КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 1994 года по МПК A61K47/02 

Изобретение относится к медицине и касается составов с пролонгированным противовоспалительным и анальгезирующим действием.

Известны специфические противовоспалительные анальгезирующие вещества стероидной и нестероидной природы. Учитывая эффект привыкания и другие побочные явления, присущие гормонам, в настоящее время большой интерес вызывают ПНВС-нестероидные противовоспалительные средства. Среди последних наиболее распространены вещества кислотной природы (препараты вольтарен, бруфен, мефенаминовая и флюфенаминовая кислоты и др.). Известны комплексные соединения НПВС с металлами. НПВС-кислоты и их комплексы с металлами предназначены для внутреннего применения per os. Однако большое распространение клинических патологий с воспалительно-деструктивными поражениями слизистых оболочек обуславливает актуальность поиска на основе НПВС препаратов и составов для местного лечения, быстро вступающих в контакт со слизистой.

Известен препарат для лечения воспалительных процессов десен, пульпы, легких и бронхов, язвенно-некротических поражений кожи и слизистой, в виде растворов и паст, содержащих мефеналина натриевую соль.

Однако высокая водорастворимость и значительная щелочность обуславливают существенные недостатки при его местном применении: отсутствие пролонгированного эффекта, местно-раздражающий эффект при использовании в концентрациях, превышающих 1% , а также побочный токсический эффект за счет попадания в пищевод.

Цель - повышение активности и снижение токсичности.

Поставленная цель достигается созданием композиции, содержащей мефеналиновую кислоту и синтетический цеолит в натриевой форме Na₂O˙ Al₂O₃˙ 2,5SiO₂ 6H₂O, Na_nA_n или Na₈₆[(AlO₂)₈₆ ˙ (SiO₂)₁₀₆ ˙264H₂O при молярном
соотношении (1:20)-(1:50). При этом в очаг поражения поступает натриевая соль мефанаминовой кислоты, образующая in statu nasceuli под действием слюны, лимфы, пота.

П р и м е р ы 1-2. Натриевую соль мефенаминовой кислоты использовали в виде 0,9% -ного раствора, приготовленного ex temporaе, и в виде пасты, содержащей раствор и белую глину при соотношении 1:1.

П р и м е р ы 3-7. Образцы предлагаемого состава готовили ex temporaе тщательным смещением точных количеств мефенаминовой кислоты и цеолита (см. табл.1).

П р и м е р ы 8-12. Образцы предлагаемого состава готовили аналогично и хранили 30 сут.

Проведена физико-химическая идентификация продуктов, выделяемых предлагаемым составом, в системе, моделирующей процесс его применения (при контакте с водной средой). С этой целью 1,0 мл каждого из составов вводили в контакт с 100 мл дистиллированной воды, перемешивали, центрифугировали и фильтровали. Аликвоту фильтрата разбавляли водой в 20 раз и снимали спектр поглощения этого раствора на приборе Specord M-40, используя кварцевые кюветы толщиной 1 см.

На фиг. 1 представлен спектр поглощения раствора вещества, продуцированного предлагаемым составом (кривая 1, состав 4; для составов по всем другим примерам спектры имеют аналогичный вид), в сравнении со спектром раствора индивидуальной NaL (кривая 2; C_NaL = 1˙ 10^-4 моль/л); на фиг.2 - зависимости концентрации NaL, продуцируемой предлагаемым составом, от времени контакта состава и водной среды (кривые 1-5 - соответственно для составов по примерам 3-7).

В спектрах всех растворов, полученных из предлагаемого состава по примерам 3-12, проявляются полосы поглощения с максимумом при 35,0 кК и 30 кК, характеристические для поглощения натриевой соли мефенаминовой кислоты (см. фиг. 8.1 - ср. спектры поглощения раствора индивидуальной соли (NaL) и продукта, индуцированного предлагаемым составом). При этом отдельные компоненты предлагаемого состава при контакте с водой не образуют каких-либо продуктов, поглощающих во всем диапазоне регистрации спектра (45-11)кК. Это свидетельствует, что только использование предлагаемого бикомпонентного состава обеспечивает продуцирование в раствор целевого продукта, которым является мефенаминат натрия.

В табл. 1 приведены данные о количественных закономерностях продуцирования целевого продукта предлагаемым составом. Из табл.1 следует, что при постоянном одинаковом объеме контактирующего раствора количество выделяемой соли тем больше, чем выше содержание мефенаминовой кислоты в предлагаемом составе (при постоянном количестве цеолита), т.е. чем меньше соотношение моль кислоты (HL) на моль цеолита (Na_nA_n). В то же время степень конверсии HL ->> NaL, т.е. целенаправленный расход мефенаминовой кислоты (моль Na+ < об/моль HL_исх.) растет с уменьшением молярного соотношения HL:Na+ (6Na_nA_n), приближаясь к 100% при HL:Na⁺ < 50%. Концентрация продуцируемой каждым составом натриевой соли мефенаминовой кислоты в первый час контакта предлагаемый состав - вода растет, а затем достигает постоянной величины (см. фиг. 2). Это означает, что процесс образования NaL в этой системе носит равновесный характер. В реальной схеме фармакокинетики предлагаемого состава в очаге поражения при быстрой обмене контактирующей жидкости, продуцируемая NaL не накапливается, а in statu nasceuoli включается в метаболические процессы, что обуславливает постоянный сдвиг равновесия реакции вправо:
HL + Na_nA_n NaL
Тем самым создавая пролонгированный эффект состава и исключая в то же время опасность локального повышения концентрации NaL, т.е. эффекта раздражения.

Следует отметить, что предварительное хранение не влияет на количество образующейся соли. Оценка физиологической активности предлагаемого состава проведена в сравнении с натриевой солью мефенаминовой кислоты, как с прототипом. Для наглядности показатели физиологической активности состава по примерам 3-12 сравнивали также с таковыми для отдельных компонентов состава - мефенаминовой кислоты и цеолита.

Изучена токсичность, противовоспалительное и анальгезирующее действие.

В табл.1-3 сведены результаты исследований.

Острую токсичность предлагаемых составов определяли для белых мышей и крыс при пероральном введении в дозах 1250-6300 мг/кг. Токсический эффект в группах из 9 животных учитывали в течение 5 сут.

При этом предлагаемые составы по примерам 3-12 не оказывали какого-либо токсического воздействия на организм животных: не вызывали гибели, любых проявлений интоксикации, не изменяли вес и не влияли на поведенческие реакции. Не обнаружены клинические проявления интоксикации, местно-раздражающего или другого воздействия также и при использовании заявляемого состава в виде накожных аппликаций, нанесенных на 24 ч. Рассчитать среднелетальную дозу ЛД₅₀, в этом случае не представляется возможным, она превышает 6000 мг/кг, что согласно принятой классификации соответствует группе нетоксичных веществ.

Таким образом, токсические свойства предлагаемых составов существенно снижены по сравнению с прототипом (ЛД₅₀ NaL при приеме peros составляет 620 и 520 мг/кг для мышей и крыс соответственно), мефенаминовой кислотой (ЛД₅₀ для мышей при пероральном введении 350 мг/кг, при внутрибрюшинном - 620 мг/кг) и находятся на одном оценочном уровне с тенденцией к понижению в сравнении с цеолитом (ЛД₅₀ > 5000 мг/кг).

Для изучения противовоспалительного и анальгезирующего эффекта использовано влияние прототипа, заявляемого состава и его отдельных компонентов на патологию термического ожога задней конечности крыс массой 180-220 г. Эта модель наиболее адекватна для определения противовоспалительного и болеутоляющего действия веществ при местном применении, поскольку в ней четко проявляются все признаки острого воспалительного процесса (гиперемия, повышение проницаемости сосудов и тканей, алгогенный эффект) и болевого синдрома.

Испытываемые вещества наносили на поврежденную конечность животного в виде аппликации на поддерживающем тампоне из стерильного бинта. Использованы дозы, эквивалентные 18 мг/кг мефенамината натрия (доза EД₅₀, вызывающая положительный эффект 50%). Для предлагаемых составов и мефенаминовой кислоты расчет производили на содержание 18 мг/кг собственно мефенаминовой кислоты, что является корректным, поскольку с одинаковой дозой. NaL и HL вводится равное количество аниона L^-. Предлагаемые составы по примерам 3-12 перед аппликацией смачивали дистиллированной водой при соотношении (мас.ч.) 1:1. Мефенаминовую кислоту и цеолит также смачивали дистиллированной водой, причем последний использовали в дозах 0,5-2 кг/кг.

Противовоспалительный эффект оценивали по подавлению нарастания отека лапы крысы в динамике плетизмометрическим методом, болеутоляющее действие - по снижению болевой чувствительности интактных и воспаленных конечностей согласно известной методике. Преимущество последнего метода состоит в исключении зависимости степени анальгезии от индивидуальной чувствительности. Метод точек и в настоящее время широко применяется при количественном изучении болевого синдрома.

Термический ожог (60^оС в течение 5 ч) вызывает отек конечности, достигающий спустя 2 ч после раздражения максимальной величины - 210-215% от исходного объема лапы. Именно в этот момент наносили аппликацию исследуемых веществ, а затем через каждый час производили измерение объемов конечности.

Из полученных данных получили следующее:
1. Прототип - мефенаминат натрия по примерам 1 и 2 являются антифлогистиком с кратковременным местным действием: максимальным спустя 1 ч после аппликации и монотонно снижающимся до незначительного через 24 ч.

2. Все предлагаемые составы (примеры 3-12) достоверно подавляют развитие ожогового воспаления. Фармакодинамика и величина эффекта при этом зависит от соотношения компонентов состава: при HL:Na+ (Na_nA_n) менее 20 и более 50 (примеры 3-8, 8-9 и 12) противовоспалительная активность аналогично прототипу падает к 24-у ч наблюдения, хотя к 2-3-у с по величине слегка превосходит NaL. В то же время составы по примерам 5-6 и 10-11 (HL:Na+ (Na_nA_n) при соотношении (1:20)-(1:50) оказались эффективными антифлогистиками, превосходящими по силе (через 3 ч в 1,5-3 раза, через 24 ч - в 6-8 раз) и продолжительности (нарастает в течение 24 ч наблюдения) эффекта прототип. Их применение позволяет спустя 24 ч практически снять отек (> 80% ингибирования для примеров 6 и 11) тогда как на фоне мефенамината натрия отек начинает снова увеличиваться.

Предлагаемый состав несопоставимо более эффективен, чем его отдельные компоненты:
мефенаминовая кислота в первые часы вообще не оказывает противовоспалительного действия, а спустя 24 ч оно незначительно;
цеолит в первые 2 ч в незначительной степени ингибирует отек (до 4%), но спустя 24 ч слегка способствует его нарастанию.

4. Выраженное противовоспалительное местное действие предлагаемого состава не зависит от срока его хранения, не уменьшаясь для составов, приготовленных за 3 мес до применения в сравнении с использованными ex temporac (ср. примеры 3-7 и 8-12 соответственно).

Предлагаемый состав проявляет высокие местно-анальгезирующие свойства, выявленные по чувствительности к механическому воздействию на воспаленные и интактные лапки животных.

Согласно полученным данным (см. табл.3):
1. Во всех случаях анальгетический эффект заявляемых составов и прототипа выше на воспаленном органе, чем на интактном, фармакодинамика веществ на этих двух моделях однотипна.

2. Прототип - мефенаминат натрия по примерам 1 и 2 обладает средневыраженным болеутоляющим действием в первые 2 ч наблюдения, к 24-у ч его эффект незначителен.

3. Заявляемый состав (HL - Na_nA_n) обладает выраженным анальгезирующим действием, превосходящим таковое для прототипа уже к 1-уч наблюдения и нарастающим к 24-у ч, когда эффект состава превосходит прототип в 3-10 раз (для интактных животных) и в 2,5-4 раза (для воспаленных конечностей). При этом максимальное снижение болевой чувствительности (соответственно в 4-13 раз и 3,5-5,5 раза) присуще предлагаемому составу при соотношении HL:Na⁺ (1:20)-(1:50) (по примерам 6 и 11).

4. Предлагаемые составы по анальгезии несопоставимо более активны, чем отдельно взятые их компоненты: эффект цеолита не выявлен, а мефенаминовая кислота обладает незначительным действием.

5. Обнаруженное специфическое анальгезирующее действие предлагаемых составов идентично для составов, приготовленных ex temporac (примеры 3-7) и подвергнутых длительному хранению (примеры 8-12).

На основании полученных данных видно, что практически нетоксичный состав, содержащий смесь мефенаминовой кислоты и цеолита, проявляет пролонгированную противовоспалительную и болеутоляющую активность при местном применении, специфически объединяя эти полезные качества в комплексной модели воспаления и болевого синдрома. Максимальный положительный эффект, не зависящий от срока предварительного хранения, обеспечивается предлагаемым составов в соответствии с примерами 6 и 11, т.е. при соотношении компонентов (молярном) HL: Na⁺ (Na_nA_n) (1:20)-(1:50). Это связано, по-видимому, с постепенным высвобождением из эскорпорального депо заявляемого лекарственного состава натриевой соли мефенаминовой кислоты, что позволяет продолжительное время (до 1 сут) поддерживать терапевтический уровень активного компонента на месте поражения. А по всем этим показателям (уровень активности, продолжительность эффекта, безвредность, возможность длительного предварительного хранения) заявляемый состав выгодно отличается от прототипа (NaL) и отдельных компонентов (HL и Na_nA_n. Это делает заявляемый нетоксичный противовоспалительный и анальгезирующий состав пролонгированного действия перспективным для местного применения в лечении воспалительных повреждений кожи и слизистой различной этиологии и устранения обусловленных ими болезненных ощущений.

Использование: медицина. Цель - повышение активности и снижение токсичности. Сущность изобретения: композиция содержит мефенаминовую кислоту и синтетический циолит в натриевой форме при молярном соотношении (1 : 20) - (1 : 50). 2 ил., 3 табл.

КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, содержащая мефенаминовую кислоту и носитель, отличающаяся тем, что, с целью повышения активности и снижения токсичности, она содержит в качестве носителя синтетический цеолит в натриевой форме при молярном соотношении мефенаминовой кислоты и носителя 1 : 20 - 50.