Изобретение касается способа достижения обезболивания и способа терапии воспалительного заболевания у человека без инициирования протеинурии.
Кейдин (Kadin) в патенте США N 4556672 описывает некоторые 2-оксиндиол-1-карбоксамидные соединения с ацильными заместителями в 3-положении, которые являются ингибиторами циклооксигеназных и липооксигеназных ферментов. Эти соединения являются полезными для использования у млекопитающих в качестве обезболивающих средств и полезными для ослабления или устранения болевого ощущения, такого как боль, испытываемая пациентами после хирургического вмешательства или травмы. Эти соединения являются также полезными для длительного введения млекопитающим с целью ослабления симптомов хронических заболеваний, таких как воспаление и боль, связанная с наличием ревматоидных артритов и остеоартритов. Кейдин, в частности, заявляет способ выявления аналгезирующей реакции, а также способ терапии воспалительного заболевания у млекопитающего, который включает в себя лечение упомянутого млекопитающего эффективным количеством препарата, выбранного из группы 2-оксиндол-1-карбоксамидов. В эту группу входит химическое соединение, называемое 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамидом. Однако об использовании этого последнего соединения ничего не говорится. Упоминаемые Кейдином 2-оксиндол-1-карбоксамиды являются высокоэффективными аналгетиками и противовоспалительными средствами, однако, как было установлено, 5-хлор-3-(2-тениол)-2-оксиндил-1-карбоксамид, входящий в эту группу соединений, инициирует у некоторых пациентов появление непрогрессирующей обратимой протеинурии. 6-Хлор-5-фтор-2- (2-тениол)-2-оксиндол-1-карбоксамид не инициирует появление протеинурии.
Настоящее изобретение касается усовершенствованного способа достижения болеутоляющей или противовоспалительной реакции у человека посредством введения эффективно действующего количества обезболивающего или противовоспалительного средства в виде 2-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидного соединения. При этом усовершенствование состоит в достижении наступления болеутоляющей или противовоспалительной реакции при сохранении нормального соотношения содержания белка в моче к креатинину у пациента путем введения эффективного болеутоляющего или противовоспалительного и неэффективного в отношении протеинурии количества 6-хлор-5-фтор-3- -(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой основной соли.
Соединение 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид (I) получают проведением следующей последовательности реакций, как это описано в патенте США N 4556672, упоминаемом здесь со ссылкой и в синтезах 1-3.
Соединение 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид является кислотным и образует с основаниями соли. Все такие основные соли подпадают под настоящее изобретение и они могут быть получены обычными способами. Например, они могут быть получены простым соединением кислой и основной составляющих частей, взятых обычно в стехиометрическом соотношении, что достигается либо взаимодействием в водной, неводной или частично водной среде, как это требуется, либо взаимопревращением при взаимодействии одной соли с еще одной. Соли выделяют либо фильтрованием, осаждением с использованием еще одного растворителя с последующим фильтрованием, выпариванием растворителя, как это требуется, либо в случае водных растворов лиофилизацией. Предпочтительными солями являются таковые сложных эфиров обычно встречающихся аминокислот.
Считается, что 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1- карбоксамид существует в нескольких фенольных формах; все такие таутомеры подпадают под настоящее изобретение.
Под "значительным повышением или понижением" эффектов от воздействия протеинурии здесь понимается повышение или понижение, имеющее статистический смысл, что устанавливается проведением дисперсионного анализа. Во-первых, по данным для отношения содержаний балка к креатинину, полученным для каждого пациента и периода терапии, строят линию регрессии и определяют наклон. Наклон затем анализируют проведением дисперсионного анализа, устанавливая эффекты от воздействия последовательности, периода и характера терапии, что определяют по различию, наблюдаемому между контрольной и тестируемой группами.
6-Хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид и его соли обладают болеутоляющей активностью. Эта активность может быть продемонстрирована на мышах посредством блокады абдоминального растягивания, индуцированного введением 2-фенил-1,4-бензохинона. Этот способ основывается на данных работы Зигмунда и др. (Siegmund et al. , Proc. Soc. Exp. Riol. Med., 95, 729-731 (1957)), как он принят в случае высоких доз (см. далее работу Милна (Milne) и Туми (Twomey), Agents and Actions, 10, 31-37 (1980)). Мыши, использованные в этих экспериментах, являлись мышами Каруорта (Carworth), альбиносная линия CF-1, массой 18 - 20 г. Перед введением лекарства и тестированием всех мышей не кормили в течение ночи.
6-Хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид растворяют или суспендируют в носителе, состоящем из этанола (5%), эмульфора 620 (смесь полиоксиэтиленовых сложных эфиров жирных кислот, 5%) и солевого раствора (90 %). Этот носитель также использовали при проведении контрольных опытов. Дозировку производили по логарифмической шкале (т.е. брали 0,32, 0,1, 3,2, 10,32 мг/кг) и при проведении расчетов исходили из веса используемой соли. Был выбран оральный способ введения при концентрациях, меняющихся таким образом, чтобы достигалась неизменная дозировка в 10 мл на 1 кг веса мыши. Названный выше способ Милна и Туми использовали для определения эффективности и активности лекарственного вещества. Мышей обрабатывали орально и по прошествии одного часа после введения интраперитонеально 2-фенил-1,4-бензохинона в расчете 2 мг/кг. Отдельных мышей затем сразу же помещали в обогреваемую камеру из люсита и по истечении пяти минут после введения 2-фенил-1,4-бензохинона на протяжении последующих пяти минут регистрировали число абдоминальных сокращений. Степень аналгезирующей защиты - максимальный возможный эффект (% МРЕ) - рассчитывали по подавлению абдоминальных сокращений в сравнении с числом сокращений у одновременно проверяемых контрольных животных, подвергаемых тестированию в тот же день. При получении данных по воздействию дозы, необходимых для нахождения МРЕ50, проводили, по крайней мере, четыре таких определения, причем наилучшей оценкой дозы считали такую, при которой абдоминальные сокращения снижались до 50 % от контрольного уровня.
6-Хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид обладает также противовоспалительной активностью. Эта активность может быть продемонстрирована на крысах по способу с проведением стандартного теста с отеком крысиной ноги, индуцированным карагеном (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Riol. Med., III, 544 (1963)).
Неанастезированных взрослых альбиносных крыс (мужские особи) весом от 150 до 190 г перенумеровывали, взвешивали и метили чернилами, помещали метку на правую латеральную лодыжку. Каждую лапу погружали в ртуть, делая это точно до чернильной метки. Ртуть помещали в стеклянный сосуд, присоединенный к датчику давления фирмы "Статор". Выход датчика был через блок управления подключен к микровольтметру. Считывали объем ртути, вытесненный погруженной лапой. Лекарство вводили через желудочный зонд. Через час после введения лекарства вызывали появление отека введением 0,05 мл 1%-ного раствора карагена в планарную ткань помеченных лап. Сразу после этого измеряли объем инъекцированной ноги. Возрастание объема ноги за три часа после впрыскивания карагена составляет индивидуальную воспалительную реакцию.
Аналгезирующая активность 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол- 1-карбоксамида и солей такового делает их пригодными для экстренного введения млекопитающим с целью контроля болевого ощущения, например послеоперационного болевого ощущения и болевого ощущения, вызванного травмой. Кроме того, 6-хлор-5-фтор-3-(2-тиноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид является полезным для длительного введения млекопитающим с целью ослабления симптомов хронических заболеваний, таких как воспаление при ревматоидных артритах, и боль, связанная с наличием воспаления при остеоартритах и других мышечно-скелетных и воспалительных заболеваний.
У нормальных людей в мочу обычно выделяются большие количества креатинина и значительно меньшие количества белка; и отношение содержаний белка к креатинину обычно поддерживают примерно в пределах от 0,05 до 0,1. Под нормальным отношением содержаний белка в мочи к креатинину здесь понимается такое отношение содержаний белка к креатинину, которое обнаруживается у субъекта до введения любого медицинского препарата. Под "невызывающим протеинурию количеством" здесь понимается доза аналгезирующего или противовоспалительного соединения, которая не повышает существенно величину отношения содержаний белка в моче к креатинину у субъекта в сравнении с нормальной величиной.
Установлено, что 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид вызывает появление протеинурии у 10 - 15 % пациентов в пределах четырех недель при 80 мг/день; протеинурия не является прогрессирующей и является обратимой при прерывании введения медицинского препарата. Соединение, отвечающее настоящему изобретению, не вызывает появление протеинурии при дозе в 320 мг/день (см. примеры 1 и 2).
При необходимости использования 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)- 2-оксиндол-1-карбоксамида или фармацевтически приемлемой соли такового в виде аналгезирующего средства, либо противовоспалительного средства его можно вводить человеку либо как таковой, либо, что более желательно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в виде фармацевтической композиции, что делается в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединение может быть введено орально или парентерально. К парентеральному введению относятся внутривенное, внутримышечное, интраперитонеальное, подкожное и местное введение.
У фармацевтической композиции, содержащей 6-хлор-5-фтор-3-(2- теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид или фармацевтически приемлемую соль такового, весовое отношение носителя к активному ингредиенту обычно находится в области от 1: 4 до 4:1 и, что более желательно, в области от 1:2 до 2:1. Однако в любом данном случае выбираемая величина отношения будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента, предлагаемая дозировка и точный способ введения.
В случае орального использования 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)- 2-оксиндол-1-карбоксамида соединение может быть введено, например, в форме таблеток или капсул или же в виде водного раствора или суспензии. В случае таблеток, предназначенных для орального использования, обычно используемыми носителями являются лактоза и кукурузный крахмал; и туда обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае орального введения в форме капсул приемлемыми разбавителями являются лактоза и высушенный кукурузный крахмал. При необходимости использования водных суспензий, предназначенных для орального использования, активный ингредиент сочетают с эмульгирующими и суспендирующими веществами. При желании могут быть добавлены некоторые подслащивающие вещества и (одновременно или по отдельности) коррегенты. В случае внутримышечного, интраперитонеального, подкожного и внутривенного использования обычно готовят стерильные растворы активного ингредиента; и в этом случае у растворов должна надлежащим образом устанавливаться и поддерживаться величина pH. В случае внутривенного использования должна контролироваться общая концентрация растворенных веществ, чтобы препарат оказывался изотоническим.
При использовании человеком 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида или соли такового дневная доза обычно устанавливается лечащим врачом. При этом доза должна меняться с учетом возраста, веса и реакции данного пациента, а также с учетом остроты симптомов у пациента и активности данной композиции, предназначенной для введения. Однако при срочном введении для снятия боли эффективная доза в большинстве случаев составляет, как это необходимо, от 0,01 до 0,5 г (например, через каждые 4 - 6 ч). В случае длительного введения эффективная доза в большинстве случаев составляет от 0,01 до 1,0 г в день, а лучше - от 1 до 320 г в день и еще лучше - от 40 до 160 мг в день при однократном и разделенном приеме. С другой стороны, в некоторых случаях может оказаться необходимым использовать дозы, выходящие за эти пределы.
Следующие примеры и синтезы приводятся исключительно с целью дальнейшей иллюстрации.
Пример 1. Проводя тестирование по дважды слепой схеме с использованием плацебо, 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1- карбоксамид вводили 36 пациентам с дозой в 40, 80, 160 и 320 мг, делая это 1 раз в день. Единичную дозу давали на первый день, после чего следовал семидневный период вымывания, а затем дозу продолжали давать еще в течение 21 дня. При каждом уровне дозы девять субъектов получали 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-оксиндол-1-карбоксамид, и три субъекта получали плацебо, причем плацебо давали в идентичной, схожей форме. Исследование являлось дважды слепым в отношении порядка расположения в пределах группы и однократно слепым в отношении порядка расположения между группами. Для отнесения субъектов к различным режимам обработки использовали компьютер, посредством которого осуществляли рандомизацию. Каждую дозу (лекарственное вещество и плацебо) вводили после голодания в течение ночи, используя 240 мл воды. На первый и последний день введения дозы брали кровь в количестве, достаточном для получения 1 мл плазмы, причем кровь брали через 0 (для получения линии отсчета), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 120, 144 и 168 ч после введения дозы (в последний день брали также образцы крови по истечении 192, 216 и 240 ч после приема дозы). На первый и последний день введения дозы собирали также мочу (за 24 ч), необходимую для определения содержания креатинина, мочевой кислоты, β 2-микроглобулина, альбумина и суммарного белка. Кроме того, для количественного определения содержания белка и креатинина отбирали одну аликвоту мочи объемом 20 мл, что делали на 2-, 8- и 22-й день терапии и по истечении 240 ч после введения последней дозы, причем мочу отбирали после первого утреннего мочеиспускания, но до введения исследуемого лекарственного препарата. В период проведения этих исследований не наблюдали существенного различия у величины отношения содержаний белка в моче к креатинину у групп, получающих лекарственный препарат, и групп, получающих плацебо.
Пример 2. Проводя тестирование по дважды слепой схеме с перекрещиванием и использованием плацебо, 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)- 2-оксиндол-1-карбоксамид вводили 25 пациентам при уровне дозы в 80 мг/день. Пациентов подвергали рандомизации, в результате чего они получали либо 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид в течение четырех недель с последующим получением плацебо в течение четырех недель, либо получали плацебо в течение четырех недель с последующим получением 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида в течение четырех недель. Пациенты могли переходить на второй вариант терапии раньше, если симптомы становились непереносимыми. Перед началом проведения терапии прекращали прием всех существенных нестероидальных противовоспалительных медицинских препаратов и прибегали к вымыванию продолжительностью в одну неделю. Величину отношения содержаний белка в мочи к креатинину определяли для базисной линии и еженедельно на протяжении всего исследования. Необходимо было собирать мочу в течение 24 ч, чтобы фиксировалось всякое возрастание за 24 ч выделения белка в мочу, устанавливаемое по величине отношения содержаний белка к креатинину. Не наблюдали существенных изменений у величины отношения содержаний белка в мочи к креатинину при проведении терапии с использованием 6-хлор-5-фтор-3-(2-тиноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, и не наблюдали существенных различий у величины отношения содержаний белка к креатинину при проведении терапии с использованием 6-хлор-5-фтор- 3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида и плацебо.
Синтез 1. 6-Хлор-5-фтор-2-оксиндол.
К 130 мл толуола добавляли при перемешивании 24,0 г (0,165 моль) 3-хлор-4-фторанилина и 13,5 мл (0,166 моль) пиридина. Полученный раствор охлаждали примерно до 0oC и добавляли 13,2 мл (0,166 моль) хлористого 2-хлорацетаила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем дважды экстрагировали 100 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты с последующим использованием 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Полученный толуольный раствор сушили, используя сульфат магния, и затем концентрировали в вакууме, в результате чего получали 32,6 г (выход 88 %) N-(2-хлорацетил)-3-хлор-4-фторанилина.
Образец N-(2-хлорацетил)-3-хлор-4-фторанилина, взятый в количестве 26,63 г, тщательно перемешивали с 64 г безводного хлорида алюминия, и смесь грели при 210- 230oC в течение 8,5 ч. Реакционную смесь выливали затем в смесь льда с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты, что делали при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение 30 мин и затем фильтрованием собирали твердое вещество (22,0 г). Твердое вещество растворяли в смеси этилацетата с гексаном (1:1) и подвергали хроматографии на 800 г силикагеля. Элюированием из колонки с последующим упариванием фракций получали 11,7 г N-(2-хлорацетил)-3-хлор-4-фторанилина, а затем 3,0 г 6-хлор-5-фтор-2-оксиндола. Последнее вещество перекристаллизовывали из толуола, в результате чего получали 1,70 г (выход 7 %) названного соединения, обладающего температурой плавления 196-206oC. Из результатов анализа способом ЯМР следовало, что продукт загрязнен некоторым количеством 4-хлор-5-фтор-2-оксиндола.
Синтез 2. 6-Хлор-5-фтор-2-оксиндол-1-карбоксамид.
К шламу, состоящему из 6-хлор-5-фтор-2-оксиндола (0,04 моля) в ацетонитриле (80 мл), добавляли хлорсульфонилизоцианат (6,65 г, 0,047 моль), и смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем добавляли воду (100 мл) и водную смесь перемешивали в течение одного часа. Осадок, который при этом образовывался, отфильтровывали и выкристаллизовывали из ацетонитрила, в результате чего получали 0,92 г названного продукта. Экстракцией фильтрата из водной реакционной смеси этилацетатом (300 мл) с последующей сушкой экстракта над сульфатом магния и упариванием при пониженном давлении получали дополнительное количество продукта. Перекристаллизацией из ацетонитрила дополнительно получали 2,2 г продукта, имеющего температуру плавления 229 - 231oC.
Синтез 3. 6-Хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Перемешиваемый шлам, состоящий из 0,1 моль 6-хлор-5-фтор- оксиндол-2-карбоксамида и 26,9 г (0,22 моль) 4-(N,N-диметиламино) пиридина в 200 мл N, N-диметилформамида, охлаждали до температуры ледяной бани и затем по каплям добавляли раствор, состоящий из 16,1 г (0,11 моль) хлористого 2-теноила в 50 мл N,N-диметилформамида. Перемешивание продолжали в течение примерно 30 мин и затем реакционную смесь выливали в смесь, состоящую из 1 л воды и 75 мл 3 н. раствора хлористоводородной кислоты. Результирующую смесь охлаждали на ледяной бане и затем твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем выкристаллизовывали из 1800 мл уксусной кислоты, в результате чего получали 26,6 г названного соединения, имеющего вид мелкокристаллических желтых кристаллов и обладающего температурой плавления 220 - 221oC.
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для обезвоживания и для терапии воспалительного процесса без инициирования протеинурии. Сущность изобретения состоит в том, что человеку вводят 6-хлор-5-фтор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве на основе данных о содержании белка и креатинина в моче пациента.
Способ аналгезии и снятия воспалительной реакции у человека путем введения эффективного количества производного 3-ацил-2-оксиндол-1- карбоксамида, отличающийся тем, что вводят 6-хлор-5-фтор-9-(2- теноил)-2-оксиндол-1- карбоксамид или его фармацевтически приемлемую основную соль, при этом дополнительно проводят определение в моче пациента содержания белка и креатинина и при сохранении нормального соотношения уровня белка к уровню креатина проводят болеутоляющую терапию, а при противовоспалительной терапии вводят такое количество указанного соединения, которое не вызывает протеинурии.
| Agents and Actions, N 10, p.31-37, 1980. |
