СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА Российский патент 1995 года по МПК A61K31/19 A61K33/06 

Изобретение относится к медицине и фармакологии, в частности к способу лечения заболеваний печени с использованием синтетического гепатопротекторного средства на основе координационного соединения алюминия.

Известны способы лечения заболеваний печени путем введения в организм ряда гепатопротекторных средств синтетического и природного происхождения: глюкокортикостероидов, сирепара, эссенциале, холестирамина, азатиокрина, пиридоксина. При реализации большинства из них однако в процессе или post factum лечения возникают побочные эффекты, не обеспечивается эффективность лечения патологий различного генеза и степени выраженности, а также реально возникает весьма противоречивая клиническая картина, вплоть до развития хронического гепатита или цирроза.

Известен способ лечения гепатита и цирроза печени с использованием лекарственного препарата "силибор" из плодов Silibur mortanum. Этот способ как близкий с точки зрения функциональной активности и метода введения используемого препарата является прототипом предлагаемого.

Однако для прототипа характерен ряд недостатков. Так, в результате его реализации:
не обеспечивается восстановление функционального состояния пораженной печени;
не исчезают явления белковой и жировой дистрофии в гепатоцитах;
не обеспечивается достаточно высокий общий терапевтический эффект.

Отмеченные недостатки снижают эффективность способа лечения заболеваний печени. Кроме того, ограничена сырьевая база используемого природного препарата силибора, а также довольно сложна технология его очистки и переработки.

Цель изобретения повышение эффективности лечения заболеваний печени. Поставленная цель достигается созданием способа лечения путем введения гепатопротекторного средства, содержащего трис-[N-(2,3-диметилфенил)антранилато] алюминий и вспомогательные вещества сахар молочный, крахмал, поливинилпирролидон низкомолекулярный, твин-80, аэросил, кальций стеариновокислый, при следующем соотношении компонентов, мас.ч: трис-[N-2,3-диметил- фенил)антранила- то] алюминий 45,24-50,0 сахар молочный 4,52-5,0 крахмал 39,21-43,36 поливинилпирролидон 3,39-3,75 твин-80 0,72-0,80 аэросил 0,95-1,05 кальций стеари- новокислый 0,95-1,05
Компоненты гепатопротекторного средства в выбранном сочетании образуют устойчивый при хранении лекарственный состав в виде таблеток, характеристики которых отвечают требованиям фармакопеи. Активная субстанция использованного состава трис-[N-(2,3-диметилфенил)антранилато] алюминий (AlL₃ известна в качестве нового химического вещества, проявляющего противовоспалительное и жаропонижающее действие, а также противоцирротическое действие, и синтезирована согласно авт.св. N 1100886.

Эффективность способа подтверждена результатами терапевтических испытаний метода лечения заболеваний печени в сравнении с прототипом способом лечения с использованием препарата "силибор".

Независимо проведена оценка безвредности предлагаемого способа лечения: здоровым животным трех видов (36 белых крыс, 12 кроликов, 8 собак) вводили внутрь лекарственное средство на основе AlL₃ в течение 6 месяцев ежедневно в дозе 1/10 ЛД₅₀ (72 мг/кг кролики, 92 мг/кг собаки) или 1/5 ЛД₅₀ (112 мг/кг крысы). Контрольная группа интактных животных содержалась в аналогичных условиях без введения лекарственного средства.

За общим состоянием и поведением животных наблюдение вели ежедневно, показатели функционального состояния учитывали до начала и по окончании эксперимента (через 6 месяцев).

Длительное введение лекарственного средства на основе координационного соединения AlL₃, используемого в предлагаемом способе лечения, не вызвало гибели ни одного из животных ни в одной из опытных групп, а также не оказало существенного влияния на изменение показателей состояния животных (табл.1): не меняло поведенческих реакций, не влияло на прирост тела, не нарушало функций сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, почек, печени, не вызывало изменения гемопоэтических показателей. В конце эксперимента проведены патоморфологические исследования, показавшие, что вследствие длительного введения гепатопротектора в головном мозге и внутренних органах подопытных животных не выявлены какие-либо структурные изменения и сосудистые реакции в сравнении с контролем.

Полученные данные свидетельствуют о потенциальной безвредности предлагаемого способа лечения с применением гепатопротекторного средства, содержащего трис-[N-(2,3-диметилфенил)антранилато] алюминий.

Предлагаемый способ лечения был применен при остром и хроническом поражении печени гепатитного и цирротического типа, вызванном введением животным различных гепатотоксинов (тетрахлорметана, этанола, d-галактозамина), а также их комбинаций (CCl₄+этанол+фенобарбитал).

Известно, что гепатотоксины вызывают поражения печени различной степени и этиологии, причем поражение d-галактозамином является наиболее адекватным современным требованиям при оценке эффективности способов протекции печени как обусловливающее наиболее широкий спектр проявления патологии (печеночную недостаточность, растворение клеточных органелл гепатоцитов, центролобулярный некроз, повышение активности трансаминаз, реакций ферментативного ПОЛ и др.).

Эксперименты выполнены в следующих группах животных (в каждой по 15 белых крыс): 1 патология, вызванная введением определенного гепатотоксина; 2 лечение по предлагаемому способу с использованием средства на основе трис-[N-2,3-диметилфенил)антранилато] -алюминия; 3 лечение по прототипу с использованием силибора; 4 контрольная группа интактных здоровых животных.

Предлагаемый способ лечения и способ прототип осуществлялись по следующим схемам при пероральном введении предусмотренных этими способами лекарственных средств в дозах 31 мг/кг (средство на основе трис-[N-(2,3-диметилфенил)антранилато] алюминия) и 25 мг/кг (силибор) соответственно (дозы ЕД₅₀, снижающие активность маркерного фермента аланинаминотрансферазы):
через 24 ч после острого поражения печени внутрижелудочным введением гепатотоксина: 1) 5 мг/кг 50% -ного масляного раствора 1 раз в сутки; 2) 7 мг/кг 40% -ного раствора этанола ежедневно в течение 7 суток; 3) 400 мг/кг d-галактозамина 1 раз в сутки);
ежедневно в течение 20 дней после создания развитой хронической патологии печени комбинацией гепатотоксинов (перорально 0,2 мл/100 г 20%-ного масляного раствора ССl₄+0,7 мл/100 г 40%-ного этанола в течение 7 суток, затем четыре курса по 3 дня 80 мг/кг фенобарбитала интрагастрально с интервалами по 5 дней).

Показатели, характеризующие состояние печени пораженных животных до и после лечения по предлагаемому способу и прототипу, представлены в табл. 2 и 3.

Общую терапевтическую активность предлагаемого способа лечения оценивали по противовоспалительному и анальгезирующему эффекту (табл.4) и сравнивали с активностью способа лечения с использованием известного нестероидного противовоспалительного препарата "мефенаминовая кислота". Противовоспалительное действие определяли по ингибированию отека лапки крыс, вызванного набором флогогенов, а анальгезирующее действие по уменьшению количества "корчей" в течение 20 мин после внутрибрюшинной инъекции 3%-ного раствора уксусной кислоты.

Согласно полученным данным, вследствие лечения по предлагаемому способу с применением гепатопротекторного средства достигается нормализация функций и состояния пораженной печени, причем более эффективно, чем по прототипу с применением силибора:
1. При остром поражении печени (табл.2):
снижение аномально увеличенной активности специфических ферментов в 1,1-1,2 раза;
нормализация содержания холатов и билирубина в желчи в 1,1-2,3 раза, содержания гликогена в гомогенате печени в 1,1-1,2 раза, холатохолестеринового коэффициента в 1,2-1,4 раза;
нормализация длительности гексеналового сна в 1,2-2,3 раза;
снижение накопления продуктов ПОЛ в 1,1-2,1 раза;
нормализация желчевыделительной функции в 1,5-1,8 раза.

2. При хроническом поражении печени (табл.3):
повышение выживаемости животных;
укорочение длительности гексеналового сна в 1,4 раза;
нормализация аномально измененных показателей крови в 1,1-1,3 раза;
усиление желчевыделительной функции в 1,3 раза.

Реализация способа лечения заболеваний печени согласно изобретению обеспечивает уровень показателей, характерный для здоровых животных, а также 100% -ную выживаемость пораженных животных. Способ лечения по прототипу с использованием силибора не обеспечивает лечебного действия такого уровня.

Этому выводу соответствуют независимые данные сравнительных патоморфологических исследований печени забитых и леченных животных. Материал, взятый у забитых животных, фиксировали в формале, готовили парафиновые и замороженные срезы. В гистологических экспериментах проводили окраску гематоксилин-эозином и суданом черным.

Установлено, что под воздействием гепатотоксинов в печени возникают явления распространенного гепатита и развитого цирроза: белковая и жировая дистрофия с крайней степенью баллонной дистрофии; большое число воспалительных узелков в строме; избыточное разрастание и зрелость соединительной ткани; снижение регенераторного процесса практическое исчезновение клеток с белоксинтезирующей функцией и др.

Лечение по предлагаемому способу с введением трис-[N-(2,3-диметилфенил)антранилато] алюминия снижает признаки гепатита и цирроза, а также усиливает регенераторный процесс в гепатоцитах: практически устраняет явление цирроза печени развитие грубоволокнистых коллагеновых волокон (лечение с введением силибора оставляет умеренные количества тонких волоконец и очаговые грубоволокнистые структуры);
резко снижает белковую и жировую дистрофию, вплоть до полного ее исчезновения, а также крайнюю степень гидропической дистрофии баллонную (после введения силибора реально остаются очаги белковой и жировой дистрофии);
на 90% уменьшает количество гепатоцитов в состоянии зернистой дистрофии (введение силибора на 50%);
обусловливает появление большого числа клеток с высокой белоксинтезирующей функцией (при лечении силибором единичны);
снижает воспалительную реакцию в строме до практического отсутствия воспалительных узелков (при лечении силибором их число практически не изменяется).

Согласно установленным данным, высокая гепатоспецифическая результативность предлагаемого способа сочетается с выраженным общим терапевтическим (противовоспалительным и анальгезирующим) эффектом.

Противовоспалительное и анальгезирующее действие как результат применения трис-[N-(2,3-диметилфенил)антранилато] алюминия в соответствии с предлагаемым способом превосходит действие силибора (положительный эффект не достигает 50%), а также действие известного нестероидного противовоспалительного средства мефенаминовой кислоты (табл.4):
в 2,2-5 раз (противовоспалительный);
в 5 раз (анальгезирующий).

Рассмотрение полученных результатов лечения заболеваний печени введением гепатопротекторного средства, содержащего трис-[N-2,3-диметилфенил)антранилато] алюминий, с точки зрения гепатоспецифической и общей (противовоспалительной, анальгезирующей) эффективности, а также с учетом параметров безвредности используемого гепатопротектора, свидетельствует о том, что предлагаемый способ лечения позволяет совместить профилактическое и лечебное действие при гепатитах и циррозе печени с выраженным общим терапевтическим эффектом. По всем параметрам новый способ лечения выгодно отличается от известного способа с применением гепатопротектора силибора.

Изобретение относится к медицине, а именно, к терапии внутренних болезней. Цель изобретения - повышение эффективности лечения. Для этого при заболеваниях печени различного генеза в организм вводят лекарственный состав, обладающий генатопротекторным действием с определенным соотношением компонентов, включающий трис-[N-(2,3-диметилфенил)-антранилато] алюминий - таблетки "Антраль". 4 табл.

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА путем введения гепатопротекторного средства, отличающийся тем, что, с целью повышения эффективности лечения, используют средство, содержащее трис-[N-(2,3-диметилфенил) антранилато] алюминий, сахар молочный, крахмал, поливинилпирролидон низкомолекулярный, твин 80, аэросил А-380, кальций стеариновокислый при следующем соотношении компонентов, мас.

Трис-[N-(2,3- диметилфенил) антранилато] алюминий 45,24 50,00
Сахар молочный 4,52 5,0
Крахмал 39,21 43,36
Поливинилпирролидон 3,39 3,75
Твин-80 0,72 0,80
Аэросил А-380 0,95 1,05
Кальций стеариновокислый 0,95 1,05