2-(0-Карбоксифениламино)-6 @ -пиримидо (2,1- @ )хиназолон-6 солянокислый,проявляющий противовоспалительную активность Советский патент 1986 года по МПК C07D487/04 A61K31/517 A61P29/00 

Изобретение относится к синтезу нового соединения, конкретно 2(ci- -карбоксифениламино)-бН-ниримидо ,-Ь хиназолона-6 солянокислого, проявляющего противовоспалительную активность, которое молсет найти npHMeneHire в медицине.

Производные пиримидохиназолонов являются веществами с широким спектром фармакологического действия.

Ближайшим аналогом предлагаемого соединения является 2-(о-карбоксифе- ниламино)-бН-пиримидо 2,1-bj хиназо- лон-б, проявляющий противовоспалительную активность. Недостатком этог соединения является плохая растворимость, трудность очистки основания.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм,

Поставленная цель достигается предлагаемым 2-(о-карбоксифениламино )-бН-пиримидо 2,1-ь хиназ лоном-6 солянокисльм .формулы

1ЯН

НС1

соон

По своим фармакологическим свойствам 2-(о-карбоксифениламино)-6Н- -пиримидо 2 J1 -bj хиназолон-6 солянокислый и его основание близки, но . .солянокислая соль обладает преимуществом по ряду физико-химических свойств, а именно; растворимость, и свойства кристаллов. Солянокислая соль легче очищается и табле- тируется.

Способ получения 2-(о-карбоксифениламино ) -бН-пиримидо 2 , i -Ъ хиназо- лона-6 солянокислого основан на известном методе конденсации 2,4-ди- хлорпиримидина с производными антра- ниловой кислоты. Реакцию проводят при нагревании 2,4-дихлорпиримидина и антраниловой кислоты в среде органических .растворителей, таких как уксусная кислота, диметилформамид, а также в водных и спиртовых растворах соляной кислоты в одну стадию. При этом образуется 2-(о-карбоксифениламино )-бН-пиримидо Г2,1-ъ хино- :золон-6 солянокислый.

Структура 2-(о-карбоксифениламино )-бН-пиримидо 2,1-bj хиназолона-6 солянокислого подтверждена методом УФ-, ИК- и ПМР-спектроскопии.

2-(о-Карбоксифениламино)-6Н-пири- М1ЩО 2 ,1 -ь хиназолон-6 солянокислый представляет собой светло-желтого цвета кристаллическое вещество, которое плавится при 302-304°С с разложением. Не растворяется в воде и большинстве органических растворителей, растворяется в разбавленных растворах уксусной кислоты и диметилформамиде при нагревании.

Пример 1. В трехгорлый реактор, снабженный механической мешалкой и обратным холодильником, помещают 2.7,5 г (0,2 моль) антраниловой

кислоты и 200 мл уксусной кислоты. Затем порциями при перемешивании прибавляют 14,9 г (0,1 моль) 2г4-ди- хлорпиримидина, Полученнуюсмесь нагревают при 105-ПО С в течение

3 ч. Образовавшийся в результате реакции желтый кристаплический осадок отфильтровывают, промызают спиртом и эфиром. Дпя очистки продукт перекристаллизовывают из 50%-ной уксусной кислоты. Выход 29,4 г. Найдено, %: К 15,08; С 9,52, C,g .

Вычислено, %: N 15,22; С1 9,63, Пример2. В двухлитровую

трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодиЛь- ником и термометром, загружают 149 г (1 моль) 2,4-дихлорурацила, 280 г (2,05 моль) антраниловой кислоты и

1250 мл диметилформамида. При перемешивании смесь нагревают до 90- и выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч. После охлаладения осадок отфильтровывают, промывают

спиртом, эфиром и сушат. Для очистки перекристаллизовывают из 50%-ной уксусной кислоты с активированным углем. Получают 225 г чистого препарата.

Найдено, %: N15,14; С1 9,50, С ,0,-HC.l

Вычислено, %: Н 15,22; С1 9,63.

При изучении фармакологических

свойств 2-(о-карбоксифениламино)-6Нпирими,цо 2 , -bj хиназолона-6-соля- н.окислого (пиримщ,анта) исследовались острая токсичность, противовоспалительное , анальгезирующее, жаропонижаюп1ее и ульцерогенное дейстВИЯ указанного вещества. Все исследования проведены с 2-(о-карбоксифе- ниламина) -бН-пир11мидо- 2 , I -tj хиназоло- ном-6 и известныг- и и npin-iei-яемыми

в клиническоГ практике нестеронднымн противовоспалительными препаратами бутадиеном, мефенамииовой кислотой и салицнлатом натрия.

Острая токсичность пиримиданта в сравнении с указа 1лыми соединениям аналогичного типа действия определялась для мьшей и крыс при однократно внутрибрюшинном введении, и крыс при однократном пероральном введении. Использован метод определения токсичности по Литчфилду и Уилкоксоиу. Результаты учитывались в течение 3 сут .

Противовоспалительные свойства изучались на моделях отеков лапок крыс, вызванных субплантарным введением 2%-ного раствора формалина, 1%-иого раствора карраге 1ина и 0,5%-ного раствора серотонина. Все растворы вводились в объеме 0,1 мл на лапку. Нарастание отека регистрировалось в течение 5 ч с момента введения раздражителя при помощи известной методики и выражалось в процентах к максимальному (контролю)

Анальгезирующее действие оценивалось по изменен по порога болевой чувствительности при контактно-тепловом раздражении лапок у мьт1ей.

Жаропонижающие свойства оценивались по способности веществ понижать лихорадку у крыс, вызванную внутримышечным введением прокипяченного молока (0,5 мл на 100 г веса). Ректальная температура тела подопытных животных измерялась электрическим термометром ТМС-2 каждый час с момента введения исследуемых препаратов в течение 5ч.

Ульцерогенное действие изучалось на крысах обоего пола весом 250- 280 г. Для постановки эксперимента животных специально готовили: в течение 2 суток крысы голодали, однако получали питье (воду) в неограниченном количестве. Исследуемые ве35867. 4

щества вводились однократно nepoi a.m.- но через желудочный зонд в 0,5 мл растворителя. Спустя 4 ч после введения веществ животных забивали, из- 5 влекали желудок, который затем вскрывали по большой кривизне. Ульцероген- ная активность оценивалась по числу животных с язвами.

При изучении противовоспалительно- 10 го, анальгезирующего и жаропонижающего действия вещества вводились внутрибрюшинно и перорально в дозе, соответствующей 1/10 ВДсл при аналогичном пути введения.

5 Результаты исследования.

Согласно приведенныг в таблице данным, пиримидант проявляет весьма низкую токсичность для крыс я мьпией как при пероральном, так и при внут0 рибргошинном введении. ЛД пирими-. данта для крыс при пероральном введении равна 3800 мг/кг, в то время, как -ГЩус бутадиона при аналогичном пути введения равна 720 мг/кг, мефен5 аминовой кислоты 520 мг/кг и салицн- лата натрия 1600 мг/кг. Аналогичная закономерность получена и при внут- рибрющинном введении веществ крысам и мышам.

0 Приведенные данные свидетельстру- ют о том, что пиримидант обладает гораздо меньщей токсичностью, чем бутадион, мефенаминовая кислота и салицилат натрия. Вместе с тем, по противовоспалительной, анальгези- рунщей и жаропонижающей аютивности пиримидант равноценен бутадиону и 2-(о-карбоксифениламино)-бН-пиримидо 2,1-ъ хиназолону и значительно превосходит мефенаминовую кислоту и салицилат натрия (см. таблицу. Обладая низкой токсичностью при весьма вькокой специфической активности, пиримидант имеет большую терапевтическую широту действия, чем выгодно отличается от бутадиона, мефен- аминовой кислоты и салицилата натрия.

5

0

а

СП

г-

1Л

ю г

ш

г

о

U-1

г го

г

го

d- 0

г

t t

чГ

-л

2-(о -Карбоксифениламино)-6Н- -пиримидо,2,1-Ъ хинаэолон-6 солянокислый формулы НС1 соон проявляющий противовоспалительную активность.