СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГЕЛЬМИНТОЗОВ Российский патент 1994 года по МПК A61K31/21 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, в частности паразитологии, и касается нового средства для лечения и профилактики полиинвазий, вызываемых как нематодами, так и пестодами.

В настоящее время пораженность населения гельминтозами весьма значительна и в 1,5 раза превосходит суммарную инфекционную заболеваемость. В то же время пораженность животных различными видами гельминтов составляет 86-100% .

Препараты антигельминтного действия с широким спектром в нашей стране отсутствуют, в связи с чем проблема создания препаратов поливалентного действия для лечения и профилактики полиинвазий является весьма актуальной и требует первоочередного решения.

Для профилактики и лечения пестодозов человека, в том числе мониезиоза у сельскохозяйственных животных, используют фенасал. Однако фенасал эффективен лишь на половозрелые стадии развития гельминта и не проявляет антигельминтного действия на личиночные стадии его развития, оставляет возможность аутоинвазий и реинвазий. Этот препарат не оказывает противопаразитарного действия при нематодозах. Вместе с тем, несмотря на относительно низкую токсичность фенасала по параметрам ЛД₅₀, это соединение относится к первому классу токсической опасности по проявлению мутагенного действия.

Поливалентное действие (на цестод и нематод) оказывают выпускаемые за рубежом средства, относящиеся к классу производных бензимидазола, например мебендазол (Янсон, Венгрия), фенбендазол (Рольфа, Польша). Производные бензимидазола оказывают раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта и вызывают тошноту, кроме того, при их приеме возникает головокружение. Указанные вещества не лишены тератогенного и эмбриотоксического действия.

Задача, на решение которой направлено данное изобретение, состоит в создании антигельминтного препарата широкого спектра противоглистного действия для профилактики и лечения полиинвазий (цестодозов и нематодозов). Технический результат, который может быть получен при осуществлении предлагаемого изобретения, состоит в повышении противоглистного действия и увеличении спектра антигельминтной активности.

Для решения указанной задачи предлагается использовать производные диэтиламиноалкиловых эфиров бензиловой и дифенилуксусной кислот общей формулы I
CH-CO-O---N где R₁ - Н или алкил;
R₂ - Н или алкил.

Сведения, подтверждающее возможность осуществления предлагаемого изобретения, приведены в нижепоследующих примерах.

П р и м е р 1. Сравнительные испытания влияния предлагаемого средства, фенасала и фенбендазола на цестод.

Для сравнительных испытаний используют вещество структурной формулы 1, где R₁ - C₂H₅, R₂ - H (соединение 1) и R₁ - H, R₂ - CH₃ (соединение 2). В качестве модели полигельминтозов используют гельминтозы у ягнят 1,5-3-месячного возраста, находящихся на свободном выпасе и инвазированных в естественных условиях мониезиями (Moniezia expansa), желудочно-кишечными нематодами - гемонхом (Haemonchus contortus), нематодирой (Nematodirus spathiger и др.), хабертией (Chabertia ovina), трихоцефалой (Trichocephalus suis), эзофагостомой (Oesophagostomun dentata) и др. стронгилоидами.

Антигельминтную активность предлагаемого средства изучают в опытах на 2000 ягнятах в 3-х отарах 2-х районов Ростовской области (широкий производственный опыт). Оценку противопаразитарной активности проводят с помощью копроовоскопии, лярвоскопии и полного гельминтологического вскрытия тонкого и толстого отделов кишечника. Проводили патоморфологическое исследование внутренних органов (печень, селезенка, легкие, состояние слизистой желудочно-кишечного тракта и почки). Антигельминтную активность учитывают при однократном оральном введении исследуемых соединений на 14, 24 и 51 день после введения препаратов. При гельминтоовоскопии вид гельминта устанавливают по яйцам, при лярвоскопии - по личинкам. Яйца выделяют по методу Фюллиборна. Во всех сравнительных испытаниях определяют предварительно уровень пораженности ягнят гельминтозами (контроль) и вид гельминтов. В опытной группе 1 вводят соединение I в дозе 30-175 мг/кг, в группе 2 вводят соединение 2 в дозе 10-30 мг/кг, в группе 3 - фенасал в дозе 30-200 мг/кг, в группе 4 - фенбендазол в дозе 40-200 мг/кг.

Оценку непрямой активности препаратов проводят по формуле
Непрямая активность = х 100, где К - пораженность ягнят гельминтозами в контрольной группе животных;
0 - то же, в опытных группах животных.

Сравнительная антигельминтная активность в отношении мониезиоза у ягнят, инвазированных в естественных условиях, приведена в табл. 1.

Таким образом, как следует из табл. 1, заявляемые соединения оказывают более выраженный эффект в дозах, в 2-3 раза меньших, чем аналог назначения фенасал и прототип. Кроме того, заявляемые средства имеют более выраженное действие на 24 день по сравнению с использованными аналогами. Эффект соединений 1 и 2 выше по сравнению с фенбендазолом и фенасалом в 1,2-3,4 раза, что свидетельствует о пролонгированном действии.

Следует отметить, что в 100% случаев при использовании фенасала в дозах 30-60 мг/кг развивались симптомы клинического проявления мониезиоза с выделением в фекалиях гельминтов и отдельных частиц паразитов. На 24 день в контрольной группе у 100% ягнят отмечают клинические симптомы заболевания - вялость, истощение, вздутие кишечника, диаррея, отказ от корма, малоподвижность, анемия. При введении соединения 1 клинических проявлений не отмечают. Следовательно, соединение 1 в дозах 30-100 мг/кг приводит к статистически значимому снижению заинвазированности ягнят в период 24 дней наблюдения. В течение 24 дней после приема соединения 1 отмечается более длительный период невосприимчивости ягнят к повторному заражению.

П р и м е р 2. Сравнительные испытания предлагаемого средства, фенасала и фенбендазола при полиинвазиях ягнят желудочно-кишечными нематодозами.

Условия эксперимента, формирование групп животных указаны в примере 1. Результаты сравнительных испытаний учитывают и обрабатывают, как в примере 1.

Результаты сравнительных испытаний предлагаемого средства, фенасала и фенбендазола при полиинвазиях ягнят желудочно-кишечными нематодозами (метод копроовоскопии) приведены в табл. 2.

Как следует из табл. 2, соединения 1 и 2 при введении их в дозе 60 и 30 мг/кг, что в три и 5,3 раза меньше эффективной дозы прототипа фенбендазола, оказались эффективнее фенбендазола. Аналог назначения фенасан при нематодозах неактивен.

Результаты сравнительных испытаний предлагаемого средства, фенасала и фенбендазола при полиинвазиях ягнят желудочно-кишечными нематодозами (метод ляркоскопии) приведены в табл. 3.

Необходимость сравнительных испытаний предлагаемого соединения и аналогов вызвана более достоверными данными, которые получают в общеупотребительном и точном методе лярвоскопии.

Как следует из табл. 3, введение соединения 1 в дозе 60 мг/кг приводит к статистически достоверному снижению пораженности ягнят нематодирозом, что подтверждается показателем экстенс-эффективности (ЭЭ), составившим 86%, в то время как при применении фенасала процент пораженности в 1,7 раза выше при общей пораженности ягнят в этой группе и составил 65% против 36,6%. При использовании прототипа ЭЭ составила 88%, однако используемая доза прототипа - 160 мг/кг, т.е. в три раза выше, чем доза соединения 1. Полную дегельминтизацию при введении соединения 1 отмечают при инвазии трихостронгилоидозом. Прототип также вызывает полную дегельминтизацию при использовании его в дозе 160 мг/кг, что в 3 раза больше, чем доза предлагаемого средства.

Необходимо подчеркнуть, что соединение 1 оказалось более эффективным при хабертиозе (ЭЭ = 100%), в то время как такой эффективный препарат как фенбендазол вызвал дегельминтизацию в 47% случаев.

Результаты сравнительных испытаний предлагаемого средства и прототипа при полиинвазиях ягнят желудочно-кишечными нематодозами (через 51 день после введения, отсроченное исследование) приведены в табл. 4.

Важным с точки зрения оценки эффективности профилактической и терапевтической активности испытуемых средств является период невосприимчивости животных к повторному заражению после дегельминтизации, в связи с чем и проведены сравнительные испытания противогельминтного действия предлагаемого средства на 51 сутки после введения препарата.

Как следует из табл. 4, фенбендазол в дозе 120 мг/кг (доза рекомендована фирмой-изготовителем) на 51 день после применения не предотвращает повторные инвазии ягнят тринхостронгилоидозом, гемонхозом и др. стронгилоидозами, отчетливый эффект прототипа отмечается в указанный срок наблюдения при нематодирозе. В то время как соединение 1 в дозе 100 мг/кг предотвращает повторное заражение желудочно-кишечными нематодозами в 85% случаев (при 98% пораженности в контроле). Введение прототипа не препятствует повторным инвазиям (уровень пораженности составил 100%).

Соединение 1 (100 мг/кг) предотвращает полностью заражение гемонхами, трихостронгилятами и кокцидиями, а в дозе 160 мг/кг дополнительно отмечается 100% предотвращение инвазий стронгилоидами. Аналог назначения не проявил противопаразитарного действия.

Таким образом, соединение 1 в дозе 100-160 мг/кг предотвращает повторное заражение желудочно-кишечными нематодозами в среднем в 1,6-77,5 раза (по отдельным видам инвазий) и эффективнее, чем прототип и аналог назначения. Следует подчеркнуть, что использование соединения 1 снимает симптоматику клинических проявлений желудочно-кишечных нематодозов, о чем свидетельствуют данные патолого-морфологических исследований при полном гельминтологическом вскрытии: отсутствуют изменения слизистой желудочно-кишечного тракта, скопления живых нематод в отделах тонкого кишечника, не изменены паренхиаматозные органы, отсутствуют кровоизлияния и др. показатели патолого-анатомических изменений, характерных для инвазированных животных. Кроме того, при введении соединения 1 весьма существенно снижалась выраженность клинических проявлений изученных инвазий.

Таким образом, предлагаемое средство обладает широким спектром противоглистного действия и в 2,6-3 раза эффективнее зарубежного препарата фенбендазола (ПОЛЬФА, Польша) при полиинвазии у ягнят, зараженных в естественных условиях.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, в частности к паразитологии, и касается лекарственных средств для лечения и профилактики гельминтозов, вызванных как моно-, так и полиинвазиями. Средство представляет собой производные диэтиламино - алкиловых эфиров бензиловой и дифенилуксусной кислот и их солей. Средство позволяет повысить антигельминтозную активность, оно активнее в 3,2 - 76,5 раза (по отдельным видам инвазий) фенбендазола. Эффект препаратов сохранялся на 51 день после дегельминтизационных мероприятий. 4 табл.

Применение производных диэтиламиноалкиловых эфиров бензиловой и дифенилуксусной кислоты и их солей формулы
CH-CO-O---N
где R₁ - H или алкил;
R₂ - H или алкил,
в качестве средства для профилактики и лечения гельминтозов.