СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЗОЛА Российский патент 1994 года по МПК C07D401/06 

Изобретение касается способа получения новых производных тетразола общей формулы I
, где Y представляет собой -СН-;
n равно 0, 1, 2 или 3;
m равно 0 или 1 при условии, что m равно 1, когда n равно 0, и m равно 0, когда n равно 1, 2 или 3,
которые полезны в качестве антагонистов возбудительных аминокислотных рецепторов.

Известны пиперидиновые производные фосфоновой кислоты, которые являются антагонистами возбудительных аминокислотных рецепторов. Однако эти соединения являются нежелательно реакционноспособными.

Согласно данному изобретению способ получения тетразольных соединений приведенной формулы I предусматривает деблокирование соединения общей формулы II
где R⁵ представляет С₁-С₄-алкил;
R⁶ - С₁-С₆-алкоксикарбонил;
Y, n и m имеют определенные выше значения,
с помощью кислотного гидролиза.

В указанной формуле II группа С₁-С₄ алкил представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, включающую от 1 до 4 атомов углерода, включая метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил.

Соединения данного изобретения содержат тетразольное кольцо. Тетразол, как известно, существует в виде таутомерных структур. Тетразол, имеющий двойную связь у атома в 1-положении и R² заместитель у атома азота N-2, носит соответственно назначение 2Н-тетразола и представлен следующей структурой:

Данное соединение имеет соответствующую таутомерную форму, в которой заместитель R² находится у N-1 с двойной связью у атома азота в положении 4. Эти соединения носят название 1Н-тетразолы и имеют следующую частичную структуру:

Смеси этих двух таутомеров называются в данном описании 1(2)Н-тетразолами. Данное изобретение охватывает обе отдельные таутомерные формы, а также сочетание двух таутомеров.

Согласно изобретению реакция деблокирования осуществляется с помощью кислотного гидролиза обычно при температуре в пределах примерно от 50 до 150^оС в течение примерно от 2 до 24 ч, а полученный продукт выделяется. Продукт затем может б ыть очищен стандартными приемами, такими как кристаллизация обычными растворителями, такими как вода, ацетон или этанол, или хроматография с использованием твердых адсорбентов, таких как силикагель, ионообменные смолы или стандартных адсорбентов.

П р и м е р 1. Цис-(± )-4-[2-(1(2)H-тетразол-5-ил)этил]2-пиперидинкарбоновая кислота.

В 250-миллилитровую круглодонную колбу загружают 7,57 г (0,026 моль) метил-цис-4-(2-цианоэтил)-N-третбутоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилата и 17,0 г (0,051 моль) азида трибутилолова. Полученную смесь нагревают при температуре 80^оС в течение примерно 48 ч и охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют 100 мл метанола, насыщенного соляной кислотой.

Смесь перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. К смеси добавляют 50 мл 6 н. соляной кислоты и 150 мл простого диэтилового эфира. Водный слой отделяют и снова экстрагируют со 150 мл простого диэтилового эфира. Водный слой концентрируют в вакууме. Полученный этил цис- ( ± )-4-[2-(1(2)H-тетразол-5-ил)этил]-2-пиперидинкарбоксилат растворяют в 50 мл 6 н. соляной кислоты. Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде, обрабатывают 4,2 г окиси пропилена при температуре 50^оС в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве воды и полученную в результате смесь охлаждают до 0^оС в течение 72 ч. Осажденные кристаллы собирают с помощью вакуумной фильтрации и промывают водой, ацетоном и простым диэтиловым эфиром. Кристаллы перекристаллизовывают из воды, давая 3,25 г цис- ( ±)-4-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил] этил-2-пиперидинкарбоновой кислоты в форме дигидрата с температурой плавления 260-265^оС.

Анализ для С₉Н₁₅N₅О₂ ˙2Н₂О Теоретически, %: C 41,37; H 7,33; N 26,80 Найдено, %: C 41,60; H 7,27; N 26,75
Соединение примера 2 получают согласно общей процедуре, описанной в примере 1.

П р и м е р 2. Цис-(± )-4-[(3-1(2)H-тетразол-5-ил)пропил]-2-пиперидинкарбоновая кислота, температура плавления 257-261^оС.

Данные анализа: C₁₀H₁₇N₅O₂ Теоретически, %: C 50,20; H 7,16; N 29,82 Найдено, %: C 49,90; H 7,23; N 19,52
П р и м е р 3. Цис-(± )-4-[(1(2)Н-тетразол-5-)метил]-2- пиперидинкарбоновая кислота.

Этил цис-4-цианометил-N-трет. -бутоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилат (8,0 г, 27,0 ммоль) и 17,9 г (54,0 ммоль) азида трибутилолова нагревали до 80^оС в течение 72 ч. Смесь охлаждают при комнатной температуре и к ней добавляют 10 мл метанола. К данному раствору добавляют 100 мл метанола, насыщенного хлористоводородным газом. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь конценрируют в вакууме и распределяют между 6 н. водной соляной кислотой и диэтиловым эфиром. Слои отделяют друг от друга и водный слой снова экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 70 мл 6 н. водной соляной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде, обрабатывают 6 мл окиси пропилена при 50^оС в течение одного часа и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 75 мл этанола и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение одного часа. Смесь охлаждают и полученный осадок собирают фильтрованием и промывают этанолом и ацетоном. Осадок суспендируют в ацетоне и нагревают с обратным холодильником в течение одного часа. Смесь охлаждают и фильтруют. Осадок промывают ацетоном и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая 3,0 г ацетон-сольвата цис-( ± )-4-[(1(2)Н-тетразол-5-ил)метил]-2-пиперидинкарбоновой кислоты.

Температура плавления 125-128^оС.

Данные анализа для C₈H₁₃N₅O₂ ˙C₃H₆O Теоретически, %: C 46,68; H 7,44; N 27,22 Найдено, %: C 46,58; H 7,12; N 27,28
П р и м е р 4. а) Этил-2-цианометилпиперидин-2-карбоксилат.

К раствору 8,2 г (27,6 ммоль) этил-4-цианометил-N-трет.-бутоксикарбонилпиперидин-2-карбоксилата в 30 мл дихлорметана добавляют 27 мл трифторуксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют дихлорметан и раствор снова концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4,4 г (81%) указанного соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, δ ): 4,19 (кв. 7,5 Гц, 2Н); 3,32 (м., 1Н); 3,20 (м, 1Н); 2,63 (мм. , 1Н); 2,29 (д. 7,0 Гц, 2Н); 2,18 (м., 1Н); 1,82 (м., 4Н), 1,24 (м., 4Н).

б) Этил-4-[(1(2)Н-тетразол-5-ил)-метил] -пиперидин-2-карбоксилат, гидрохлоридная соль.

Смесь указанного нитрила 15,6 г азидотри-н-бутилстаннана нагревают при 80^оС в течение 72 ч. Смесь охлаждают, растворяют в простом эфире и обрабатывают соляной кислотой в диэтиловом эфире. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и гексаном, получая 5,1 г (82%) указанного соединения
¹Н-ЯМР (D₂O, ): 4,26 (кв., 7,5 Гц, 2Н); 4,15 (м., 1Н); 3,91 (м., 1Н); 3,52 (м., 2Н); 3,06 (м., 2Н); 2,31 (м., 2Н); 1,93 (м., 1Н); 1,52 (м., 1Н); 1,26 (т., 7,5 Гц, 3Н).

с) 4-[(1(2)Н-тетразол-5-ил)-метил]-пиперидин-2-карбоновая кислота.

1,0 г указанной соли нагревают с обратным холодильником в течение ночи в 10 мл 6 н. соляной кислоты, затем раствор охлаждают и концентрируют в вакууме. Ионообменная хроматография (колонка Dowex 50-Х-8-100, 1 х 18 см, соединение пропускают через колонку в виде гидрохлоридной соли в воде, элюируют водой до тех пор, пока величина рН не равна 6-7, а затем элюируют с колонки 10%-ной смесью пиридина и воды, соединение обнаруживают нанесением пятен фракций на силикагельную ТСХ-пластину и окрашиванием n-анисальдегидом, при этом фракции, содержащие продукт, окрашиваются в желтый цвет, давая после лиофилизации 0,53 г (70%) твердого вещества с температурой плавления 283-284,5^оС (пена).

¹Н-ЯМР (Д₂О/КОД) : 2,98 (м., 2Н); 2,71 (м., 2Н); 2,45 (м., 1Н); 1,84 (м., 2Н); 1,41 (м., 1Н); 0,98 (м., 2Н),
¹³С-ЯМР (Д₂О/КОД): 181,2, 161,8, 60,5, 44,3, 35,9, 35,8, 31,5, 31,3 (C₈H₁₃N₅O₂).

П р и м е р 5. L-(± )-4-[(1(2)Н-тетразол-5-ил)метилиден]-2-пиперидинкарбоновая кислота.

Порция этил-4-цианометилиден-N-метоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилата в 2,16 г растворяют в 5 мл простого диметилового эфира и добавляют 5,69 г азида трибутилолова. Смесь перемешивают при 80^оС в течение шести дней. Время от времени в ходе реакции добавляют дополнительно азид трибутилолова в количестве в целом 6 г. В конце периода реакции смесь охлаждают и добавляют 50 мл простого диэтилового эфира. Через раствор проспукают в виде пузырьков хлористоводородный газ в течение примерно пяти минут до тех пор, пока он не становится мутным, и затем смесь концентрируют в вакууме. Добавляют 50 мл ацетонитрила, и смесь пятикратно экстрагируют гексаном общим объемом 500 мл. Гексановые экстракты удаляют, и ацетонитрильный слой концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля при элюировании 4%-ной уксусной кислотой в диэтиловом эфире. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая 1,7 г сырого продукта (этил L-(± )-4-[(1(2)Н-тетразол-5-ил)метилиден] -2- пиперидинкарбоксилат, соляной кислоты в течение 20 ч. Затем смесь охлаждают и концентрируют в вакууме, получая твердый продукт. Добавляют воду и твердое вещество отфильтровывают и промывают ацетоном и простым эфиром и сушат в вакууме, получают 0,42 г продукта в виде дигидрата.

Данные анализа для С₈Н₁₁N₅O₂ ˙2H₂O. Теоретически, %: C 39,18; H 6,17; N 28,56. Найдено, %: C 39,17; H 6,01; N 28,31
Как уже указывалось, соединения, полученные по данному изобретению, являются антагонистами возбудительных аминокислот.

Под влиянием чрезмерной стимуляции возбудительной аминокислотной нейротрансмиссии находятся различные физиологические функции. Являясь указанными антагонистами, соединения согласно данному изобретению обладают способностью лечения различных видов нарушений в организме млекопитающих животных, связанных с этим состоянием, которые включат неврологические расстройства, такие как судорожные синдромы, например эпилепсия, припадки, чувство страха, церебральная ишемия, мышечные спазмы, нерводегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингона.

Для того, чтобы продемонстрировать способность соединений, получаемых по данному изобретению, ингибировать реакции вследствие агонистов возбудительных аминокислот, был проведен следующий эксперимент. Типичное рецепторное вещество охарактеризовано как N-метил-D-аспаргиновая кислота (NМДА). Самцов подопытных мышей разновидности Charles River CF1, содержащихся в лаборатории в течение 3 дней, помещали в клетки по 12 шт. на клетку, на подстилку из опилок в прозрачных пластиковых ящиках с крышкой из проволочной сетки. До начала испытания животные получали полный необходимый рацион питания и воды.

Если не указано иное, все испытываемые соединения приготавливались в форме рецепторы в диметилсульфоксиде (ДМСО) и разбавлялись до 5% по объему раствора в смеси ДМСО со стерильной водой. Введение препарата начиналось с дозы 160 мг/кг. Если обнаруживалась какая-либо значительная активность, то доза испытываемого препарата уменьшалась вдвое до тех пор, пока активность больше не обнаруживалась. Все испытываемые соединения назначались с использованием внутрибрюшинной инъекции в количестве 0,01 см3/г.

Пять мышей вынимали из пластмассовых клеток, вводили дозу испытываемого соединения и помещали их по отдельности в клетки для наблюдения из прозрачной пластмассы. Спустя 30 мин после всасывания лекарства, мышам инъецировали внутрибрюшинно 200 мг-кг NМДА. Данная доза NМДА была смертельной более, чем для 95% обработанных контрольных животных. Через 20 мин после инъекции NМДА осуществляли оценку результатов, определяя количество умерших и выживших животных. Защита от гибели считалась удовлетворительной при выживании не менее, чем трех мышей из пяти. Данные приводятся в таблице. Для сравнения приводятся данные для АР5 и АР7, известных антагонистов возбудительных аминокислот.

Сущность изобретения: продукт ф-лы I, приведенной в описании, где Y-CH-; n = 0-3; m = 0-1, при условии, что m = 1, когда n = 0 и m = 0, когда n = 1-3. Реагент 1: соответствующий сложный эфир. Реагент 2: кислота. Условия реакции: кислотный гидролиз осуществляют при 50 - 150°С. Соединение используют в качестве антагонистов возбудительных аминокислотных рецепторов. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЗОЛА формулы

где Y -СН-,
n = 0, 1, 2 или 3,
m = 0 или 1, при условии, что m = 1, если n = 0, и m = 0, если n = 1, 2 или 3,
отличающийся тем, что осуществляет деблокирование соединения общей формулы

где R₅ - С₁ - С₄-алкил;
R₆ - С₁ - С₆-алкоксикарбонил,
с помощью кислого гидролиза.