводородной кислоты. Результирукщую смесь охлаждают на ледяной ванне и твердое ве-, щество затем выделяют фильтрованием

15 и перекристаллизацией из 30 мл уксусной кислоты. Выход 425 мг целе вого соединения в виде желтых крис- таЛлов, т.пл, 160,5-161 ,5 С (слабое разложение)

20

Вычислено,%: С 57,36; Н 4,55; N 7,43.

С,аН„ ClNjO S.

. Найдено,%: С 57,29; Н 4,48; N 7,38.

П.р им ер 2. .Ы-(4-Фторфенил)- 3-ацетил-2-окриндол-1 -карбоксамид. К перемешиваемой суспензии 81 мг

(3,0 моль) К-(4-фторфенил)-2-оксин- дол-1-карбоксамида в 4 мл Н,Н-диме- тилформамида добавляют 806 мг (6,6 моль) 4-(Н,Н-диметиламино)пиридина. Перемешивание продолжают нес-.

колько минут, а затем охлаждают на ледяной ванне и добавляют раствор 337 мг (3,3 моль) уксусного ангидрида в 2. мл Ы,К-диметилформамида. Пере- мещивание продолжают 1 ч, а затем реакдионную смесь выливают на смесь 60 мл ледяной воды и 2,2 мл Зн. хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество выделяют фильтрованием. Его перекристаллизовывают из

адетонитрила с получением 600 мг целевого соединения в виде тайных кристаллов, т.пл, 181-182 С.

Вычислено,%,: С 65,38; Н 4,19; N 8,97,

C,,H,,FN,i03.

Найдено,%: С 65,44; Н 4,31;

N8,97.

ПримерЗ. По метопике примеров 1 и 2 получают следующие соединения, характеристики которых приведены в табл.1.

314684

Т а б л и ц а 1

13

Продолжение табл.1

71468Д

Продолжение табл.1

П р и м R р 4, Этаноламиновая соль К-трет-бутил-6-хлор-3(2-тено- ил)-2-оксиндол- -кар6оксамида.

К суспензии 3,77 г N-трет-бутил- -6-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол-1- -карбоксамида в 60 мл метанола добавляют 610 мг этаноламина. Результиру- кщую смесь нагревают до кипения 5 мин, а затем оставляют остыват ь.

0

Твердое -вегаество собирают фильтровя- нием с получением целеиой соли.

Соединения формуль (I) проявляют анальгетическую актипяость,, Эта активность продемонстрирована на мышах показом блокады сокращения брюганой стенки, визканного приемом 2-фенил-154-бензохинона (ФБХ)с Использованными в этих экспериментах мьшш были самиа.чн породы Can-rorth, альбиносaiMji расы (TFl массой 18-20 г. Всех ьитей не кормят на протякении ночи до введения препарата к проведения испытаний,

Соединения формулы (J) растворяют или суспендируют в среде, согтоя- щей из этанола (5%) ; агента Э1-гуль- фор 620 (смесь сложных эфиров по- лиоксиэтилен-т ирных кислот, 5%) и солевого раствора(907) . Эту среду используют также в качестве контроля о Дозировка используется по логариф- М11ческой шкале (т,е,,,,,, 0,32j 1(0; 3,2; iO; 32,о., мг/г). Метод введения - перорально при изменении концентраций для обеспечения постоянства дозировочного объема на уровне 10 мг/кг массы тела. Соединения мышам вводят перорально, а спустя

1ч они внутрибрюгаинно получают ФБХ

2мг/кг. Затем отдельных мыр1ей сразу же после этого помещают в подогре- ваеь{ую луцитовую камеру и через

5 мин после введения ЛБХ регистрируют число сокращений брюшины на протяжении последугапих 5 мин. Степень анальгетической защиты (% 5РЕ) рас- считьшают расчета подавления сокращений бркяпины относительно их частоты у контрольных жршотных, эксперименты на которых проводят -одновременно в тот же день. По меньшей мере четыре таких определения () дают данные доза - реакция для получения показателя MPF, ,о , который является наилучшей оценкой дозы, снижающей частоту сокрашений брюшины до 50% контрольного уровня.

Соединения формулы (I) проявляют также противовоспалительную активность. Эту активность демонстрируют на крысах, используя стандартньпЧ тест пищевой эдемы, вызванной карра- генином отека ног крысы,

Неанестезированных взрослых альби- носных крыс - самцов -массой тела 150-190 г иумерутот, взвешивают и на правую боковую лодьпкку наносят черПродохскениа табл.2

131468413

Продолжение табл.2

14

Продолжение табл . 2

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 2-оксиндол-1-карбок- саюадов общей формулы : M-C(0)R,, где И - группа формулы: 0 C- JH-R2 при X H,F,C1, 5- или б-СР,; R, - С -С -алкил, CF, , ,феноксиметил, С,- -С -циклоалкил, С,-С -фенилалкил, фтор- или хлорбенэил, фенил, хлорфе- НИЛ, пиридил, фурил, фурилметил. тиенил или тиенилметил; R - С.-С,-апкил, циклогексил, бензил, фенил, 2,4-дифторфенил, хлор- или метокси- или фторфенил, при условии, что когда X - Н, то при R, - СН,, или 4-хлорфенилу(, при R, CF , R, ,4-дифторфенилу, при R, - пиридил, RJ, it 4-хлорфенилу, при R, - фенил; R : фенилу или 4-хлорфенилу когда X - 5-хлор, то при R, - СН,, или циклогексилу, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих аиальгетической и противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых высокоактивных и малотоксичных соединений указанного класса. Синтез целевых веществ ведут реакцией .соединений общей формулы (II); М-Н, где М - см. выше, с ангидридом или хлорангидридом карбоновой кисло ты общей формулы (III): R - С(0) -ОН, где R, - см. вьгше, в среде растворителя, такого как К,К-диметилфор мамид, в присутствии третичного амина, такого как 4-(N,N-диметиламино)-пиридии, при 0°С, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения проявляют противовоспалительную активность, так в дозе 32-33 мг/кг инги- бируют каррагениновый отек на 3-68%. Кроме того, они обладают анальгети- ческой активностью. 2 табл QU

I 1 J 1 1 1

Л

1

1

1

1

1

I

С1 С1 С С С1

С1

CI

CI С1

С1 С1

гл

- -Изопропил

i..

Метил- 2-Фурилн-Бутил

2-Тие-- НИЛ

2-Фурил трет-Бутил

-.)«„ 11

- Изопропил

2-Тие-

п м

-

-

Метил трет-Бутил 11

..

.-

2-Фурил 2-Тна-

„

q|

2-Фурил Циклогексил Seтил 2-Тие-

. и

етил

2 Тиешш

Метил

2-Фурил

2 Тиеиил

Метил 2-Тиенип

С 5

Циклогексил11

трет-Бутил

- ч

«

Изопропил

н-Бутвп -

Циклогексил

11 -

н-Вутил трет-Бутил

32

32

32

32

10

32

32

10

3,2

32

10

3,2

32

10

3,2

32

Ш

3,2

32

32

10

3,2

32

32

32

32

32

10

3,2

32

32

32 32 32

32 32

10 3.2 32 32

32

32 25 16 42 23 16 3

54 35 31 42 29 17 46

38 24 43 39 24 3J 41

34

13

18

4

17

14 51 31 18 27 35

17 20 10

10 40

25 17 33

26

5

0

0

5

5

5-С1 5-С1

5-CF,

Цикло- бутил

2-Тиенил

«

||

5-CF, 5-CF,

5-CF,

6-С1

6-С1 6-С1 5 6-С1 6-С1 6-С1

2-Фурил 2-Тие-

Бицшшо 2.2,0- -гептан-2- ил

2-Тие-

.

-

tt

2-Фурил

.

и

||

5-С1

6-С1 5 6-С1

0 5-F 5-F

5-F

Бицикло 2,2,0- -гептан-2-ил

2-Тие- нвл

Бигщкло 2,2,0 -гептан-2-ил

2-Фурил

.

|1

5-F 2-Тие-

5-F

6-С1

6-CI

5-С1

5-С1

5-С1

5-С1 5-С1 6-С1 6-С1 6-С1

кил

2-Фурил Изопропил

- -Циклогексил

- -Фенил

,4-Дифторфенил

2-Тие- нил

Фенил

11

,4-Дифторфенил

- -Изопропил

- -Циклогексил

3-Тие-трет-Бутил

НИЛ

1020

3214

3230

325

3215

32 63

10 29 3,2 27 32 68 10 27 3,2 15

32 3

32 17 32 7

3267

105

3,240

3251

3232

3266

3238

3255

3236

3226

3256

3228

3214

3222

3222

U6841

Продолжение табл.2 :

Формула изобретения

Способ получения 2-оксиндол-1- -карбоксамидов общей формулы

W-

N I

О

0 с-Ш-Вг

где X - водород, фтор, хлор или

трифторметил в 5- или 6-по- ложении;

3

R,- С,-С,-алкил, трифтористил, феноксиметил,С -С -цик- лоалкил, С -С -фенилалкил, фторбензил,хлорбензил, фенил, хлорфенил, пиридил. фурил, фур1 Шметил, или ти е ни л м е ти л; R - С,-64-алкил, ииклогексил бензил, фенил, фторфенил, 2,А-дифто рфенил, хлс рфе- нил или метоксифенил при условии, что когда У. - водород {ли хлор в 5-полоке- нии, а R,- метнл, то Н, не является этилом,, когда X - водородJ R - метил, то RJ, .не является 4-хлор фенилом, когда X - водород, R - трифторметил5 то R не является 2,4-дифторфени лом; когда X - водород, R, - пири,ил, то R,., не является Д-хлорфенилоМр ксгда X - водород, R, - фенил, то R не является фенилом или 4-хлорфенилом, когда X хлор в 5-полохении, R, - мстил, то R,, не является дкк логексиЛом,

ли их фармацевтически приемлемых олейS отличающийся теМр то соединение общей формулы

Со:

N

о

0

где X и R, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом или хлорангидридом карКоновой кислоты общей формулы

R, - С (0) - ОН,

где R, имеет указ;аниые значения, в среде полярного апротонного растворителя, такого как Н,М-диметмлг орма- мид в присутствии третичного аминЯв такого как А-(Н,К-диметиламино)-пиридин, при температ -ре охлаждения льдом с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически прием пемой соли.