Способ получения производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида Советский патент 1988 года по МПК C07D209/34 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных 2-оксрин- дол-1-карбоксамида общей формулы

(I)

где X - водород, фтор, хлор, бром,

трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фенил, бен- зоил, теноил или ацетил; Y - водород, фтор, хлор, метокси, метил или X и Y вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу 4-GHi-CHi-CHi-5, 5-CH.j,-CH2 CHs,-6, б-СНг-СН -СН.-СНг-), i 5-СН СН-СН СН-6, 5-0-СН2.-СНг- ,6, 5-СНг-СН2.-0-6, 5-S-CH2-CH.J 6, 5-0-СН СН 6, 5-S-CH CH-6, 5-CH CH-S-6, где цифры обозначают место присоединения к бензольному кольцу; R Фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, Cj-Cg-циклоалкил, метил,изо- пропил, дицикло-(2,2,1)геп- тан-2-ил, дицикло-(2,2,1) гепт 5-ен-2-ил, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами хлора или метилом, бензил, бензил, замещенный хло- ром или трифторметилом, пир- ролш1,пиримидинш1, трифторметил, тетрагидрофурил, изотиа- золкл, тиазолил, 1-метил-5- пиразолил,- 5-метил-З-изокса- золил, 1,2,3-тиадиазолш1-4- йл, 1,2,5-тиадиазол 3- ил, йпи их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине, так как обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений формулы (I), обладающих полезных фармакологических свойств.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 5-Хлор-3-(2-тено- ил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.

0

5

Перемешиваемый шлам 21,1 г (0,1 моль) 5-хлор-2-оксиндол-1-кар- боксамида и 26,9 г (0,22 моль) 4- г (Н,Н-диметш1амино)пиридина в 200 мл N,N -диметилформамида охлаждают до температуры бани со льдом, а затем в шлам по каплям добавляют раствор 16,1 г (0,11 моль) 2-тенош1хлорида 0 в 50 мл Ы,Ы-диметилформамида.

Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30 мин, после чего реакционную смесь выливают в смесь 1. л воды с 75 мл 3 н. соляной кислоты. 5 Образовавшуюся смесь охлаяадают в бане со льдом, а затем фильтрованием собирают твердый материал. Этот твердый материал промьюают водой, после чего перекристаллизовывают из 1800 мл уксусной кислоты, в результате чего получают 26,6 г указанного соединения в виде легких желтых кристаллов с т.пл. 230 С (с разложением).

Вычислено, %: С 52,42; Н 2,83; N 8,74.

Найдено,%: С 52,22; Н 2,81; N 8,53.

Пример 2.В результате реак- 30 ции соответствующего 2-оксиндол-1- карбоксамида с требуемым хлорангид- ридом кислоты в основном согласно процедуре примера 1 получают соединения, приведенные в табл. 1. 5 .Пример 3. 5-Хлор-З-ацетил- 2-оксиндол-1-карбоксамида.

Перемешиваемый шЛам 842 мг (4,0 ммоль) 5-хлор-2-оксиндол-1- карбоксамида и 1,08 г (8,8 ммоль) 0 4-(Ы,Ы-диметиламино) пиридина в 15 мл N,N-димeтилфopмaмидa охлаждают до температуры бани со льдом, а затем по каплям в шлам добавляют раствор 449 мг (4,4 ммоль) ук- 5 сусного ангидрида в 5 мл N,N-димeтил- фopмaмидa. Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30, мин, а за- тем реакционную смесь выливают в смесь 75 мл воды с 3 мл. 3 н.соляной 0 кислоты. Образовавшуюся смесъ охлаждают в бане со льдом и твердый материал удаляют фильтрованием. Далее твердый материал перекристаллизовьюают из уксусной кислоты, получив 600 мг легких 5 бледно-розовых кристаллов с т.пл. 237, (с разложением).

Вычислено, %: G 52,,29; Н 3,59;

N 11,09.

С„ HgClNjO,

Найдено, %: С 52,08; Н 3,63; N 11,04.

Пример 4. В результате реакций соответствующих 2-оксиндол-1-кар- боксамидов с активированными производными требуемой карбоновой кислоты формулы R -CO-OH 3 основном согласно вьвпеизложенному в примере 1 или примере 3 получают соединения, приведенные в табл. 2.

Пример 5. В результате реакции 2-теноилхлорида и 2-фуроилхлорида

556

амина. Готовьй раствор охлаждают до 50 С, добавляют в него 65 г обесцвечивающего угля, после чего раствор повторно нагревают до температуры кипения с обратньп холодильником и вьщерживают в этих условиях в течение 1 ч. Горячий раствор профильтровывают через продукт сьюперсел 10 (диатомовая земля) и фильтрат охлаждают до 40 С. В фильтрат добавляют постепенно в течение 30 мин 392 мл концентрированной соляной кислоты. Эту смесь охлаждают до 20-23 С, пе

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида формулы о с-ННг где X - Н, F, С1, Вг, трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фе- НИЛ, бензоил, теноид или ацетил; Y - Н, F, С1, метокси, метил или X и Y вместе образуют 5,6-метилен- диоксигруппу, 4-(СН)з-5, 5-(СН)э-6, 6-(CHj)4-7, 5-СН СН-СН СН-6, 5-0-CH,z.- CHi-6, 5-СН2-СНг-0-6, 5-S-CHi-CH4-6, 5-0-СН СН-6, 5-S-CH :CH-6, 5-CH CH-S-6, (цифры - место присоединения к бензольному кольцу) ; R - фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, фёноксиме- тил, феноксиэтил, фенилэтил, циклоалкил, метил, изопропил, дицик- ло-(2,2,1) гептан-2-ил, дицшсло- 2,2,1 гепт-5-ен-2-ил,фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами С1 или метилом, бензил, замещенный хлором или трифторметилом, пирролил, пиримидинил, трифторметил, тетрагид- рофурил, изотиазолил, тиазолил, 1-ме- тил-5-пиразолил, 5-метил-З-нзокса- лолил, 1,2 3-тиaдиaзoлил-4-иrtj 1,2,5- тиадиазол-3-ил, или их фармацевтически приемлемый солей, которые могут быть использованы в медицине, так как обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами. Получе- ние целевых продуктов ведут введених О ем. группы С С. взаимодействием с . .хлорангидридом или ангидридом соот- ветствующей кислоты в присутствии полярного anpOTofiHoro инертного растворителя, такого как N,N-диметилформ- амид, и основного агента, такого как 4-(Н,Н-диметипамино)пиридин, при (-5) (+25) C с последующим выделением це- левого продукта или переводом его в .фарма цевтически приемлемую соль. 6 табл. § СО t СП СП СП Од сн

с 5,6 метилендиокси-2-оксиндол-1-кар- 15 ремешивают в течение 30 мин, после

боксамидом в соответствии с процедурой примера 1 получают соединения :5,6-метилендиокси-3-(. 2-теноил) -2- оксиндол--1-карбоксамид с т.пл, 215- 217 С (с разложением);

5,6-метилендиокси-3-(2-фуроил)-2- оксиндол-1-карбоксамида-с т.пл. 234- 235°С (с разложением).

Пример 6. В результате реакции соответствующего хлорангид- рида кислоты с требуемым 2-оксиндол- 1-карбоксамидом согласно,процедуре примера 1 могут быть получены соединения, приведенные в табл. 3.

Пример 7. 5-Хлор-3-(2-тено- ш1)-2-оксиндол-1-карбоксамид.

В перемешиваемый шлам 429,9 г (2,04 моль) 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамида в 4 л Ы,Н-диметилформамида добавляют 547,9 г (4,48 моль) 4-(N,N диметиламино)пиридина, а затем смесь охлаждают до 8 С. В эту смесь при перемешивании добавляют раствор 328 г (2,23 моль) теноилхлорида в 800 мл N,N-диметилформамида в течение 30 ми причем температуру поддерживают в интервале 8-15°С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, а затем реакционную смесь вьтивают при перемешивании в смесь 510 мл концентрированной соляной кислоты с 12 л воды. Перемешивание далее продолжают в течение 2 ч, после чего твердый материал собирают фильтрованием, промывают вначале водой, а затем метанолом. Твердый материал высушивают с получением 675,6г указанного соединения.

Часть (673,5 г, 2,1 моль) указанного соединения добавляют в 13 л метанола и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. В перемешиваемую смеЪь далее добавляют 136 г (2,22 моль) этанол

чего твердый материал собирают фильтрованием и.промывают метанолом. Твер- дьй материал высушивают, в результате чего получают 589 г указанного соединения с т.пл. 229-231,5°С (с разложением).

Пример 8. Этаноламиновая соль 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол- 1-карбоксамида.

Шлам 321 мг (1,0 ммолк) 5-хлор-З- (2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида в 25-30 мл диизопропилового спирта нагревают до температуры кипения, после чего добавляют в него раствор

67 мг этаноламина в 1 мл диизопропилового спирта. В результате получают в течение 2-3 мин желтый раствор. Этот раствор упаривают до объема 12- 13 мл, после чего ему дают остыть.

Полученный твердый материал вьщеляют фильтрованием, в результате чего в виде желтых кристаллов получают 255 мг указанной соли с т.пл. 165,5- 67°С (со слабым разложением). Вычислено, %: С 50,32; Н 4,22;

N 11,00.

,,C1N,.

Найдено, %: С 50,52; Н 4,44; N 10,88.

45 Пример 9. Натриевая соль 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол-1- карбоксамида.

Часть А. В перемешиваемый шлам 20 г (62,4 ммоль) 5-хлор-З-(2-тено50 ил)2-оксиндол-1-карбоксамида в . 400 мл метанола по каплям при комнатной температуре добавляют 4,14 мл (68,6 ммоль) этаноламина. В приготов ленньй таким образом раствор добав-

55 ляют раствор (6,74 г, 124,7 ммоль) метоксида натрия в метаноле. Конеч- смесь нагревают до температуры приблизительно 90 С, после чего ей дают охладиться и перемешивают в те-

чение ночи. Образовавшийся твердый материал выделяют фильтрованием и высушивают при комнатной температуре в вакууме в течение ночи, в результате чего получают 18,12 г сырого продукта. Этот сырой продукт пере- кристаллизовывают из смеси метанола с изопропанолом, в результате чего получают 1,73 г первой порции и 10,36 г второй порции моногидрата натриевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)- 2-оксиндол-1-карбоксамида. Обе пор- ции продукта плавятся при 236-238 С.

Вычислено, %: С 46,48; Н 3,06; N 7,74.

C 4HgClN OjSNa-H2.0

Найдено, %: 1-я порция; С 46,99; Н 2,68; N 7,98;

2-я порция: С 46,71; Н 2,70; N 7,79. , .

Остаток первой-порции высушивают. В результате получают безводную натриевую соль 5-хлор-3-(2-текоил)-2- оксиндол-1-карбоксамида с т.пл. 237- 238°С.

Данные элементарного анализа для остатка первой порции продукта.

Вычислено,.%: С 48,92; Н 2,64; N 8,15.

C HgClN OjSNa

Найдено, %: С 48,23; Н 2,81; N 7-,89.

Часть В. В перемешиваемый шлам 20 г (62,4ммоль) 5-хлор-3-(2-теиоил)-2- оксиндол-1-кар6оксамида в 400 мл метанола добавляют 4,14 мл (68,6 ммоль) этаноламнна (по каплям, при комнатной температуре). В приготовле ньй таким образом.прозрачный раствор добавляют 6,74 г порошкообразного ме токсида натрия и смесь. Твердый материал, который при 3том выпал в осадок, собирают фильтрованием и высушивают в глубоком вакууме в тече ние 1й)чи. В результате получают полугнд- рат 5-хлор-3-(2-тено1ш)-2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамида с т.пл. 238- 239 С.

Вычислено, %: С 47,67; Н 2,85; N 7,94.

C HaClN203SNa 0,

Найдено, %: С 47,72; Н 2,73; N 7,70.

Пример 10. Калиевая соль .З-улор-З- (2-теноип)-2-оксиндол-1-кар- боксамида.

Процедуру примера 9 части В повторяют полностью, за исключением того.

10

15

20

25

п-40 - 4455566

что вместо порошкообразного метоксида натрия используют раствор 7,00 г гидрата окиси калия в метаноле. В ре- с зультате получают моногидрат калиевой

30

-

соли 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол- 1-карбоксамида с т.пл. 214-216 С. Вычислено, %: С 44,30; Н 2,93; N 7,41.

C,HgClNjO,SK-HtO

Найдено, %: С 44,29; Н 2,67; N 7,22.

Пример 11. Аммониевая соль 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол-1-кар- боксамида. .

Указанную соль получают в основном в соответствии с процедурой примера 9 части В с использованием раствора аммиака в метаноле вместо порошкообразного метоксида натрия. В результате получают безводную соль с т.пл. 203-204 С.

Вычислено, %: С 49,64; Н 3,86; N. 12,41 .- . C,4H8C1N SO,-NH4

Найдено, %: С 49,75; Н 3,53; N 12,20.

Пример 12. 2-Оксиндол-1-кар- боксамид.

Б раствор 194 мг (1,0 ммоль) 2-С2- уреидофенил)-уксусной кислоты в 4 мл трифторуксусной кислоты добавляют 630 мг (3,0 ммоль) трифторуксусного ангидрида и затем смесь выдерживают 35 при температуре кипения с обратным холодильником в течение примерно 1 ч. Далее реакционную смесь охлаждают и выпариванием в вакууме удаляют из нее растворитель. Остаток растворяют в 5-8 мл насыщенного раствор бикарбоната натрия, а материал, который выпадает из раствора в осадок, собирают фильтрованием. Полученный таким образом твердьп4 материал перекристаллизо- вывают из этанола с получением 61 мг соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 179-180 с (со слабым разложением) .

Вычислено, %: С 61,36; Н 4,58; 50 N 15,91.

С 9 HfftN O

Найдено, %: N 15,77.

Пример 55 1-карбоксамид.

Циклизация 4,78 г (0,021 моль) .2- (5-хлор-2-урендофенил)-уксусной кислоты совместно с 8-,О г (0,063 моль) трифторуксусного ангидрида в 75 мл

45

С 61,40; Н 4,80;

Вьтислено, %: С 51,32; Н 3,52; N 13,30.

С, ,0,i

Найдено, %: С 51,37; Н 3,37; N 13,53.

Пример 14. 2-ОКСИНДОЛ-1- карбрксамид.

1,20 г (8,4 ммоль) хлорсульфонил изоцианата добавляют в смесь 0,94 (7,1, ммоль) 2-оксиндола с 30 мл ди- этилЬвого эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем диэтиловый эфир удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 10 мл воды и 10 мл 1 Н.раствора соляной кислоты. Далее добавляют 125 мл этилацетата и смесь перемешиВ соответствии с процедурой примера 15 указанное соединение получают из 1,0 г (6,0 ммоль) 6-фтор-5- метш1-2-оксиндола и 1,03 г (7,3 ммоль)

толуола. На стадии гидролиза используют 5 Nm воды, в результате чего получают 0,58 г (46%-ный выход) продукта с т.пл. 200-203°С.

вают в течение 1 ч. Отделяют этилаце- 25 хлорсульфонилизоцианата в 30 гй татную фазу, промывают ее одной 50- миллилитровой порцией 1 и. соляной кислоты, 2 порциями по 100 мл рассола и высутливают над сульфатом магния. В результате концентрирования получа- 30 ют 0,97 г (77%-ный выход) сырого продукта. Перекристаллизация из этанола N позволяет получить 0,18 г продукта с т.пл. 177-179 с.

Пример 15. 2-Оксиндол-1-кар- 35 N 12,05. боксамид.

В перемешиваемую смесь 5,86 г (44,0 ммоль) 2-оксиндола с 160 мл сухого толуола добавляют 7,47 г

Вычислено, %: С 57,69; Н 4,36; 13,46. Найдено, %: С 57,02; Н 4,41;

Образец хлорсульфониловего проме- . жуточного продукта перед гидролизом удаляют и подвергают масс-спектромет- рическому анализу с целью точного (52,8 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. 40 определения массы, в результате чего Немедленно начинает выделяться хло- установлено, что молекулярная масса

ристый водород. Эту смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 мин, после чего ее охлаждают до комнатной температуры. В охлажденную смесь добавляют 50 мл воды (вначале выделяется некоторое количество хл ористого водорода), после чего эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Твердый

C,(,HgN.i04SCl составляет 307,9848.

Пример 17. 2-Оксиндол-1-кар- боксамид.

45 В шлам 13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола в 150 мл толуола добавляют 15,6 г (0,11 моль) хлорсульфонилизоцианата и реакционную смесь вьщерживают,над паровой баней в течение 10 мин, п15ичем

50 почти немедленно после образования и

продукт, который при этом выпадает ввьтадения осадка в течение приблизиосадок собирают фильтрованием и высу-тельно 3 мин образуется прозрачный

шивают (4,10 г). Фильтрат подвергаютраствор. Реакционную смесь охлаждают

экстракционной обработке 100 мл этил-на ледяной бане в течение 30 мин, ацетата, а полученный экстракт промы- 55 после чего твердый материал отфильтвают 2 порциями по 100 мл рассола ировывают и высушивают на воздухе, высушивают над сульфатом магния. В Полученный таким образом хлорсульрезультате выпаривания экстракта прифониловьй промежуточный продукт добавпониженном давлении получают 4,16 гляют в 240 мл смеси уксусной кислоты

твердого материала. Объединенные порции твердого материала перекристалли- зовывают растворением в 200 мл ацетонитрила с последующим концентрированием раствора под пониженным давлением до остаточного объема примерно 75 мл. Небольшое количество аморфного материала, который отделяется, отфильтровывают, фильтрат обесцвечивают и концентрируют под пониженным давлением до остаточного объема приблизительно 50 мл, после чего в него вносят затравочный материал. В ре- зультате получают 3,0 г (38%-ный выход) соединения в виде темно-красных кристаллов, которые отфильтровывают и высушивают

Пример 16. 6-Фтор-5-метил-2оксиндол-1-карбоксамид. .

В соответствии с процедурой приера 15 указанное соединение полуают из 1,0 г (6,0 ммоль) 6-фтор-5- етш1-2-оксиндола и 1,03 г (7,3 ммоль)

хлорсульфонилизоцианата в 30 гй

толуола. На стадии гидролиза используют 5 Nm воды, в результате чего получают 0,58 г (46%-ный выход) продукта с т.пл. 200-203°С.

хлорсульфонилизоцианата в 30 гй N

орсульфонилизоцианата в 30 гй

Вычислено, %: С 57,69; Н 4,36; 13,46. Найдено, %: С 57,02; Н 4,41;

C,(,HgN.i04SCl составляет 307,9848.

Пример 17. 2-Оксиндол-1-кар- боксамид.

45 В шлам 13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола в 150 мл толуола добавляют 15,6 г (0,11 моль) хлорсульфонилизоцианата и реакционную смесь вьщерживают,над паровой баней в течение 10 мин, п15ичем

50 почти немедленно после образования и

9144555610

с водой в соотношении 2;.1 и получен- При 5-10°С 5,66 г (0,04 моль) хлор- ньй шлам выдерживают на водяной бане сульфонилизоцианата добавляют в шлам в течение 10 мин. Далее его охлаждают 6,0 г (0,033 моль) 6-метилтио-2-оксин- на бане со , а не совсем белый с дола в 60 мл ацетонитрила. Эту реактвердый материал, который образовывается, отфильтровывают и высушивают на воздухе. В результате концентрации маточного раствора до вязкой массы и

ее фильтрования пoлyчaJoт дополнитель- ю экстракционной обработке 600 мл этилно 1,2 г продукта. Объединенный твер- ацетата, после чего экстракт промыдый материал перекристаллизовывают

приблизительно из 250 мл этанола с

получением 11,48 г (65%-ный выход)

продукта.

П р и м е р 18. Замещенные 2-i.

вают последовательно водой и рассолом высушивают над сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением с 15 получением серого твердого материала, которьй перекристаллизовывают из

оксиндол-1-карбоксамиды.

Реакцией соответствующих 2-оксин- долов с хлорсульфонилизоцианатом с

последующим гидролизом в соответствии 20 ствие чего в общей сложности получают

с процедурой примера 17 получают ни- жееледующие соединения, приведенные в табл. 4.

Пример 19. 5,6-Метилелдиок- си-2-оксиндол-1-карбоксамид.

5,6-Метилендиокси-2-оксиндол-1- карбоксамид получают реакцией 5,6-ме- тилендиокси-2-оксиндола с хлорсульфо- нилизоцианатом с последующим гидролизом в соответствии с процедурой . примера 17. После перекристаллизации из уксусной кислоты получают про- дуКт с т.пл. 237-238 С (с разложением) .

Пример 20. Реакцией соответствующих 2-оксиндолов с хлорсульфонил- - изоцианатом с последующим гидролизом в соответствии с процедурой примера 17 можно получить тритдиклические соединения :

-Л

,

N I

Y

0 С-Ш12

где X и Y: 4-СН2-СН2.-СН2-5; e-CHi-CE -CE -CHt-J 5-СН :СН-СН СН-6, 5-0-CH2-CHi-6; 0-6; З-З-СНг-СКа-б; 5-0-t;H CH-6; З-З-СН СН-б; .5-CH CH-S-6 (цифра слева от фop a5 лы указьгаает на точку присоединения данного конца радикала к 2-оксиндоловому циклу, а цифра справа

указьгоает на точку присоединения пра- 55 под пониженным давлением позволяет Зого коцца радикала к 2-оксиндолово получить дополнительное количество му кольцу).продукта. Перекристаллизация из ацеПример 21. 6-Метилтио-2- тонитрила дает дополнительно г окСИНД6л-1-карбокеамид продукта.

ционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют 100 мл воды и перемешивание продолжают в течение 10 мин. Водный раствор подвергают

вают последовательно водой и рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением с 15 получением серого твердого материала, которьй перекристаллизовывают из

ацетонитрила с получением 3,О г продукта. Дополнительно .0,71 г продукта- получают из маточного раствора, вслед5

3,71 г (выход 50,6%) продукта с т.пл. 176-179°С.

Пример 22. 5,6-Диметокси-25 оксиндол-1-карбоксамид.

В соответствии с процедурой примера 21 указанное соединение получают с использованием 8,0 г (0,042 моль) 3,6-диметокси-2-оксиндола, 7,08 г

0 (0,05 моль) изоцианата и 73 мл ацетонитрила. Сырой продзпст, полученный после выпаривания этилацетатного экстракта, перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила с уксусной кислотой в соотношении 1:1, в результате чего выделяют 6,02 г (60%-ный выход) соединения с т.пл. 206,5-209 С.

Пример 23. 6-Трифторметш1-2- оксиндол-1-карбоксамид.

В шлам 8,0 г (0,04 моль) 6-трифтор- метил-2-оксиндола в 80 мл ацетонитрила добавляют 6,65 г (0,047 моль) хлорсульфонилизоцианата и смесь перемешивают в течение 45 мин. Далее до5 бавляют 100 мл воды и водную смесь перемешивают в течение 1 ч. Осадок, которьв при этом, образовывается, отфильтровывают и перекристаллизовьшают из ацетонитрила, в результате чего получают 0,92 г продукта. ЭкстракТ и- онная обработка фильтрата водной реакционной -смеси 300 мл этилацетата с последующей с-ушкой экстракта над сульфатом магния и затем выпариванием

0

0

1445556 2

Дополнительно 1,85 г продукта вы- водным раствором уксусной кислоты в деляют совмещением маточных растворов основном согласно процедзгре примера после перекристаллизации из ацетонит- 26 получают соответственно соедине- рила и их концентрированием под пони- ния: 5-ацетил-2-оксиндол-1-карбок г- женным давлением. В результате этого в амида (34%-ный выход) с т.пл. 200 С общей сложности получают 4,97 г (с разложением) (из смеси метанола (51%-ньш выход) продукта с т.пл. с CH,CN); 5-(2гтиенш1)-2-оксиндол-1- 207,5-210°С.карбоксамид (51%-ньпЧ выход) с т.пл.

Пример 24. Повторением про- ю 200 С (с разложением) из смеси мета- цедуры примера 23, но с использовани- нола с .

ем соответствующих замещенных 2-оксин- Пример 28. 5-Ацетамидо-2- долов получают соединения, приведен- оксиндол-1-карбоксамид. ные в табл. 5.Шлам 0,5 г (2,6 ммоль) 5-амино-2Пример 25, 6-Фенил-2-оксин- 15 оксиндол-1-карбоксамида и 0,35 г 4- дол-1-карбоксамид.(Н,К-диметиламино)пиридина перемешиК 4,5 г (21,5 ммоль) 6-фенил-2- вают при , а затем в него добав- оксиндола в смеси 100 мл толуола с ляют 0,20 мл (2,8 ммоль) ацетилхлори- 25 мл тетрагидрофурана при перемеши- да. Перемешивание продолжают в тече- вании и 5°С добавляют 2,2 мл 20 ние 20 мин при температуре -10 С и

(25,8 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. при комнатной температуре в течение Перемешивание продо-пжают в течение 15 мин, после чего добавляют 20 мл 1 ч при 0-5 С, а затем добавляют .в 1 н. раствора соляной кислоты.Твер- смесь 100 мл воды. Твердый материал дый материал отделяют фильтрованием выделяют фильтрованием и добавляют 25 и высушивают, получив 0,20 г продук- его в смесь 40 мл ледяной уксусной та в виде твердого соединения, окра- кислоты с 80 мл воды. Образовавшую- шейного в кремовый цвет. ся смесь вьщерживают при 100 С в те- С использование бутаноилклорида чение 1 ч, охлаждают и профильтровы- вместо ацетилхлорцда при осуществле- вают. Остаток высушивают с получением 30 нии вьшхеописанной процедуры можно 3,1 г соединения с т.пл. 188-189°С. получить 5-бутанамидо-2-оксиндол-1Пример 26. 5-Бензоил-2- карбоксамид. оксиндол-1-карбоксамид.Пример 29, 5-Бензамидо-2Смесь 10,1 г (42 ммоль) 5-бензоил- оксиндол-1-карбоксамнд.

2-оксиндола, 4,4 мл (51 ммоль) хлор- 35 результате ацетилирования 5-ами- сульфонилизоцианата и 300 мл татра- но-2-оксиндол-1-карбоксамида хпорис- гидрофурана перемешивают при комнат- тым бензоилом в основном в соответ- ной температуре в течение 6 ч, после ствии с процедурой примера 28 с дос- : чего растворитель выпаривают в ваку- тижением 90%-ного выхода в виде окра- уме. Остаток добавляют к 150 мл ледя- 40 шенного в кремовый цвет твердого проной уксусной кислоты и 300 мл воды, . дук.та получают соединение с т.пл.223- после чего конечную смесь вьщержива- 226 С.

ют при температуре кипения с обратным Пример 30. 4-Метнлсульфонил- холодильником в течение 2 ч. Далее 2-оксиндол-1-карбоксамвд. реакционную смесь охлаждают и верхний 45 Указанное соединение получают слой жидкости удаляют декантацией. окислением 2,5 г 4-метилтио-2-оксин- Остаточный смолоподобный материал рас- дол-1-карбоксамида 2,4 мол. эквива- -тирают в ацетонитриле с получением лентами 3-хлорнадбензойной кислоты в твердого продукта, который вьщеляют тетрагидрофуране при комнатной темпе- фильтрованием, после чего его пере- 50 ратуре в соответствии со стандартны- кристаллизовьшают из смеси н-пропано- ми процедурами. 0,81 г (28%-ный выла с ацетонитрилом в соотношении 1:1. ход) продукта вьщеляют в виде твердо- В результате получают 4,1 г соедине- го вещества.

ния в виде твердого вещества с т.пл. Пример 31. б-Метклсульфонил- 210-211 С. I 55 2-ОКСИНДОЛ-1-карбоксамид.

Пример, 27. В результате ре- В результате окисления 1,25 г 6- акции 5-ацетил-2-оксиндола и 5-(2- метилтио-2-оксиндол-1-карбоксямида теноил)-2-оксиндола с хлорсульфонили- 2,1 мол. эквивалента 3-хлорнадбензой-г зоцианатом с последующим гидролизом ной кислоты в тетрагидрофуране при

13 144

комнатной температуре в соответствии со стандартными процедурами получают „ 1,13 г указанного соединения, загрязненного соответствующим сульфоксидом.

Пример 32. 4-Метилсульфинил- 2-оксиндол-1-карбоксамид.

В результате окисления t,0 г 4-ме- тилтио-2-оксиндол-1-карбоксамнда

1,1 мол. эквивалента 3-хлорбензойной ю зультате подучают 280 мг соединения с кислотой в тетрагвдрофуране при температуре приблизительно О С получают

т.пд.. 232-234 С.

Примеры получения.

0,9 г указанного соединения с т.пл. 198,5-200°С.

Аналогичным образом окисление 6- метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида 3-хлорнадбензойной кислотой дает 6- метилсульфинил-2-оксиндол-1-карбокс- амид.

Пример 33. 3-(2-Фурош1)-- 6-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид,

В соответствии с-процедурой примера 21 сдостюкением 17%-ного выхода при использовании 0,30 г (1,2 ммоль) 3-С2-фурош1)-6-фтор-2 оксиндола, 0,20 г (1,4 ммоль) хлорсульфонилизо цианата, 15 мл ацетонитрила и 10 мл воды получают 60 мг соединения с т.пл. 231-235- С. .

Пример 34. 3-(2-Теноил)-5- хпор-2-ок синдол-1-карбоксамид.

В перемешиваемый шлам 1,5 г (5,4 ммоль) 3-(2-теноил)-5-хлор-2- оксиндола в 15 мл сухого ацетонитриПример 35. 2-(2-Уреидофенил)- уксусная кислота.

15 Шлам 2,9 г (0,01 моль) N-циклогек- силкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамида в 50 мл 1 н.раствора гидрата окиси калия перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно

20 30 мин, причем за этот период времени твердый материал переходит в раствор. На данном этапе реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой с одновременнйм ох25 лаждением льдом, после чего ее подвергают экстракционной обработке этил- ацетатом. Экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпа30 ривают в вакууме с получением масло- подобного твердого материала. Этот маслоподобный твердый материал промывают диизопропиловым эфиром,,а затем

перекристаллизовывают из этанола с ла добавляют 0,52 мл (5,9 ммоль) xnop- s получением 70 мг соединения, темпера- сульфонилизоцианата и реакционную тура которого составляет 174,5 С (с смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Вьщеляют не большую пробу смеси, профильтровывают и выпаривают в вакууме с полу- 40 чением небольшого образца Ы-хлорсуль фонш1-3-(2- теноил)-5-хлор-2-оксивдол- 1-карбоксамида с т.пл. 166-169 С. В остальную часть реакционной смеси при перемешивании постепенно добавляют

разложением).

Вычислено, %: С 55,66; Н 5,19; N 14,43.

,oN203

С 55,37; Н 5,33;

45

Найдено, % N 14,38.

Пример 36. 2-(5-Хлор-2-уре- идофенил)-уксусная кислота.

Указанное соединение получают с достижением 43%-ного выхода гидролизом М изобутирил-5-хлор, -2-оксиндол-1- карбоксамида 1 н. раствором гидрата окиси калия в основном в соответствии 50 с процедурой примера 35. После завершения гидролиза реакционную смесь подкисляют и продукт выпадает в осадок. Его вьщеляют фильтрованием и пе- рекристаллнзовьгоают из этанола, в мл воды и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в 50 мл 1 н. раствора соляной кислоты, содержаш;ей стружки льда, и образовавшуюся смесь перемешивают в те чение 20 мин. Желтый твердый материал выделяют фильтрованием, промыва ют водой и диизопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из ледяной ук

сусной кислоты, получив 200 мг первой 55 зультате чего указанное соединение

получают в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 187, (с разложением).

торых выделяют первую порцию, позво- Вычислено, %: С 47,28; Н 3,97;

ляют высадить в осадок дополнительное N 12,26

порции указанного соединения с т.пл. 213-215 С. Маточные растворы, из ко14

количество желтого твердого продукта, Этот твердьй продукт выделяют рованием с получением 470 мг второй порции соединения. Вторую порцию пе- рекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты и объединяют с первой порцией,, после чего перекристаллизовыва- ют из ледяной уксусной кислоты. В результате подучают 280 мг соединения с

т.пд.. 232-234 С.

Примеры получения.

Пример 35. 2-(2-Уреидофенил)- уксусная кислота.

Шлам 2,9 г (0,01 моль) N-циклогек- силкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамида в 50 мл 1 н.раствора гидрата окиси калия перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно

30 мин, причем за этот период времени твердый материал переходит в раствор. На данном этапе реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой с одновременнйм охлаждением льдом, после чего ее подвергают экстракционной обработке этил- ацетатом. Экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением масло- подобного твердого материала. Этот маслоподобный твердый материал промывают диизопропиловым эфиром,,а затем

перекристаллизовывают из этанола с получением 70 мг соединения, темпе тура которого составляет 174,5 С (

разложением).

Вычислено, %: С 55,66; Н 5,19; N 14,43.

перекристаллизовывают из этанола с получением 70 мг соединения, темпера- тура которого составляет 174,5 С (с

,oN203

С 55,37; Н 5,33;

Найдено, % N 14,38.

Пример 36. 2-(5-Хлор-2-уре- идофенил)-уксусная кислота.

Указанное соединение получают с остижением 43%-ного выхода гидролизом М изобутирил-5-хлор, -2-оксиндол-1- карбоксамида 1 н. раствором гидрата окиси калия в основном в соответствии с процедурой примера 35. После заверения гидролиза реакционную смесь подкисляют и продукт выпадает в осаок. Его вьщеляют фильтрованием и пе- рекристаллнзовьгоают из этанола, в

CgHgClN-jOj

Найдено, %: С 47J1; Н 3,98; N 12,20.

Пример 37. N-Циклогексил- карбонил-2-оксиндол-1-карбоксамид.

В перемешиваемый шлам 20,0 г (0,15 моль) 2-оксиндрла в 150 мл толуола добавляют 29,6 г (0,19 моль) циклогексилкарбонилизоцианата. Эту смесь вьщерживают при Температуре кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 30 мин, а затем ее охлаждают до комнатной температуры. Твердый материал выделяют фильтрованием, после чего его пере- кристаллизовывают из этанола. В зультате в виде легких бесцветных кристаллов получают 26,5 г соединения с т.пл. 144,5-145,.

Вычислено, %: С 67,11; Н

6,34;

N 9,79.

С ,бН,а Найдено, %:

N 9,77.

Пример

С 67,00; Н 6,36;

В шлам 8,38 г (0,05 моль) 5-хлор- 2-оксиндола в 250 мл толуола добавляют 6,79 г (0,06 моль) изобутирили- зоцианата и реакционную смесь вьщерживают при температуре кипения с обратным холодильником в, течение 5,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и небольшое количество нерастворимого материала удаляют фильтрованием, после чего вьтариванием в вакууме удаляют растворитель. Остаток перекристаллизовы20 рируют в вакууме до смолоподобного твердого остатка. Этот смолоподобный твердый остаток растворяют в 400 мл воды и приготовленной таким образом водный раствор обесцвечивают активи-

25 рованным углем, после чего его выливают в смесь 1 л воды с 180 мл концентрированной соляной кислоты, содержащей стружки льда. В результате в осадок выпадает рыжевато-коричневое

30 твердое вещество, которое собирают фильтрованием и тщательно промьшают водой. Далее это твердое вещество высушивают и промывают диэтилоёым эфиром. Наконец его перекристаллизо35

вывают из этанола, соединения с т.пл. ложением).

получая 48,9 г 193-195 0 (с разАналогичным путем обработкой гидвают.из ацетонитршта (с помощью обес- 40 Разингвдратом, а затем этоксидом нат- цвечивающего угля), после чего пере- этаноле проводят конверсию 5- кристаллизовывают из этанола, в результате чего в виде розовых кристаллов получают 3,23 г соединения с т.пл 139-14ГС.

Вычислено, %

метилизаолова в 5-метил-2-оксиндол. Температура плавления продукта составляет 173-174 С.

45

С 55,62; Н 4,67;

Пример 40. 4,5-Диметил-2- оксиндол и 5,6-диметил-2-оксиндол.

Реакцией с хлоральгидратом и гидроксиламином проводят конверсию 3,4-диметиланилина в 3,4-диметилизо- нитрозоацетанилид.Далее 3,4-диметил-.: изонитрозоацетанилид циклизуют серной кислотой в соответствии с методом Бейкера и др., получая 4 5-ди- метилизатин с т.пл. 225-226 С и 5,6- 5- диметилизатин с т.пл. 217-218 С.

N 9,98.

С„П„СШ 05

Найдено, %: С 55,53; Н 4,48; N 9,97.

Пример 39. 5-Хлор-2-оксин- дол.

В перемешиваемый шлам 100 г (0,55 моль) 5-хлоризатина в 930 мл этанола добавляют 40 мл (0,826 моль) гидразингидрата, в результате чего образовывается красньй раствор. Этот раствор выдерживают при температуре

44555616

кипения с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после чего появляется осадок. Реакционную смесь перемеши- вают в течение ночи, а затем осадбк отделяют фильтрованием, что позволяет в виде желтого твердого материала получить 5-хлор-3-гидразоно-2-оксиндо- ла, который высушивают в вакуумной

10 сушилке. Вес сухого вещества составляет 105,4 г.

Затем отдельными порциями в течение 10 мин это высушенное твердое вещество добавляют в раствор 125,1 г

15 метоксида натрия в 900 мл абсолютированного этанола. Образовавшийся раствор вьщерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего его концент-

20 рируют в вакууме до смолоподобного твердого остатка. Этот смолоподобный твердый остаток растворяют в 400 мл воды и приготовленной таким образом водный раствор обесцвечивают активи-

25 рованным углем, после чего его выливают в смесь 1 л воды с 180 мл концентрированной соляной кислоты, содержащей стружки льда. В результате в осадок выпадает рыжевато-коричневое

30 твердое вещество, которое собирают фильтрованием и тщательно промьшают водой. Далее это твердое вещество высушивают и промывают диэтилоёым эфиром. Наконец его перекристаллизо35

вывают из этанола, соединения с т.пл. ложением).

Аналогичным путем обработкой гидРазингвдратом, а затем этоксидом нат этаноле проводят конверсию 5-

метилизаолова в 5-метил-2-оксиндол. Температура плавления продукта составляет 173-174 С.

40 Разингвдратом, а затем этоксидом нат- этаноле проводят конверсию 5-

45

0

Пример 40. 4,5-Диметил-2- оксиндол и 5,6-диметил-2-оксиндол.

Реакцией с хлоральгидратом и гидроксиламином проводят конверсию 3,4-диметиланилина в 3,4-диметилизо- нитрозоацетанилид.Далее 3,4-диметил-.: изонитрозоацетанилид циклизуют серной кислотой в соответствии с методом Бейкера и др., получая 4 5-ди- метилизатин с т.пл. 225-226 С и 5,6- 5- диметилизатин с т.пл. 217-218 С.

Обработкой гидразинпадратом, а затем этоксидом натрия в этаноле в ос- новном в соответствии с процедурой примера получения 5 проводят конвер17

сию 4,5-диметилизатин в 4,5-диметил- 2-оксиндол с т.шт. 245,5-247,.

Аналогичным образом обработкой гидразингидратом, а затем этоксидом натрия в этаноле в основном в соответствии с процедурой примера 39 прО водят конверсию 5,6-диметилйзатина в 5,б-диметил-2-оксиндол с т.пл, 196,5-198 с.

Пример 41. 4-Хлор-2-оксин- дол и 6-хпор-2 оксиндол.

A.3-Хлоризонитрозоадетанилид.

В .перемешиваемый раствор 113,23 г (0,686 моль) хлорапьгидрата в 2 л воды добавляют 419 г (2,95 моль) сульфата натрия, а затем раствор,при готовленный из 89,25 г (0,70 моль) 3-хлоранилина, 62 мл концентрированной соляной кислоты и 500 мл воды, В результате, образуется густой осадок. Затем в реакционнзгю смесь добав ляют с перемешиванием раствор 155 г (2,23 моль) гидроксиламина в 500 мл воды. Перемешивание продолжают и реакционную смесь постепенно подогревают, после.чего ее выдерживают при 60-75 С в течение приблизительно 6 ч причем с целью упрощения перемешивания добавляют дополнительно 1 л воды. Да лее реакционную смесь охлаждают и вы павпшй осадок отделяют фильтрованием Твёрдый продукт высушивают с получением 136,1 г 3-хлоризонитрозоацета- нипида«

B,4-Хлоризатин и 6-хлоризатин.

В 775 мл концентрированной.серной кислоты, предварительно подогретой до 70 С, добавляют с одновременным перемешиванием 136 г З-хлоризонитро- зоацетанилида с такой скоростью,чтобы тe mepaтypy реакционной среды поддерживать в интервале 75-85 С„ После добавления всего количества твердого матер11ала реакционную смесь йагревают до и вьвдерживают при ней в течение еще 30 мин. Далее реакционную смесь охлаждают и постепен но выливают приблизительно в 2 л льда с одновременным перемешиванием, Добавляют дополнительное количестве льда с учетом необходимости поддер- яо-шать температуру на уровне ниже комнатной. Образовавшийся красно- оранжевьй осадок, который отделяют фильтрованием, промьшают водой и вм- сушивают. Полученный твердьй материал суспендируют в 2 л воды, после чего его переводят в раствор добавле

.

44555618

нием -примерно 700 мл 3 н. раствора гидрата окиси натрия. Раствор профильтровывают, а затем величину его

рН доводят до 8 добавлением концентрированной соляной кислоты. На данном этапе добавляют 120 мл смеси 80 Ч. воды с 20 ч. концентрированной соляной кислоты. Твердый материал, .

10 который выпадает в осадок, собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 50 г сырого 4-хлоризатина. Фильтрат, из которого выделяют 4-хлоризатин, дополнительно

15 подкисляют до величины рН, равной О, с использованием концентрированной соляной кислоты, в результате чего образуется дополнительное количество осадка. Последний отделяют фильтрова20 нием, промывают водой и высушивают с получением 43 г сырого б-хлоризатина. Сырой 4 хлоризатш1 перекриЬталли- зовывают из уксусной кИслоты, в результате чего получают 43,3 г Материала, температура плавления которого составляет 258-259 С.

Сырой 6-5Шоризатин перекристалли зовывают из уксусной кислоты с получением 36,2 г материала, плавившегося 30 при 261-262°С.

С. 4-Х.ЛОР-2-ОКСИНДОЛ. В шлам 43,3 г 4-з лоризатина в 350 мл этанола добавляют 17,3 мл гидразингидрата, а затем реакционную смесь .вьщерживают при

35 температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают и выпавший осадок выделяют фильтрованием, в результате чего получают 43,5 г 4-хлор40 З-гидразин-2-окснндола с т.пл. 23525

.

Б перемешиваемьй раствор 22 г натрия в 450 мл безводного этанола отдельными порциями добавляют 43,5 г

45 4-хлор-3-гидразоно-2-оксиндола и ко- нечньп раствор вьщерживают при температуре кипения с обратным холодипь- ником в течение 30 мин.

Далее охлавданный раствор концент50 рируют до образования смолоподобной массы, которую растворяют в 400 мл воды, и обесцвечивают с использованием активированного угля. Образовавшийся раствор выливают в смесь 1 л

55 воды с 45 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок, который выпадает, выделяют фильтрованием, высушивают и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 22,4 г 41 9

хлор-2-оксиндола с т.пл. 216-218°С (с разложением).

D. 6-Хлор-2-оксиндол.В результате реакции 36,2 г 6-хлоризатина с гидра- зингидратом, а затем с этоксидом натрия в этаноле в основном в соответствии с вышеприведенным п. С получают 14,2 г 6-хлор-2-оксиндола с т.пл.196- 198°С.

14

Пример 42. 5,6-Дифтор-2- оксиндол.

В результате реакции 3,4-дифтор- анилина с хлоральгидратом и гидрок- силамином с последующей циклизацией серной кислотой аналогично вышеизложенному в п.п. А и В примера полу-- чения 41 получают 5,6-дифторизатин, который затем вводят в реакцию с гид- разингидратом, а затем с метоксидом натрия в метаноле аналогично вьшеиз- ложенному в примере получения 39, получив соединение с т.пл, 187-190°С.

Пример 43. В перемешиваемый раствор 11,1 г (0,1 моль) 4-фторани- лина в 200 мл дихлорметана при температуре от -60 до -65°С-по каплям добавляют раствор 1/),8 г (0,1 моль) трет-бутилгипохлорита в 25 мл дихлорметана. Перемешивание продолжают в течение 10 мин при температуре от -60 до -6Ь°С, а затем по каплям добавляют раствор 13,4 г (0,1 моль) этил-2-(ме- тилтио)-ацетата в 25 мл дихлорметана.

Перемешивание продолжают при темпера- 35 никеля Ренея, в результате чего по- туре -60 С в течение 1 ч, после чего / лучают 5-трифторметил-2-оксиндола

по каплям добавляют при температуре от -60 до -65°С раствор 11,1 г (0,11 моль) триэтиламина в 25 мл дихлорметана. Охлаждающую баню удаля- ют, а когда реакционная смесь г .гре- вается до комнатной температуры в нее добавляют 100 мл воды. Происходит ; разделение на фазы, после чего органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпари- вают в вакууме. Остаток растворяют в 350 мл дизтилового эфира и в раствор добавляют 40 мл 2 н. соляной кислоты. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, В результате она делится на фазы, причем эфирную фазу промывают водой, а затем насьпценным раствором хлорида натрия. Высущенную над сульфатом натрия эфирную фазу выпаривают в вакууме с получением 17 г оранжево-коричневого твердого материала, который растира-

С 54,74; Н 4,11;

4555620

ют в изопропшювом эфире. Далее твердый материал перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 5,58 г 5-фтор-3-метилтио-2-оксин- дола с т.пл. 151,5-152,5 С,

Вычислено, %: С 54,80; Н 4,09; N 7,10.

CqHgONFS

10 Найдено, %; N 7,11.

Образец весом 986 мг (5,0 ммоль) 5-фтор-З-метилтио-2-оксиндола добавляют к двум чайньм ложкам никеля

15 Ренея в 50 мл абсолютированного этанола, после чего реакционную смесь вьщержпвают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Катализатор удаляют декантацией

20 и промывают абсолютированным этанд- лом. Объединенные этанольные растворы выпаривают в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане. Этот дихлор- метановый раствор высушивают над

25 сульфатом натрия и выпаривают в вакууме

с получением 475 мг 5-фтор-2- оксиндола с т.пл. 121-134 С.

Аналогичным путем проводят реакцию 4-трифторметш1анилина с трет,- 30 бутилгипохлоритом, этил-2-(метилтио)- ацетатом и триэтиламином с последующим восстановлением полученного та- , КИМ образом З-тиометил-5-трифторме- тил-2-оксиндола с использованием

40

с т.пл. 189,5-190,.

Пример 44, 5-Метокси-2-ок- синдол.

5-Метокси-2-оксиндол получают с использованием 4-метоксианилина аналогично процедуре, изложенной в при мере получения 43, за исключением того, что начальную стадию хлорирова45 ния осуществляют с помощью раствора газообразного хлора в дихлорметане, а не трет.бутилгипохлорита. Получалот указанный продукт с т,пл, 150,5- 151,5 С.

50 Пример 45. 6-Хлор-5-фтор-2- оксиндол,

в 130 мл толуола при перемешивании добавляют 24,0 г (0,165 моль) З-хлор-4-фторанилина и 13,5 мл

55 (0,166 моль) пиридина. Образовавший- ся раствор охлаяадают до температуры приблизительно и добавляют в него, 13,2 мл (0,166 моль) 2-хлорацетил хлорнда. Реакционную смесь перемешиБывают из воды, 280 мг указанного соединения с т,пл. 168,5-

.

Пример 47. 6-Бром-2-оксиндол.

к 9,4 г гидрида натрия добавляют 195 мл диметилсульфоксида,после чего по каплям добавляют 22,31 мл диметил- I маловата. В конце операции добавления смесь нагревают до 100 С и вьщержи- . вают при этой температуре в течение 40 мин.На данном этапе в виде одной порции добавляют сразу 25 г 1,4-дибром-2вают при комнатной температуре в течение 5ч, после чего ее подвергают двукратной с экстракционной обработке 100 мл 1 н, раствора соляной кислоты, а затем 100 мл насьщенного раствора хлорида натрия. Образовавшийся толуоловый раствор высушивают с использованием сульфата магния, после чего его концентрируют в вакууме, получая to 32,6 г (88%-ный выход) М-(2-хлораце- тил)-3-хлор-4-фторанилина.

Образец весом 26,63 г Ы-(2-хлор- ацетил)-3-хлор-4-фторанилина тщательно смешивают с 64 г безводного хлорис-15 нитробензола. Реакционную смесь выдерживают при 100 С в течение 4ч, после чего ее добавляют в 1,0л насыщенного раствора хлористого аммония. Образовавшуюся смесь подвергают экст- 20 ракционной обработке этилацетатом и экстракты промьшают раствором хлористого аммония, водой и насыщенным раствором хпористого натрия. После сушки над сульфатом магния удаляют 25 растворитель и остаток перекристалли зовывают из смеси этилацетата с гек- саном, получая 22,45 г диметил-2-(4- бром-2-нитрофенил)-малоната.

Раствор 17,4 г диметил-2-(4-бромт 30 2-нитрофенил)-мапоната и 4,6 г хлористого лития в 150 мл диметилсуль- фоксвда помещают на масляную баню с температурой 100°С .По истечении 3 ч выдержки при этой температуре реакци- (7%-ньй выход) указанного в заголовке 35 У смесь охлаждают до комнатной продукта с т.пл. 196-206°С. ЯМР-спект- температуры, затем ее вьшивагот в роскопический анализ показьюает, что смесь 500 мл зтилацетата с 500 мл

насыщенного раствора хлористого натрия . Образовавшиеся слои разделяют и 40 водные слои подвергают экстракционной обработке дополнительным количеством

того алюминия и смесь вьщерживают при 210-230° С в течение 8,5 ч. Далее реакционную смесь вьтивают в смесь льда с 1 н.раствором соляной кислоты- с одновременным перемешиванием.Поеле этого перемешивание продолжают в течение 30 мин, а затем фильтрованием

собирают 22,0 г твердого продукта. Этот твердый продукт растворяют в смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и раствор подвергают хро- матографической обработке на 800 г силикагеля. В результате элюирования колонки с последующим выпариванием фракций получают 11,7 г N-(2-xjTOp- ацетил)-3-хлор-4-фторанилина, а затем 3,0 г 6 хлор-5-фтор-2-оксиндола. Этот последний материал перекристал- лизовывают из толуола, получив 1,70 г

данный продукт загрязнен некоторым количеством 4-хлор-5-фтор-2-оксин дола.

Пример 46. 6 Фтор-5 метш1- 2-оксиндол.

Гомогенную смесь 11,62 г (57,6 ммоль) Ы-(2-хлорацетил)-3-фторэтилацетата. Объединенные органичес-- кие слои промьшают насьшхенным раствором хлористого натрия, высушивают

4-метш1анш1ина с 30,6 г (229,5 ммоль) 4Е) использованием сульфата натрий, а

б езводного хлорида алюминия нагревают до 210-220 С. По истечении 4 ч вьщержки при этой температуре реакционную смесь охлаждают, а затем добавляют в 100 мл 1 н.раствора соляной кислоты и 50 мл льда. Образуется рыжевато-коричневый твердый материал, который собирают фильтрованием и пе- рекристаллизовьшают из водного этанола.

Таким образом, собирают три порции продукта весом соответственно 4,49, 2,28 и 1,0 г. Иорцшо весом 1,0.г дополнительно перекристаллизо-,

Бывают из воды, 280 мг указанного соединения с т,пл. 168,5-

.

Пример 47. 6-Бром-2-оксиндол.

к 9,4 г гидрида натрия добавляют 195 мл диметилсульфоксида,после чего по каплям добавляют 22,31 мл диметил- I маловата. В конце операции добавления смесь нагревают до 100 С и вьщержи- . вают при этой температуре в течение 40 мин.На данном этапе в виде одной порции добавляют сразу 25 г 1,4-дибром-2 нитробензола. Реакционную смесь выдерживают при 100 С в течение 4ч, после чего ее добавляют в 1,0л насыщенного раствора хлористого аммония. Образовавшуюся смесь подвергают экст- ракционной обработке этилацетатом и экстракты промьшают раствором хлористого аммония, водой и насыщенным раствором хпористого натрия. После сушки над сульфатом магния удаляют растворитель и остаток перекристалли зовывают из смеси этилацетата с гек- саном, получая 22,45 г диметил-2-(4- бром-2-нитрофенил)-малоната.

этилацетата. Объединенные органичес-- кие слои промьшают насьшхенным раствором хлористого натрия, высушивают

0

затем выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографической обработке с использованием силикагеля в качестве адсорбента и смеси этилацетата с гексаном в качестве элтоента. Таким образом получают 9,4 г метил- 2-(4-бром-2-ннтрофенил)-ацетата.

В раствор 7,4 г метил-2-(4-бром- 2-нитрофенил)-ацетата в 75 мл уксус- 5 ной кислоты добавляют 6,1 г порошкообразного железа. Реакционную смесь помещают на масляную баню с температурой 100 С. По истечении 1 ч растворитель удаляют выпариванием в ва23

кууме и остаток растворяют в 250 мл этшхацетата. Раствор профильтровывают, промывают насьпденным раствором хлористого натрия, высушивают с использованием сульфата натрия, обесцвечивают с помощью активированного угля и выпаривают в вакууме. В результате получают 5,3 г 6-бром-2- оксиндола в виде белого кристаллического твердого материала с т.пл. 213- 2U°C.

Подобным же образом с использованием 1,4,5-трихлор-2-нитробензола получают 5,6-дихлор-2-оксиндола с т.пл. 209-210°С.

Пример 48. 6-Фенил-2-оксин- дол.

к 3,46 г (0,072 моль) гидрида натрия добавляют 50 мл диметилсульфок- сида, после чего по каплям добавляют раствор 8,2 мл (0,072 моль) диметил- малоната в 10 мл диметилсульфоксида с одновраменньм перемешиванием. После завершения операции добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч а затем добавляют раствор 10 г (0,036 моль) 4-бром-З-нитродифенила в 50 мл диметилсульфоксида. Эту реакционную смесь выдерживают при 100 С в течение 1 ч, охлаждают и выливают в смесь воды со льдом, содержавшую 5 г хлористого . Полученную таким образом смесь подвергают экстракционной обработке этилацетатом, экстракты промывают раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. В результате выпаривания в вакууме получают маслоподобный продукт, который подвергают хроматогра- фической обработке с использованием силикагеля, а затем перекристаллизо- Бывают из метанола, получая 6 г ди- метш1-2-(З-нитро-4-дифенил)-малоната с т.пл. 82-83°С,

Часть (5 г) вьш еуказанного нитро- соединения восстанавливают водородом над платиновым катализатором в смеси 50 мл тетрагидрофурана с 10 мл метанола под давлением приблизительно 5 кг/кв,1См, получая соответствующий амин. Это последнее соединение кипятят с обратным холодильником в этаноле в течение 16 ч, а затем продукт вьзделяют выпар-иванием растворителя и перекриста-плизовывают из метанола, получая 1,1 г этил-6-фенил-2-оксин- дол-1-карбоксилата с т.пл. 115-117 С

45556 ,24

1,0 г вьш еуказанного этилового эфира и 100 мл 6 н. соляной кислоты выдерживают при температуре кипения с с обратным холодильником в течение 3ч, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпавший в осадок твердый материал собирают фильтрованием и высушивают, 10 получая 700 мг 6-фенш1-2-оксиндола с т.пл. 175-176°С. Пример 49. 5-Ацетил-2-оксиндол. В 95 мл сероуглерода добавляют 15 27 г (0,202 моль) хлористого алюминия, а затем по каплям с одноврёмен- ньш перемешиванием добавляют раствор 3 мл (0,042 моль) ацетилхлорида в 5 мл сероуглерода. Перемешивание 20 продолжают в течение 5 мин, после чего добавляют 4,4 г (0,033 моль) 2- оксиндола. Приготовленную смесЬ выдерживают при температуре кипения в течение 4 ч с обратным холодильником, 2S после чего охлаждают. Сероуглерод удаляют декантацией, остаток растирают в воде и вьщеляют фильтрованием. После сушки получают 3,2 г соединения с т.пл. 225-227°С. 30 В результате реакции 2-оксикдола с бензоилхлоридом и 2-тенонлхлоридом в присутствии хлористого алюминия в основном согласно вьшеизложенной процедуре получают соответственно ниже- 35 следующие соединения: 5-бензош1-2-ок. синдол с т.пл.. 203-205 С (ия метанола) и 5-(2-теноил)-2-оксиндола с т.пл. 211-213°С (из CHjCN).

Пример 50. 5-Бррм-2-оксйн- 40 дол может быть получен бромированием 2-оксиндола.

5-н-бутил-2-оксиндол может быть получен реакцией 5-н-бутилизатина с гидразингидратом, а затем с метокси- 45 дом натрия в этаноле в соответствии с процедурой примера получения 5.

5-н-бутилизатин может быть получен из 4-н-бутиланилина его обработкой хйоральгидратом и гидроксиламином 50 с последующей циклизацией с помощью серной кислоты в соответствии с частями А и В примера получения 7.

5-Этокси-2-оксиндол может быть получен конверсией 3-окси-6-нитрото- 55 луола в 3-этокси-6-нитротолуол по

стандартным методам (карбонат калия и иодистьй этил в ацетоне) с последующей конверсией З-этокси-6-нитротолуола в 5-этокси-2-оксиндола по методу,

25144555626

описанному Бекеттом и др., для кон- течение 47 ч, охлаждают, а затем из

нее выпариванием в вакууме удаляют растворитель. Остаток растирают в 200 мл с диэтилового эфира, а твердый материверсии З-метокси-6-нитротолуола в 5- метокси-2-оксиндол, 5-н-бутокси-2- оксиндол может быть получен аналогичным путем, но с использованием н-бу- тилиодида вместо этилиодида.

Пример 51. 3-(2-Фуроил)-2- оксиндол.

В перемешиваемый раствор 5,5 г (0,24 моль) натрия в 150 мл этанола при комнатной температуре добавляют 13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола, Приготовленный шлам охлаждают до температуры бани со льдом, а затем по каплям в течение 10-15 мин добавляют 15,7 г (0,12 моль) 2-фуроилхлорида. Баню со льдом удаляют и добавляют дополнительно 100 мл этанола, после чего реакционную смесь вьщерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 ч. Далее реа)кционной смеси дают постоять в течение ночи, а затем из нее отфильтровывают твердое вещество. Это твердое вещество добавляют в 400 мл воды и приготовленную смесь подкисляют с использованием концентрированной соляной кислоты-. Смесь охлаждают льдом и твердый материал собирают фильтрованием. Этот твердьв остаток пере кристаллизовывают из 150 мл уксусной кислоты, в результате чего получают 8,3 г желтых кристаллов с т.пл. 209- 210°С (с разложением).

Вычислено, %: С 68,72; Н 3,99; N 6,17.

C,5H,0,N

Найдено, % N 6,20.

Пример 52. В результате ре-. .акции 2-оксиндола с соответствующг м хлорангидридом кислоты согласно методу примера получения 51 получают дополнительные соединения: 3-(2-тено- йп)-2-оксиндол с т.пл. l89-t90 c, 17%-ньй выход; (2-тиенил)-ацетил -2-оксиндол с т.пл. 191-192,, 38%-ный выход и 3-(2-феноксиацётил)

С 68,25; Н 4,05;

ал собирают фильтрованием и отбрасывают в отход. Фильтрат вьшаривают в вакууме, а остаток растирают в изо- пропиловом спирте и удаляют фильтро10 ванием. Твердый материал суспендируют в 250 мл воды, которую затем подкисляют концентрированной поляной кислотой. Эту смесь перемешивают с получением твердого продукта, который

15 вьщеляют фильтрованием. Продукт перебрист аллизовьшают из уксусной кислоты, а затем из ацетонитрила, получив 705 мг соединения с т.пл. 185-186 С. Вычислено, %: С 68,72; Н 3,99;

20 N 6,17.

C,,N

Найдено, %: С 68,72; Н 4,14; . N 6,14. / Пример 54. 5-Амино-2-6ксин25 дол-1- карбоксамид,

В раствор 5,0 г 5-нитро-2-оксин- дол-1-карбоксамида в 110 мл Ы,Н-ди- метилформамида добавляют 0,5 г 10%-ного палладия на угле и приго30 товленную смесь подвергают встряхиванию в атмосфере водорода под начальным давлением 5 кг/кв.см до прекращения процесса поглощения водорода. Катализатор удаляют фильтрованием,

35 фильтрат разбавляют рассолом и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получив маслоподобный про40 дукт темной окраски, который после растирания в воде затвердевает. В результате в виде желтого твердого продукта получают 3,0 г соединения с т.пл. 189-191 0.

45 Соединения формулы I обладают анальгетическим действием. Это действие продемонстрировано на мьш1ах путем блокирования брюшинного стягивания, вызванного введением в ор45 Соединения формулы I обладают анальгетическим действием. Это действие продемонстрировано на мьш1ах путем блокирования брюшинного стягивания, вызванного введением в ор2-оксиндол с т.пл. 135-136 С, 42%-ный 50 ганизм 2-фенил-1,4-бензохинона (ФВХ).

выход.

Пример 53. 3-(3 Фуроил)-2- оксиндол.

В перемешиваемый раствор 2,8 г (0,12 моль) натрия в 200 мл этанола добавляют 13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола, а затем 16,8 г этил-3-фуроата. Эту смесь вьщерживают при температуре кипения с обратным холодильником в

ал собирают фильтрованием и отбрасывают в отход. Фильтрат вьшаривают в вакууме, а остаток растирают в изо- пропиловом спирте и удаляют фильтрованием. Твердый материал суспендируют в 250 мл воды, которую затем подкисляют концентрированной поляной кислотой. Эту смесь перемешивают с получением твердого продукта, который

вьщеляют фильтрованием. Продукт перебрист аллизовьшают из уксусной кислоты, а затем из ацетонитрила, получив 705 мг соединения с т.пл. 185-186 С. Вычислено, %: С 68,72; Н 3,99;

N 6,17.

C,,N

Найдено, %: С 68,72; Н 4,14; . N 6,14. Пример 54. 5-Амино-2-6ксиндол-1- карбоксамид,

В раствор 5,0 г 5-нитро-2-оксин- дол-1-карбоксамида в 110 мл Ы,Н-ди- метилформамида добавляют 0,5 г 10%-ного палладия на угле и приготовленную смесь подвергают встряхиванию в атмосфере водорода под начальным давлением 5 кг/кв.см до прекращения процесса поглощения водорода. Катализатор удаляют фильтрованием,

фильтрат разбавляют рассолом и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получив маслоподобный продукт темной окраски, который после растирания в воде затвердевает. В результате в виде желтого твердого продукта получают 3,0 г соединения с т.пл. 189-191 0.

Соединения формулы I обладают анальгетическим действием. Это действие продемонстрировано на мьш1ах путем блокирования брюшинного стягивания, вызванного введением в орИспользованная при этом методика основана на методике Зигмунда и др,, приспособленной для высокого расхода в единицу времени. В качест- 55 ве подопытных животных в ходе проведения данных экспериментов использовали самцов мышей Каруорта,альбиносов расы CF-1 ВЕСОМ 18-20 г.Перед введением лекарственных препаратов

и испытаниями всем животным в течение ночи не давали корма.

Соединения формулы I растворяли или суспендировали в основе для приготовления лекарств, которая включала 5% этанола, 5% продукта эмуль- фор 260 (смесь эфиров полиоксизтиле- новой жирной кислоты) и 90% соли.

Эта основа для приготовления лекарств ю венным скармливанием. Спустя 1 ч

служила также в качестве контрольного материала. Дозировки готовили в соответствии с логарифмической шкалой, т.е. ...0,32,- 1,0|3,2j 10,32 ... мг/кг, и рассчитывали по весу соли, когда применяли или не применяли кислоту. Вводили в орга- низм перорально в концентрациях, которые изменяли с целью обеспечить постоянную дозировку 10 мг/кг веса животного. Вышеуказанная методика Милна и Туми бьта использована для определения эффективности и потенции. Соединения вводили мышам перорально спустя 1 ч после внутрибрю- шинного введения ФБХ в количестве 2 мг/кг живого.веса. Мьшей немедленно после этого помещали в индивидуальные теплые прозрачные камеры, и по истечении 5 мин после введения ФБХ подсчитывали число перетяжек брюшины в течение последутощих 5 мин Степень анальгетической защиты (САЗ, %) рассчитывали с учетом эффективности подавления перетяжек брюшины в сравнении с их числом у параллельных животных контрольной группы на тот же самый день. По меньшей мере четыре таких определения (NS 5) позволяли получить данные реакции на дозировку и рассчитать САЗ т.е. расчетную дозировку,ко- торая снижает число перетяжек брюшины на 50% в сравнении с числом, у животных контрольной группы.

Соединения формулы I обладают также противовоспалительным действием. Это действие продемонстрировано на крысах по методике, основанной на стандартном испытании на отеке лапы крысы, вызываемом введением коррагенина.

Неанастезированных взрослых самцов белой крысы весом 150-190 г пересчитали, взвесили и на правые боковые лодыжки животных нанесли чернильные метки. Каждую лапу погрузили в ртуть точно до уровня чернильной метки. Ртуть при этом содержалась в

стеклянном цилиндре, соединенном с преобразователем давления Статхема. Выход преобразователя через регулирующее устройство соединялся с микровольтметром. Это позволяло отмечать объем ртути, вытесненный погруженной в нее лапой. Лекарственные препараты давали животным насильстпосле введения в их организм лекарственного препарата у них вызывали отек инъекцией 0,05 мл 1%-ного раствора каррагенина в ткань подошвы по™

меченной лапы. Немедленно после этого измеряли объем лапы с вздутием в ре- зультате инъекции. Увеличение объема- лапы спустя 3 ч после инъекции каррагенина составляло индивидуальную

воспалительную реакцию.

Полученные при этом результаты приводятся как в % ингибирования образования отека, обусловленного каждым испытуемым соединением по сравнению

с контролем (т.е только носителем, не содержащ1- м никакого соединения) (табл. 6).

Анальгетическо действие соединений формуш, I подтверждает i-rx полез-ность для экстренного введения в организм 1«шекопитшощих с целью утоления боли, например поагшоперационной боли и боли при травмах. Кроме того, соединения формулы I могут быть использованы для постоянного введения в организм meкoпитaющнx с целью смягчения симптомов хронических заболеваний, в частности воспаления при ревматоидном артрите,, и боли,

связанной с остеоартритом и другими мьш1ечно-скелетными расстройствами.

В том случае, когда соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль необходимо использо-

вать в качестве либо анальгетигческого агента, либо противовоспалительного агента, его можно вводить в организи млекопитающх х либо индивидуально, либо, что предпочтительнее, в сочета-

НИИ с фармацевтически приемлемьми носителями (наполнителями) или разбавителями в составе фармацевтической композиции согласно стандартной фармацевтической практике. Это соедйнекие следует вводить пероральным или парентеральным путем.Перенте- ральный путь включает внутривенньй, - внутримьшгечньй, внутрибрюшкнньй,под- кожный и местньц методы введения.

При пероральном применении соединений формулы I такое соединение , можно вводить в организм, в частности, в форме таблеток или капсул, g или в виде водных растворов или сус- пензий В случае таблеток для перо- рального применения носители , которые обычно используют с этой целью,включают лактозу и кукурузный крахмал. 10 Кроме того, обычно добавляют смазывающие агенты, в частности стеарат магния. При пероральном применении в форме капсул полезньии разбавителями служат лактоза и сухой кукурузный 15 крахмал. В случае необходимости приготовления водных суспензий для перо- рального применения активнодейст- вующий компонент совмещаю т с эмульгирующим и суспендирующим агентами. 20 При желании .можно добавлять подслащивающие и/или .ароматизируйщие вещества .. При :внутримышечном,.внутрибрю- шинном, п бдкожном и внутривенном введении обычно готовят стерильные раст- 25 воры активнодействующих компонентов и при этом следует соответствующим образом регулировать величину рН раствором и добавлять буфер. При внутривенном введении в организм общая кон- 30 центрация растворенных веществ должна быть отрегулирована с згчетом образо- вайия изотонических растворов.

В случае применения соединения фор- 35 мулы I или его соли при лечении человека ежедневная дозировка обычно оп- еделяется лечащим врачом. Кроме того, такая дозировка изменяется в зависимости от возраста, веса и реакции ин- 40 дивидуального пациента, а также от .серьезности симптомов пациента и потенции конкретного соединения, которое предусмотрено для лечения. Однако при экстренном введении с целью ослаб-45 /Гения боли эффективная дозировка в большинстве примеров находится в интервале от 0,01 до 0,5 г в зависимости от потребности (например, каждые 4-6 ч). Для постоянного введения в 50 организм в большинстве случаев эффективная дозировка находится в интервале от 0,01 до 1,0 г в день, предпоч- тительнее от 20 до 250 мг в день в единовременной или дробной порциях, 55

Терапевтический показатель /т.1. LDjg УЕД jo) для этого соединения бу дет лежать в интервале от 24 до 60.

Биологические данные.

Значение 5-хлор-З-(2- тeнo- ил)-2- оксиндол-1-карбоксамида (где X - хлор и находится в 5 положении молекуль, Y - водород и R - 2-тиенил) продукта примера 1, при проведении испытания на отечность лапы у крысы по С.А. Winter et al. равно 125 мг/кг (орально).

Значение ЬВ -рДля 5-хлор-3-(Я-тено- ип)-2-оксиндол-1-карбоксамида, продукта примера 1, у крыс самцов равна 300-500 мг/кг при орапьном введении.

Значение ЪВдоДля 5-хлор-3-(2-тено- ил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, продукта примера 1, для крыс самок равно 500-750 мг/кг при оральном введении.

Формула изобретен и. я

Способ получения производных 2-ок- соиндол-1-карбоксамида общей формулы

О

OtC-NHj

де X - водород, фтор, хлор, бром,

трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фенил, бензо- ил, теноил или ацетил; . Y - водород, фтор, хлор, метокси, метил или X и Y вместе образуют ; 5 , 6-метил ендиоксигруппу ,

4-СН;г-СН2., 5-СНг -СН2- , , 6-СНг:-СНг-СН2-СНг-7, 5-СН СН-СН СН-6,5-0-СН1-СНг-6, 5-СН2-СН2., 5-S-CH2- СН2-6, 5-0-СН СН-6, 5-S-CH СН-6, 5-CH CH-S-6, где цифры обозначают место присоединения к бензольному кольцу; R - ФУРил, тиенил, тиенилметил, фу рилметил, феноксиметил, феноксиэтрш, фенилэтил, Cj-Cg-циклоалкил, метил,изо- пропил, дицикло-(2,2,1) геп- тан-2-ил, дт-щикло-(2, 2,1) гепт-5-ен-2-ил, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами хлора или метилом, бензил, бензил, замещенный хлором или трифторметипом, пирролил, пиримидинил, три- фтормет1-ш, тетрагидрофурил,

метил

234 (разл.) 56,59 3,48 8,80 56,76 3,48 8,81

0 C--NH,

Все соединения бьши кристаллизованы из уксусной кислоты, за исключением случаев, которые специально оговорены.

Таблица 2

35

144555636

Продолжение табл. 2

39

c:

,

,

2

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

6-С1

6-С1

Н

Н

1Г

,н

Н Н Н Н Н

Н Н

i:::::i::::::::::::

2-Тиенил

Фенил

4-Хлорфеншт

2-Пирролкл

2-Пирролил

3-Тиёнил

3-Тиенил

3-Фурил

3-Фурил

3-Фурил

3-Фурип

(3-Тиенил)-метил

(3-Тиенил)-метрш

(3-Тиенил)-метил

(3-Тиенил)-метил

2-Тиенил

(2-Тиенил)-метил

2-Тиенил

(2-Тиенил)-метил

2,4-Дихлорфенил

Трифторметил

2-ФУРШ1

Бензил

2-Тиенил

(2-Тиенил)-метил

Дицикдо(2,2,1)гептан- 2-Ш1

Трифторметил Бензил Метил 3-Тиенил (3-Тиенил)-метил 5 -Пиримидинил

Дицикло(2,2,1)гепт-5- ен-2-ил

Дицикло(2,2,1)гепт-5- ен-2-ил

э Н

Н Н Н

Н

144555640

Продолжение табл. 2

::::i::::::::::

188-189 (разл.) 236-237 (разл.) 247-248 (разл.) 214-215 (разл.) 217-218 (разл.) 236,5 (разл.) 238 (разл.) 229,5 (разл.) 231,5 (разл.) 223,5 (разл.)

214(разл.) 239,5 (разл.) 237 (разл.) 220,5 (разл.) 210,5 (разл.) 227 (разл.) 243 (разл.) 212 (разл.)

215(разл.) 221 (разл.) 224-225 (разл.) 214-215 (разл.) 249-250 (разл.) 221-222 (разл.) 239-242 (разл.)

219-221 (разл.) 217-219 (разл.) 240-241 (разл.) 233-234 (разл.) 225 (разл.) 220,5 (разл.) 238-240 (разл.)

211,5 (разл.). 210,5 (разл.)

Исходный рацемическое

2-феннлпропионилхлорид представляет собой соединение.

45

:1445556

Цифра слева от формулы указывает на точку присоединения этого конца радикала к 2-оксиндоловому циклу, а цифра справа указывает на точку присоединения этого конца радикала к 2- оксиндоловому циклу.

46 Таблица 3

Таблица 4

о -с-ъзнг

3,3513,3051,043,2613,24

3,3513,3051,143,4813,21

3,3513,3051,073,30,13,31

3,6414,4356,253,7914,53

Температура плавленияу

с

Н

5-СНз б-СН, 6-С1

214,5 222 d 214,5 245 d

- Перекристаллизация из этанола; - Перекристаллизация из ацетонитрила; - Перекристаллизация из уксусной кислоты.

XY Температура

плавления, °С

4-СНз Н.181-184

6-F Н191,5-194

6-Вг Н205-208

5-N02 Н201-205

5-F6-С1229-231

5-F6-F198-201

Реакцию проводят в толуоле в качестве растворителя. Как исходный материал, так и.продукт загрязнения некоторым количеством соответствующего 4-хлор-5-фторизомера.

Таблица 6

XYR Дозировка, % ингибимг/кг рования

Н Н

Н

2-ФУРШ1 2-Фурил 2-Фурил

Данные анализа

Вычислено

Найдено

:п

N

Н

N

49,192,8911,4848,90 3,0511,50

64,695,9213,7264,575 9413 64

64,695,9213,7264,526,6713,68

44,112,4711,4343,982,5511,58

Таблица 5

О-С-МН

32 18

16

40 23 13

49

1445556

50

П р одолже ни е та бл.6

55

144555656

Продолжение табл.° 6

57

1445556

58

Продолжение табл.6

Продолжение табл. б

Н

Н

гептан-2-ил32

Бю иклоС2,2,1)гептан-2-ил10

Бицикло(2,2,1)Продолжение табл. 6

66

39

Продолжение табл. 6

Продолжение табл. 6

у-

Н2-Хлор-6-фтср- фенил

6-С2-Тенил

Н2-Фурил

Н2-Тенил

НЗ-Нитробенаил

Н4-Нитробензил

Продолжение табл. 6

6

56

59

35

5

9

11 10 32