СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АНИЛИНОПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ Российский патент 1994 года по МПК C07D239/42 A01N43/54 

Изобретение относится к способам получения производных 2-анилинопиримидина или их кислотно-аддитивных солей - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в сельском хозяйстве.

Известны производные N-пиримидиланилинов, обладающие способностью поражать паразитирующие на растениях грибы. Однако их фунгицидная и инсектицидная активность недостаточно высоки.

Цель изобретения - способ получения новых производных 2-анилинопиримидина или их кислотно-аддитивных солей, малотоксичных соединений и обладающих более высокой инсектицидной активностью одновременно при хорошей совместимости с растениями.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных 2-анилинопиримидина формулы 1
NH где R₁ - водород или галоид;
R₂ - водород, галоид или метил;
R₃ - алкил (С₁-С₄), замещенный галоидом (С₁-С₄) алкил, циклопропил;
R₄ - циклопропил незамещенный или замещенный 1-3 раза галоидом или метилом, или их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что мочевину вводят во взаимодействие с дикетоном формулы II
R₃- - CH₂- - R₄ значения радикалов указаны выше, в присутствии кислоты в инертном растворителе при 20-140^оС и после этого циклизуют при температуре кипения флегмы с образованием 2-гидроксипиримидина формулы III
HO гидроксигруппу в полученном соединении в присутствии или отсутствии растворителя под действием избыточного количества РО(Наl)₃ при температуре от 50 до 100^оС заменяют галогеном и полученное соединение формулы IV
Hal где R₃ и R₄ указаны выше; Наl - галоид, приводят во взаимодействие с производным анилина формулы V
где R₁ и R₂ указаны выше, при 60-120^оС в инертном растворителе, в присутствии или отсутствии кислоты и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей.

П р и м е р 1. Получение 2-гидрокси-4-метил-6-циклопропилпиримидина.

HO
6 г (100 ммолей) мочевины и 12,6 г (100 ммолей) 1-циклопропил-1,3-бутадиона при комнатной температуре смешивают в 35 мл этанола с 15 мл концентрированной соляной кислоты. После 10-дневного стояния при комнатной температуре испаряют на роторном испарителе при температуре бани максимально 45^оС. Остаток растворяют в 20 мл этанола, при этом очень быстро осаждается гидрохлорид реакционного продукта. При перемешивании добавляют 20 мл диэтилового эфира, выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и промывают смесью этанола и диэтилового эфира и высушивают. В результате испарения фильтрата и перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира (1:2) получают дополнительное количество гидрохлорида. Выход гидрохлорида 12,6 г (65,7 ммолей), 67,5% от теории.

П р и м е р 2. Получение 2-хлор-4-метил-6-циклопропилпиримидина (соед. 3.1).

52,8 г (0,24 ммоля) гидрохлорида 2-гидрокси-4-метил-6-циклопропилпиримидина при перемешивании при комнатной температуре вносят в смесь 100 мл (1,1 ммоля) оксихлорида фосфора и 117 г (0,79 ммоля) диэтиленанилина, при этом температура поднимается до 63^оС. После нагревания в течение 2 ч до 110^оС охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь при перемешивании переносят в смесь воды со льдом и метиленхлорида. Органическую фазу отделяют и промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После испарения растворителя получают 116,4 г масла, которое состоит из продукта реакции и диэтиленанилина. Отделение диэтиленанилина и очистку сырого реакционного продукта осуществляют с помощью колончатой хроматографии через силикагель (гексан) диэтилацетат 3:1. Через несколько дней закристаллизовавшееся бесцветное масло имеет показатель преломления n_D²⁵ 1,5418. Выход 35,7 г (0,21 ммол, 87,5 т теории). Т._пл. 33-34^оС.

П р и м е р 3. Получение 2-(м-фторфениламино)-4-метил-6-циклопропил-пиримидана.

Раствор 5,5 г (50 ммолей) 3-фторанилина и 9,3 г (55 ммолей) 2-хлор-4-метил-6-циклопропил-пиримидана в 100 мл этанола при перемешивании добавлением 5 мл концентрированной соляной кислоты доводят до рН 1 и непосредственно после этого нагревают 18 ч до температуры кипения флегмы.

После охлаждения до комнатной температуры коричневую эмульсию доводят до щелочной реакции добавлением 10 мл 30%-ного аммиака, выливают в 100 мл воды со льдом и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром порциями по 150 мл. Соединенные экстракты промывают 50 мл воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и испаряют растворитель. Оставшиеся желтоватые кристаллы очищают перекристаллизацией из смеси диизопропиловый эфир (петролейный эфир). Т. _кип. 50-70^оС. Белые кристаллы плавятся при 87-89^оС. Выход 8,3 г (34 ммоля, 68% от теории).

П р и м е р 4. Получение 2-(4-фторфениламино)-4-метил-6-циклопропилпиримидина.

FNH
5 г (30 ммолей) 2-хлор-4-метил-6-циклопропилпиримидина растворяют в 50 мл абсолютированного метанола и при перемешивании при комнатной температуре смешивают с 3,3 г (30 ммолей) 4-фторанилина. При температуре масляной бани 85-90^оС непосредственно после этого при перемешивании нагревают 19 ч при температуре кипения флегмы. После охлаждения в течение получаса прикапывают в 300 мл воды, которая содержит 1,2 г (30 ммолей) гидроокиси натрия. Очень скоро осаждаются бежевые кристаллы, которые отсасывают после перемешивания в течение последующего часа и промывают водой. После высушивания получают 6,8 г (28 ммолей) желтоватых кристаллов, которые плавятся при 89-91^оС, выход 93,9% от теории.

Таким же образом могут быть получены следующие соединения формулы 1.

Получение 2-фениламино-4-метил-6-циклопропил-пиримидин-фосфата
NHH₃PO₄
4 г (18 ммоль) 2-фенил-4-метил-6-циклопропил-пиримидина в 250 мл абсолютного диэтилового эфира при комнатной температуре, при быстром перемешивании и в течение 10 мин по каплям смешивают с 2,19 г (19 ммолей) 85%-ной р.а. ортофосфорной кислоты. Образующийся белый осадок отфильтровывают и дополнительно промывают 20 мл абсолютного диэтилового эфира. Кристаллы белого цвета плавятся при 188-191^оС; выход: 5,6 г (17,3 ммоль=96% от теории).

Получение 2-фениламино-4-метил-6-циклопропил-пиримидин-нитрата
NHHNO₃
12 г (53 ммоль) 2-фениламино-4-метил-6-циклопропил-пиримидина в 180 мл абсолютного диэтилового эфира при комнатной температуре и быстром перемешивании, в течение 20 мин по каплям смешивают с 5,81 г (60 ммолей) р.а. 65% -ной азотной кислоты. Тотчас образующийся белый осадок отфильтровывают и дополнительно промывают 20 мл абсолютного диэтилового эфира. Белого цвета, слабо-бежеватые кристаллы плавятся при 151-153^оС с разложением, выход 14,7 г (52 ммолей, 96% от теории).

Аналогично осуществленным в примерах способам дополнительно получают следующие соли:
Т.пл. 151-154^оС
Т.пл. 183-185^оС NH ·1/2 H₂SO₄
Т.пл. 200-202^оС
Подтверждение активности солей соединений формулы 1
1. Соли-соединения:
А)

В)
NHH₂SO₄
С)
NH1/2 H₂SO₄
D)

2. Опыты.

2.1. Действие против Botrytis cinerea на яблоках.

Искусственно поврежденные яблоки обрабатывают тем, что капают на места повреждения приготовленный из смачивающегося порошка активного вещества бульон для опрыскивания (0,02, 0,006, 0,002, 0,0006 активного вещества). Обработанные плоды затем инокулируют суспензией спор гриба и в течение недели инкубируют при высокой влажности воздуха примерно при 20^оС. При оценке подсчитывают подгнившие места повреждений и из этого делают вывод о фунгицидном действии испытуемого вещества. Соединения по изобретению (см. табл. 1) снизили поражение Botrytis до 0-10%.

Сравнительным образом необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение Botrytis=100%.

2.2. Действие против Venturia inaegualis на яблоневых побегах.

Яблоневые черенки со свежими побегами длиной 10-20 см опрыскивают приготовленным из смачивающегося порошка биологически активного вещества бульоном для опрыскивания (0,02, 0,006, 0,002, 0,0006% активного вещества). Спустя 24 ч обработанные растения инфицируют суспензией конидий гриба. Растения затем инкубируют в течение 5 дней при относительной влажности воздуха 90-100% и в течение следующих 10 дней выдерживают в теплице при 20-24^оС. Поражение паршой оценивают спустя 15 дней после инфекции.

Сравнительным образом необработанные, однако инфицированные контрольные растения показывают поражение Venturia=100%.

Соединения по изобретению сокращают поражение на 0-10%.

3. Оценочная шкала:
Оценка % активности
1 95 (Полное действие)
3 80-95 (Акцетуемое действие)
6 50-80 (недостаточное действие)
9 50 (никакого действия)
Оценки с промежуточными значениями представляют собой средние значения результатов многих опытов.

Результаты приведены в табл. 1.

Отчет об испытании.

Сравнение активности биологически активных веществ по изобретению с таковых из уровня техники.

1. Соединения по изобретению.

Х₁NH
Х₂
Х₃
X₄
Х₅
Y₁NH
Y₂
Соединения Y₁ и Y₂ известны, описаны ранее.

2. Осуществление опытов.

2.1. Действие против Botrytis cinerae на яблоках.

Искусственно поврежденные яблоки обрабатывают тем, что на места повреждения капают приготовленный из смачивающегося порошка активного вещества бульон для опрыскивания (0,002% активного вещества). Обработанные плоды затем инокулируют суспензией спор гриба и инкубируют в течение недели при высокой влажности воздуха и примерно при 20^оС. При оценке подсчитывают подгнившие места повреждения и из этого делают вывод о фунгицидном действии испытуемого вещества. Все соединения показали хорошую эффективность (поражение менее 20%).

Сравнительным образом необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение Botrytis=100%.

2.2. Действие против Venturia inaegualu на яблоневых побегах.

Яблоневые черенки со свежими побегами длиной 10-20 см опрыскивают приготовленным из смачивающегося порошка биологически активного вещества бульоном для опрыскивания (0,006% активного вещества). Спустя 24 ч обработанные растения инфицируют суспензией конидий гриба. Растения затем инкубируют в течение 5 дней при относительной влажности воздуха 90-100% и в течение 10 следующих дней выдерживают в теплице при 20-24^оС. Поражение паршой оценивают спустя 15 дней после инфекции.

Сравнительным образом необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение Venturia=100%.

2.3. Действие против Erysiphae graminis на ячмене.

Высотой примерно 8 см растения ячменя опрыскивают приготовленным из смачивающегося порошка активного вещества бульоном для опрыскивания (0,006% активного вещества). Спустя 3-4 ч обработанные растения опыливают конидиями гриба. Инфицированные растения ячменя выдерживают в теплице примерно при 22^оС и оценивают поражение грибом спустя 10 дней.

Соединения табл. 1 показали по отношению к Erysiphae graminis хорошую эффективность (поражение менее 20%).

Сравнительным образом необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение Erysiphae=100%.

3. Оценочная шкала
Оценка % активности
1 95 (Полное действие)
3 80-95 (Акцептуемое действие)
6 50-80 (Недостаточное действие)
9 50 (Никакого действия).

Оценки с промежуточными значениями представляют собой средние значения результатов многих опытов.

4. Результаты приведены в табл. 2.

Соединения табл. 7 показали по отношению к Botrytis хорошую эффективность (поражение менее 20% ). Так, например, соединения N 1.1, 1.4, 1.6, 1.9, 1.12, 1.13, 1.16, 1.21, 1.32, 1.23, 1.29, 1.35, 1.36, 1.37, 1.38, 1.40, 1.42, 1.45, 1.46, 1.50а, 1.52, 1.55, 1.51, 1.59, 1.64, 1.66, 1.68, 1.69, 1.71, 1.72, 1.77, 1.81, 1.92, 1.93, 1.94 снизили поражение Botrytis до 0-10%. Необработанные зараженные контрольные растения были поражены Botrytis на 100%.

П р и м е р 3.3. Действие против Erysiphae graminis на ячмене.

а) Резидуально-протективное действие.

Растения ячменя высотой около 8 см были опрысканы бульоном для разбрызгивания, приготовленным из смачивающегося порошка биологически активного вещества (0,006% активного вещества). Через 3-4 ч обработанные растения были опылены спорами гриба. Зараженные растения ячменя помещали в теплицу при температуре около 22^оС и оценивали поражение грибом через 10 дней.

Соединения табл. 4 показали по отношению к Erysiphae хорошую эффективность (поражение менее 20%). Так, соединения 1.1, 1.6, 1.12, 1.13, 1.33, 1.35, 1.29, 1.36, 1.37, 1.38, 1.40, 1.46, 1.50, 1.52, 1.51, 1,64, 1.77, 1.86 и 1.87 снизили поражение Erysiphae до 0-10%. Необработанные зараженные контрольные растения показали, напротив, поражение 100%.

П р и м е р 2.4. Действие против Helwinthosporium gramineam.

Зерна пшеницы пропитывали суспензией спор гриба и снова высушивали. Пропитанные зерна протравливали полученной из смачивающегося порошка суспензией испытываемого вещества (600 млн^-1 активного вещества, считая на массу семян). Через два дня зерна помещали на соответствующие агарные тарелки и через четыре дня оценивали развитие колонии гриба вокруг зерна. Количество и величина колоний гриба служили для оценки испытываемого вещества. Соединения таблицы сильно препятствуют поражению грибом (0-10% поражения).

П р и м е р 2.5. Действие против Colletotrichum lagenarium на огурцах.

Растения огурцов после прорастания в течение 2 недель опрыскивали бульоном для опрыскивания, приготовленными из смачивающегося порошка биологически активного вещества (концентрация 0,002%). Через 2 дня растения заражали суспензией спор (1,5х10⁵ спор/мл) гриба и инкубировали 36 ч при 23^оС и высокой влажности воздуха. Инкубацию продолжали затем при нормальной влажности воздуха и температуре около 22-23^оС. Поражения грибом оценивали через 8 дней после заражения. Необработанные, но зараженные контрольные растения были поражены грибом на 100%.

Соединения из табл. 4 показали хорошую эффективность и предотвратили широкое поражение болезнью. Поражение грибом было снижено до 20% или менее.

П р и м е р 2.6. а) Контактное действие против Nephotettix cineticeps и Nilaparvate lugens (Nymphen)
Тест проводили на проросших растениях риса. Для этого высаживали в горшки (диаметр 5,5 см) соответственно по 4 растения (14-20 дней) высотой около 15 см.

Растения опрыскивали на вращающейся тарелке 100 мл готовой водной суспензии, содержащей 400 млн^-1 соответствующего биологически активного вещества. После высыхания разбрызганного слоя на каждое растение сажали по 40 нимф (личинок) испытуемых животных на третьей стадии развития. Чтобы препятствовать распространению цикад, растения с личинками окружали открытым с обеих сторон цилиндром и его накрывали металлической сеткой. Через 6 дней нимфы достигали стадия развития взрослых особей на обработанных растениях. Оценку уничтожения в процентах осуществляли через 6 дней после высаживания нимф. Опыт проводили приблизительно при 27^оС, 60% относительной влажности воздуха и периоде освещенности 16 ч.

б) Системное действие против Nilaparvate lugeus (вода).

Растения риса приблизительно 10-дневного возраста (высота 10 см) помещали в пластиковые стаканы, которые содержали готовые водные эмульсии подлежащего испытанию биологически активного вещества с концентрацией 100 млн^-1 и были закрыты пластиковой крышкой с дыркой. Корень растения риса через дыру в пластиковой крышке помещали в готовый испытуемый раствор. Затем на растения риса сажали на 20 нимф (личинок Nilaparvate lugens на стадии развития N2 и N3) и закрывали пластиковым цилиндром. Опыт проводили приблизительно при 26^оС и 60% относительной влажности воздуха с периодом освещенности 16 ч. Через пять дней оценивали уничтоженных испытуемых животных по сравнению с необработанными контрольными. Таким образом было установлено, что биологически активное вещество, поступающее через корень, поражает испытуемых животных на верхних частях растений.

Соединения из табл. 4 показали как в тесте а), так и в тесте б) сильное уничтожающее действие по отношению к вредителям риса. Степень уничтожения составляет 80% и более. С помощью соединений N 1.1, 1.6, 1.13, 1.36, 1.38, 1.50, 1.52 и 1.77 было достигнуто почти полное уничтожение (98-100%).

Данные по токсичности, подтверждающие, что полученные соединения являются слаботоксичными, приведены в табл. 3.

Токсичность на теплокровных соединений по изобретению Летальная доза 50% (ЛД₅₀)
Проведенные испытания показали, что соединения формулы 1 обладают очень благоприятным для практического использования биоцидным спектром для борьбы с насекомыми и фитопатогенными микроорганизмами, в частности грибами. Они обладают очень выгодными куративными, превентивными и, в частности, системными свойствами и могут быть использованы для защиты многих культурных растений. С помощью биологически активных веществ формулы I у растений или отдельных частей растений (фрукты, цветы, листья, стебель, клубни, корни) различных полезных культур можно ограничить или уничтожить появляющиеся повреждения, причем даже позднее выросшие части растений остаются защищенными, например, от фитопатогенных микроорганизмов.

Соединения формулы 1 обладают биологической активностью против следующих классов фитопатогенных грибов: Fungi imperfecti (insbesondere Botrytis, Jerner Pycularia, Helminthos porium, Fusorium, septoria, Cercospora und Alternaria, Basidiomyceten (Z.B. Rhizootonia, Hemileia, Puccima).

Кроме того, они действуют против класса аскомицетов (например, Z.B. Ventura und Erysiphe, Podoophaera, monilinia uncimula Plasmopara) и оомицетов (например, Z.B. Phitophthora, Pythim).

Проведенные испытания показали, что соединения по изобретению со всеми характерными заместителями проявляют более высокую фунгицидную активность, чем известные соединения - аналоги. Кроме того, они малотоксичны и обладают инсектицидными свойствами.

Использование: в сельском хозяйстве как обладающий фунгицидной и инсектицидной активностью. Сущность изобретения: способ получения производных 2 - анилинопиримидина общей формулы I , где R₁ - H; галоген; R₂ - H, галоген, метил; R₃ - (C₁-C₄) алкил, незамещенный или замещенный галогеном, циклопропил, R₄ - цикло - пропил, незамещенный или замещенный галогеном, метилом или их кислотно-адитивных солей, заключающийся в том, что мочевину вводят во взаимодействие с дикетоном формулы II; R₃-C(O)CH₂C(O)R₄ в присутствии кислоты в инертном растворителе при 20 - 140°С и после этого циклизуют при температуре кипения флегмы с образованием 2-оксипиримидина формулы III гидроксигруппу в полученном соединении в присутствии или отсутствии растворителя под действием избыточного количества PO(Hal)₃ при температурах 50 - 110°С заменяют галоидом и полученное соединение формулы II вводят во взаимодействие с производным анилина формулы I при 60 - 120°С в инертном растворителе в присутствии или отсутствии кислоты, целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. 4 табл.

Способ получения производных 2-анилинопиримидина общей формулы

где R₁ - водород или галоид;
R₂ - водород, галоид или метил;
R₃-(C₁-C₄)-алкил, замещенный галоидом C₁ - C₄-алкил, циклопропил;
R₄ - циклопропил, незамещенный или 1 - 3 раза замещенный галоидом или метилом,
или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что мочевину вводят во взаимодействия с дикетоном общей формулы
R₃--CH₂--R₄
где R₃ и R₄ имеют указанные значения,
в присутствии кислоты в инертном растворителе при 20 - 140^oС и после этого циклизуют при температуре кипения флегмы с образованием 2-гидроксипиримидина общей формулы

где R₃ и R₄ имеют указанные значения,
гидроксигруппу в полученном соединении в присутствии или отсутствии растворителя под действием избыточного количества PO(Hal)₃ при 50 - 100^oС заменяют галогеном и полученное соединение общей формулы

где R₃ и R₄ имеют указанные значения;
Hal - галоид,
приводят во взаимодействие с производным анилина общей формулы

где R₁ и R₂ имеют указанные значения,
при 60 - 120^oС в инертном растворителе в присутствии или отсутствии кислоты, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей.

Приоритет по признакам:
28.09.87 при R₃ - C₁-C₄-алкил, незамещенный или замещенный галоидом.