2-(0-Карбоксифениламино)-пиримидо (2,1- @ )хиназолон-6,проявляющий противовоспалительную активнось,и способ его получения Советский патент 1986 года по МПК C07D487/04 A61K31/4353 A61K31/517 A61P29/00 

Р1зобрет.ение относится к новому химическоьгу соединению - 2-(о-карбок- сифениламино) -пиримидо 2 , -bj хиназо- лону-6 формулы

проявляющему противовоспалительную активность и к способу его получения 2-(о-Карбоксифениламино) -пиримидо 2,1-ъ хиназолон-6 является фармакологически активным соединением. Он

может найти применение как вещество, проявляющее высокую противовоспалительную активность,

В литературе отсутствуют сведения о пиримидохиназолЧэнах, содержащих в своей молекуле остаток антранило- Бой кислоты, а также о синтезе и сво ствах пиримидинов, содержащих в ядре два остатка антраниловой кислоты.

Однако известно, что 2,4-(о-карб- оксифениламино)6-метилпиримидин получают сплавлением 2,4-дихлор-6-ме- тилпиримидина с антраниловой кислотой.

Целью изобретения является синтез пиримидохиназолона, содержащего ос- таток антраниловой кислоты, который может быть использован в качестве лекарственного препарата.

По предлагаемому способу 2-(о - -Карбоксифениламино)-пиримидо 2,-bJ хин5:золон-6 формулы 1

соон

получают при взаимодействии 2, хлорпиримидина с натриевой солью антраниловой кислоты в водной среде или в смеси воды с органическим растворителем, например спиртом или диметилформамидом5 при нагревании от 80 до 105°С,

2-(о-Карбоксифениламино)-пиримид 2,1-Ъ хиназолон-6 образуется в одн стадию без выделения промежуточно образующегося 2,4-ди-(о-Карбоксифениламино) -пиримидина ,

Соединение формулы Т представляет собой кристаллическое вещество светло-желтого цвета, т.пл.

2 9 о С

358662

(с раэп.). Не растворяется в воде, спирте, ацетоне, хлороформе, растворяется в растворах соды и щелочей. Образует соли как с кислотами, так 5 и с основаниями; натриевая, калиевая, аммониевая и этаноламмониевая соли растворяются в воде.

По противовоспалительной активности 2(0-карбоксифениламиио)-пиримид.о 2 ,1 bj хиназолон-6 (пиримидант) в несколько раз превосходит салици- латы (саг(ицилат натрия) в производные пиразолона (анальгин или бутади- он). Особое влияние он оказывает па

5 экссудативную фазу воспаления. Фар- макотерапевтическая широта действия приблизительно в 13 раз большая, чем у салицилата натрия, и, в 10 раз большая, чем у бутадиона и апальги0 ча, Пкримидант обладает выраженным анальгетическим и жаропонижающим действием. По. анальгетической активности пирамидант равен анальгину н бутадиену и в два раза превосхо5 дит салиципат натрия, Пиримидант обладает низкой токсичностью. его д.пя мышей при внутрибрюшипном введении 1050 (867,711270,5) мг/кг при перроральном 340U (.24281

0 14760,0) мг/кг, для крыс при внутри- брюшинном введении 980 (830,5- -1 156,4) мг/кг.

В последние годы за рубежом широко применяется новое противовосг палительное средство - мефенамино- вая кислота.- К-(2,3-ксилил)антра- ниловая кислота. П 1римидант имеет, ряд преимуществ и по сравнению с мефенаминовой кислотой: токсичность

Q его для мьппей в 7 раз ниже и он в

несколько раз активнее мефенаминовой

кислоты по влиянию на экссудативную фазу воспаления. Фармакотерапевтическая широта действия у пиримиданта

в 30 раз больше, чем у мефенаминовой кислоты.

Клинические испытания 2-(-о-карб- оксифениламино)-пиримидо 2,1-ъ1 хина- золона-6 подтвердили его активность при ревма.тизме i-t других заболеваниях, сопровождающихся воспалительным процессом (артриты, nojTHcepo3HTbi) . Пиримидант применяется внутрь в таблетках по 0,25-0,5 три-четыре раза в сутки. Противопоказаний д.чя примене- 5 ния не выявлено.

П р и мер. Получение 2-(о-карб- оксифеииламино)-пиримидо 2 , -ь :;ина- золопа 6,

5

0

3

к раствору 27,4 г (0,2 моль) антр аниловой кислоты в 200 мл 1 н. раствора едкого натра, подогретого до , медленно при перемешивании при бавляют раствор 14,9 г (0,1 моль) 2,4-дихлорурацила в 50 мл диметил- формамида (ДМФА). Затем температуру поднимают до 100-105°С, при интенсивном перемешивании полученную смесь вьщерживают еще 2-3 ч. Образую щийся при этом осадок после охлаждения реакционной смеси отфильтровывают, промьшают водой, спиртом и эфи ром, затем очищают перекристаллизаРедактор Н. Егорова Техред О.Сопко

Заказ 3058/21 Тираж 379Подписное

ВНШ-ШИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Z358664

цией из ДМФА, диметилсульфоксида или 50%-ной уксусной кислоты. Выход 25 г (75%) . Найдено, %: С 65,11, 65,41; 5 Н 4,38; N 16,67, 16,65,

с,,н.,,н,о.

Вычислено, %: С 65,07; Н 4;22; N 16,86.

В таблице дана сравнительная ха- О рактеристика основных биологических

свойств 2-(о -карбоксифениламино)-пи- римидо 2,1 -1) хиназолона-6 , бутадиона , салицилата натрия и мефенаминовой числоты.

Корректор А. Обручар

1. 2-(о-Карбоксифениламино)-пи- римидо 2 , Г-ь1хиназолон-6 формулы соон проявляющий противовоспалительную активность. 2.Способ получения 2-(о-карбок- сифенштамино) -пиримидо 2 ,1 -ъ хина- золона-6, отличающийся тем, что 2,4-дихлорпиримидин подвергают взаимодействию с натриевор солью антраниловой кислоты в водной среде или в смеси воды с органическим растворителем, например спиртом или ди- метилформамидом, при нагревании. 3.Способ по п. 2, отличающийся тем, что процесс проводят при нагревании от 80 до 105°С. с S С/)