ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА Российский патент 1994 года по МПК A61L15/24 

Описание патента на изобретение RU2011384C1

Изобретение относится к медицине, а именно к трансдермальным терапевтическим системам для нанесения на кожу лекарственных веществ, в частности физостигмина.

Целью изобретения является увеличение времени контролируемого выделения физостигмина и повышение его стабильности при хранении системы.

Трансдермальная система для нанесения физостигмина на кожу, состоящая из непроницаемого для активного вещества покровного слоя, клеящегося резервуарного слоя и, в случае необходимости, отделяемого защитного слоя. Резервуарный слой содержит 10-90 мас. % полимерного материала, выбранного из групп, состоящих из блок-сополимеров на основе стирола и 1,3-диена, полиизобутиленов, полимеров на алиалат- и/или метакрилат-основе и эфиров гидрированной канифоли; 0-25 мас. % пластификатора на основе углеводородов и/или эфиров 6,3-11,7 мас. % физостигмина.

Непроницаемый для активного вещества покровный слой может состоять из эластичного или неэластичного материала (полимерные пленки, металлическая фольга, текстильные ткани).

Предпочтительным для покровного слоя является композиционный материал - пленка с напыленным на нее алюминием.

Резервуарный слой состоит из полимерной матрицы и активного вещества, при этом полимерная матрица обеспечивает прочность системы. Матрица состоит из основного полимера, в частном случае, обычных добавок. Выбор основного полимера производится в соответствии с химическими и физическими свойствами физостигмина.

Предпочтительными являются блок-сополимеры на основе стирола и 1,3-диенов, полиизобутиленов или полимеров на акрилат- и/или метакрилат-основе. Из блок-сополимеров на основе стирола и 1,3-диенов наиболее предпочтительным является линейный стирол-изопрен-блок-сополимер.

В качестве акриловых полимеров предпочтительны акрилат-сополимеры 2-этилгексилакрилата, винилацетата и акриловой кислоты с/или без титан-хелат-эфира. В качестве метакрилатов предпочтительны сополимеры на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального эфира метакриловой кислоты.

В качестве эфира гидрированной канифоли предпочтителен ее метиловый или глицериновый эфир.

Резервуарный слой обладает такой собственной клеящей способностью, что обеспечивается продолжительный контакт системы с кожей. В качестве пластификаторов используют диэфиры дикарбоновых кислот, например ди-н-бутиладипат, а также триглицериды, в частности триглицериды каприловой/каприновой кислот кокосового масла со средней длиной цепи. Другими подходящими пластификаторами являются изопропилмиристат, диоктилциклогексан и другие.

Способный к отделению защитный слой, который находится в соприкосновении с резервуарным слоем и удаляется перед использованием, может изготавливаться из тех же материалов, которые используют для изготовления покровного слоя, но для легкости отделения его обрабатывают силиконом. Защитный слой может быть изготовлен из политетрафторэтилена, обработанной бумаги, целлофана, поливинилхлорида и др.

Получают трансдермальную терапевтическую систему путем перемешивания активного вещества клеящегося резервуарного слоя, в частности, в растворе и наносят на покровный слой, после чего растворитель удаляют. Затем клеящий слой покрывают соответствующим защитным слоем.

П р и м е р 1. 20 г н-гептана и 80 г метилэтилкетона тщательно перемешивают. В 90 г этой смеси растворяют 7,2 г физостигмина (свободного основания). После полного растворения активного вещества добавляют 40 г глицеринового эфира полностью гидрированной канифоли и 40,0 г линейного стирол-изопрен-стирол-блок-сополимера, а также 5,6 г триглицерида каприловых/каприновых кислот кокосового масла ("триглицериды со средней длиной цепи", ДАВ 8). Эту смесь перемешивают в темноте в течение 8 ч при комнатной температуре, затем полученный раствор наносят с помощью 250 мкм ракеля на покрытую алюминием и силиконом полиэтиленовую пленку.

После 25-минутной сушки при 50оС удаляют растворитель, а клеевой слой закрывают полиэфирной пленкой толщиной 15 мк. С помощью соответствующего режущего инструмента высекают пластину в 16 см2 и отделяют края посредством вырубленной решетки.

П р и м е р 2. Готовят систему как в примере 1, с той разницей, что вместо 5,6 г триглицеридов каприловых/каприновых масел используют 3,2 г ди-н-бутиладипата.

П р и м е р 3. 2,0 г физостигмина (свободного основания) помещают в колбу. При перемешивании добавляют 25 г 60% -ного раствора глицерин-канифоль-эфира в метилэтилкетоне и 25 г 40% -ного раствора стирол-бутадиен-блоксополимера в смеси из н-гептана и метилэтилкетона (в соотношении 1: 2). После тщательного перемешивания добавляют при перемешивании еще 2,5 г метилэфира гидрированной канифоли и 1,95 г триглицерина каприловых/каприновых кислот. Последующие операции осуществляют как в примере 1.

П р и м е р 4. 8,5 г физостигмина, свободного основания и 21,3 г катионного сополимеризата на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты растворяют в 21,4 г этилацетата. При перемешивании добавляют 8,5 г триглицерида каприловой/каприновой кислот и 68,3 г несамосмешивающегося акрилатсополимера 2-этилгексилакрилата, винилацетата и акриловой кислоты (50% -ный раствор в этилацетате). После получасового перемешивания при комнатной температуре клеящая масса становится гомогенной. Дальнейшую обработку осуществляют как в примере 1.

П р и м е р 5. Способ осуществляют как в примере 4, с той разницей, что акрилатсополимер растворяют в смеси растворителей (этилацетат: этанол: гептан: метанол = 64: 25: 9: 2) до 40% и добавляют сшивающий агент.

Стабильность физостигмина в системе определяют методом жидкостной хроматографии высокого давления сразу после получения и через 3 и 6 месяцев хранения при комнатной температуре по появлению продуктов разложения физостигмина - эзеролина, рубрезерина и др.

Способ заключается в следующем.

1 пластырь с защитной пленкой разрезают на четыре части, защитную пленку отделяют и вместе с кусочками пластыря помещают в закрытый, светозащищенный стеклянный сосуд с 50,0 мл тетрагидрофурана и встряхивают в течение 2 ч, после чего в течение 10 мин подвергают ультразвуковому облучению, после чего центрифугируют.

Пробу для жидкостной хроматографии высокого давления разбавляют метанолом и еще раз центрифугируют.

Трансдермальные системы, полученные по примерам 1 и 2, сохраняют стабильность физостигмина в течение 3 месяцев, по примерам 3-5 - в течение 6 месяцев.

Высвобождение физостигмина из трансдермальной системы определяют in vitro путем экспозиции системы в физиологическом растворе и помещения на кожу грызунов.

Выделение физостигмина происходит в течение ни менее суток и у свежеприготовленных образцов и после хранения в течение 3 месяцев (примеры 1 и 2) и 6 месяцев (примеры 3-5).

Похожие патенты RU2011384C1

название год авторы номер документа
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Лотар Дойрер[De]
  • Томас Хилле[De]
  • Томас Профитлих[De]
  • Фритц Штанислаус[De]
  • Керстен Вальтер[De]
RU2108812C1
СОДЕРЖАЩАЯ ЭСТРАДИОЛ ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА 1994
  • Райнхолд Мекони
  • Франк Зайбертц
  • Михаэль Хорстманн
  • Райнер Лихтенбергер
RU2140784C1
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА С ВЫСОКИМ УРОВНЕМ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА И ТОЧНОСТЬЮ ДОЗИРОВАНИЯ 2007
  • Хорстманн Михаэль
  • Мюллер Вальтер
RU2454994C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ГУАНФАЦИНА, СОДЕРЖАЩАЯ ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНО ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО 2018
  • Эмгенбройх, Марко
  • Принц, Ева-Мари
  • Кляйн, Эльке
  • Клут, Хайке
  • Томас, Ксавьер
  • Нарткер, Линда Сью
RU2812734C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ГУАНФАЦИНА, СОДЕРЖАЩАЯ СИЛИКОНОВЫЙ ПОЛИМЕР 2018
  • Эмгенбройх, Марко
  • Принц, Ева-Мари
  • Кляйн, Эльке
  • Клут, Хайке
  • Томас, Ксавьер
  • Нарткер, Линда Сью
RU2792822C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ С ПОВЫШЕННОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2000
  • Мюллер Вальтер
RU2266735C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА, СОДЕРЖАЩАЯ ЛАВАНДОВОЕ МАСЛО 2015
  • Ботцем Петра
  • Хилле Томас
RU2695785C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА, СОДЕРЖАЩАЯ АЗЕНАПИН 2019
  • Мор, Патрик
  • Ритшер, Рене
  • Эйфлер, Рене
  • Боуркуайн, Ольга
RU2798017C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА, СОДЕРЖАЩАЯ АЗЕНАПИН И ПОЛИСИЛОКСАН ИЛИ ПОЛИИЗОБУТИЛЕН 2017
  • Мор, Патрик
  • Ритшер, Рене
  • Ейфлер, Рене
  • Боуркуайн, Ольга
RU2764443C2
НЕ СОДЕРЖАЩАЯ ВОЛОКНО ЧРЕСКОЖНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2006
  • Мекони Райнхольд
  • Шуман Клаус
RU2386435C2

Реферат патента 1994 года ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА

Изобретение относится к области медицины, а именно к трансдермальным терапевтическим системам. Цель - увеличение времени контролируемого выделения физостигмина и повышение его стабильности при хранении системы. Трансдермальная система состоит из покровного, клейкого резервуарного и при необходимости защитного слоев. Резервуарный слой содержит полимерный материал из группы блок-сополимеров на основе стирола и 1,3-диена, полиизобутиленов, полимеров на основе акрилата и/или метакрилата и сложных эфиров гидрированной канифоли, пластификатора на основе углеводородов или сложных эфиров и физостигмина. В качестве полимерного материала резервуарного слоя используют линейный блок-сополимер стирол-изопрен-стирол, линейный блок-сополимер стирол-бутадиен-стирол, сополимер-2-этилгексилакрилата с винилацетатом, акриловой кислотой и титан-хелатсложным эфиром, сополимер 2-этилгексилакрилата с винилацетатом и акриловой кислотой или сополимер диэтиламиноэтилметакрилата и нейтрального эфира метакриловой кислоты, а в качестве эфира гидрированной канифоли используют ее метиловый или глицериновый эфир, диоксилциклогексан, триглицерид или изопропилмиристат или ди-н-бутиладипат. Трансдермальная система выделяет физостигмин в течение не менее суток и сохраняет стабильность физостигмина при хранении в течение 3 - 6 мес. 1 з. п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 011 384 C1

1. ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА для нанесения физостигмина на кожу, состоящая из покровного, клейкого резервуарного и, при необходимости, защитного слоев, отличающаяся тем, что, с целью увеличения времени контролируемого выделения физостигмина и повышения стабильности физостигмина при хранении системы, резервуарный слой содержит 67 - 90 мас. % полимерного материала из группы блок-сополимеров на основе стирола и 1,3-диена, полиизобутиленов, полимеров на основе акрилата и/или метакрилата и сложных эфиров гидрированной канифоли, 0 - 25 мас. % пластификатора на основе углеводородов и/или сложных эфиров и 6,3 - 11,7 мас. % физостигмина. 2. Система по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве полимерного материала резервуарного слоя используют линейный блок-сополимер стирол - изопрен - стирол, линейный блок-сополимер стирол - бутадиен - стирол, сополимер 2-этилгексилакрилата с винилацетатом, акриловой кислотой и титан-хелатсложным эфиром, сополимер 2-этилгексилакрилата с винилацетатом и акриловой кислотой или сополимер диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального эфира метакриловой кислоты, а в качестве эфира гидрированной канифоли используют ее метиловый или глицериновый эфир и в качестве пластификатора диоктилциклогексан, триглицерид или изопропилмиристат или ди-н-бутиладипат.

RU 2 011 384 C1

Авторы

Томас Хилле[De]

Ханс-Райнер Хоффманн[De]

Ханс-Йоахим Хубер[De]

Аксель Кнох[De]

Герхард Шнайдер[De]

Фритц Штанислаус[De]

Даты

1994-04-30Публикация

1989-12-21Подача