СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У БОЛЬНЫХ ДЕПРЕССИВНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ Российский патент 1994 года по МПК G01N33/68 G01N33/49 

Изобретение относится к психиатрии и может быть использовано в качестве диагностического теста для выявления степени инсулинорезистентности у больных депрессивными состояниями.

Pазличные степени имсулинорезистентности в определенной мере отражают сложные аутоиммунные нарушения, поэтому их определение актуально при депрессивных состояниях.

Диагностика инсулинорезистентности позволяет выявлять закономерности инсулиновой недостаточности на уровне митохондриальных структур, а ее выраженность соответствует определенной степени инсулинорезистентности у больных депрессивными состояниями.

Известен способ диагностики инсулинорезистентности у больных маниакально-депрессивным психозом, заключающийся в том, что определяют содержание глюкозы натощак и через каждые 30 мин в течение 2-3 ч после приема глюкозы (прототип).

Недостатком указанного способа является его невысокая точность, так как он позволяет выявлять уже запущенные стадии нарушений углеводного обмена, соответствующие латентному и манифестному сахарному диабету. Известный способ (стандарт- ный глюкозотолерантный тест) не обнаруживает митохондриальную недостаточность, которая является пусковым механизмом в развитии инсулиновой недостаточности при депрессивных состояниях.

Цель изобретения - повышение точности диагностики за счет дифференциации степени инсулинорезистентности.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве показателя определяют пируватдегидрогеназную активность митохондрий лейкоцитов и тромбоцитов и при ее активности 19,6-23,0 ммоль/л/ч диагностируют начальную степень инсулинорезистентности, при 16,5-19,0 ммоль/л/ч - умеренную, при 13,5-16,0 - выраженную степень инсулинорезистентности.

Способ основан на впервые выявленной зависимости между уровнем пируватдегидрогеназной активности митохондрий и степенью инсулинорезистентности у больных депрессивными состояниями.

Осуществляют способ следующим образом. Проводят клиническое обследование больных, затем в качестве нагрузки назначают для приема внутрь глюкозу, растворенную в воде (из расчета 1 г на 1 кг веса) и через 2 ч после приема глюкозы производят забор капиллярной крови в количестве 0,04 мл, в которой определяют пируватдегидрогеназную активность митохондрий лейкоцитов и тромбоцитов по следующей методике. В центрифужную пробирку - опытную (О) с 0,02 мл гепарина вносят 0,04 мл свежевзятой крови, затем добавляют 0,1 мл 0,15 М раствора KCl и смешивают с 0,24 мл Н₂О. Спустя 10 мин добавляют 3,33 мл инкубационной смеси, состоящей из следующих реактивов: 0,5 мл 0,15 М фосфатного буфера (рН 7,4), 0,1 мл 0,2 М раствора сульфата магния, 0,1 мл 0,02 М этилендиаминтетраацетатдинатриевой соли, 0,1 мл 0,2 М пирувата натрия, 0,7 мл 0,0067 М ферроцианида калия и 1,7 мл 0,15 М раствора KCl. В центрифужную пробирку - контрольную (К) вносят инкубируемую пробу, состоящую из перечисленных выше реактивов без гепарина и капиллярной крови. Затем все пробы (контрольные и опытные) инкубируют на водяной бане при 37^оС в течение одного часа, после чего реакцию восстановления ферроцианида калия останавливают добавлением 0,3 мл 50%-ной трихлоруксусной кислоты. После инкубации пробы центрифугируют и фотометрируют против Н₂О на фотоэлектроколориметре (синий светофильтр N 4) или спектрофотометре при 417 нм. Количество восстановленного ферроцианида калия определяют по калибровочной кривой, при этом активность фермента выражают в ммоль/л/ч, используя формулу Активность ПДГ = , ммоль/л/ч
или , ммоль/л/ч, где Е_к - экстинция контроля; Е_о - экстинция опыта; 0,0067 - концентрация ферроцианида в пробе, мл; 0,04 - количество крови, использованное для анализа, мл; 1000 - коэффициент пересчета на литр.

В тех случаях, когда вычисленная активность ПДГ - системы митохондрий составляет 19,6-23,0 ммоль/л/ч - диагностируют начальную степень инсулинорезистентности, при ПДГ-активности 16,5-19,0 - умеренную, а при 13,5-16,0 - выраженную инсулинорезистентность у больных депрессивными состояниями (см. таблицу).

Результаты ферментативной реакции дают целостное представление об активности всего пируватдегидрогеназного комплекса митохондрий, поскольку ферроцианид восстанавливается на уровне цитохромов.

В предлагаемом способе была использована стандартная нагрузка глюкозой в 75 г из расчета на средний вес тела 75 кг, согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ по изучению толерантности к глюкозе (Второй доклад, ВОЗ. Женева, 1981). Наиболее достоверную информацию о пируватдегидрогеназной недостаточности митохондрий дают исследование ПДГ-активности через 2 ч после нагрузки глюкозой, поскольку тогда у здоровых лиц (контрольная группа) ПДГ-активность наиболее увеличенная (т.е. наблюдается физиологическое преобладание инсулиновой активности).

Из табл. 1 видно, что у всех больных депрессивными состояниями МДПГ-активность митохондрий лейкоцитов и тромбоцитов через 2 ч после нагрузки глюкозой снижена по сравнению с контролем: при шизофренической депрессии на 50,88% , при депрессивной фазе маниакально-депрессивного психоза на 40,0%, при реактивной депрессии на 25,61%. Разница между показателями ПДГ-активности митохондрий у больных депрессивными состояниями и контролем была высокодостоверной (Р от < <0,01 до < 0,001).

Снижение пируватдегидрогеназной активности митохондрий спустя 2 ч после нагрузки глюкозой по сравнению с контролем свидетельствует о пируватдегидрогеназной митохондриальной недостаточности, при этом ее выраженность коррелирует со степенью инсулинорезистентности: так выраженной степени инсулинорезистентности соответствуют наиболее выраженные нарушения окислительно-восстановительных процессов в митохондриях лейкоцитов и тромбоцитов.

Сравнение показателей активности ПГД-системы митохондрий через 2 ч после нагрузки глюкозой у больных депрессивными состояниями различного генеза выявило наиболее достоверные метаболические нарушения в митохондриях лейкоцитов и тромбоцитов при периодической шизофрении. Степень выраженной инсулинорезистентности при шизофрении, по-видимому, отражает более глубокий регистр аутоиммунных нарушений в сторону аутоиммунной инсулиновой недостаточности, ввиду снижения компенсаторных возможностей организма. Это можно объяснить низкой биологической активностью гормонов (соматотропина, кортизола, инсулина) при шизофрении, и как следствие этого значительного выделения проинсулина, нейтрализации инсулина антителами, а также снижения чувствительности к инсулину гепатоцитов в результате возможного генетического дефекта их рецепторных систем или ферментов обмена глюкозы. Во всех этих случаях адаптация организма направлена на сохранение достаточного уровня глюкозы в крови. При выраженной инсулинорезистентности у больных периодической шизофренией отмечалась скрытая инсулиновая недостаточность, однако уровень сахара в крови не превышал нормы (6,6 ммоль/л).

У больных маниакально-депрессивным психозом диагностировалась умеренная инсулинорезистентность. Умеренный характер нарушений ПДГ-системы митохондрий указывал на компенсаторные возможности организма, вероятно за счет повышенной активности кортизола им соматотропина. Незначительное снижение ПДГ-активности митохондрий через 2 ч после нагрузки глюкозой у больных реактивной депрессией по сравнению с контролем свидетельствовало о начальной инсулинорезистетности при реактивной депрессии. Начальная инсулинорезистентность позволяла судить о сниженной активности в печени процессов глюконеогенеза (из пирувата лактата, аланина) и гликолиза.

Стандартный глюкозотолерантный тест (прототип) не позволил выявить начальную и умеренную степени инсулинорезистентности у больных депрессивными состояниями. Его показатели у больных маниакально-депрессивным психозом и реактивной депрессией не отличались от нормы (< 7,15 ммоль/л).

Стандартный глюкозотолерантный тест диагностировал выраженную инсулинорезистентность только в 10,4% случаев (у 15 больных периодической шизофренией). При этом повторные исследования уже не обнаруживали выраженную инсулинорезистентность у этих больных.

Всего было обследовано предлагаемым способом 144 больных депрессивными состояниями реактивного и эндогенного генеза.

Из них - в 98% случаев диагностировалась определенная степень инсулинорезистентности в зависимости от генеза депрессивного состояния: начальная при реактивной депрессии, умеренная при депрессивной фазе маниакально-депрессивного психоза и выраженная при шизоф- ренической депрессии. У трех больных реактивной депрессией не совпала степень инсулинорезистентности - обнаруживалась умеренная инсулинорезистентность. В этих трех случаях клиническая картина вначале отражала реактивный характер заболевания, а затем приобретала черты эндогенного и затяжного заболевания - маниакально-депрессивного психоза. Точность заявляемого способа составляет 98% совпадений.

Контрольная группа насчитывала 30 здоровых пациентов, у которых спустя 2 ч после нагрузки глюкозой определяли ПДГ-активность митохондрий. В контрольной гpуппе отклонений от нормы не выявлено, диагностировалась физиологическая митохондриальная чувствительность к эндогенному инсулину, т.е. специфичность 100%.

Положительный эффект от использования изобретения заключается в том, что предлагаемый способ повышает точность диагностики инсулинорезистентности у больных депрессивными состояниями. При точности стандартного глюкозотолерантного теста (прототипа) 10% и специфичности 60%, заявляемый способ имеет 98% совпадений и специфичность 100%. Предлагаемый способ путем повышения точности диагностики инсулинорезистентности позволяет ускоренно проводить дифференциальную диагностику депрессивных состояний, что дает возможность своевременно назначать коррегирующую терапию.

П р и м е р 1. Больная Я., история болезни N 4903, 1969 года рождения, масса тела 52 кг. Поступила на лечение впервые 18.06.90 г. с диагнозом: тревожно-депрессивный синдром. Выписана 29.06.90 г.

Депрессивные расстройства у больной возникли остро, после ссоры с женихом. Тревога была представлена чувством внутреннего волнения и беспомощного отчаяния в связи с изменой любимого ею человека. Исследование пируватдегидрогеназной активности митохондрий лейкоцитов и тромбоцитов через 2 ч после нагрузки глюкозой 52 г указывало на начальную инсулинорезистентность (23,0 ммоль/л/ч), что давало основание диагностировать реактивную депрессию. После назначения трициклических антидепрессантов, иммунокор- ректоров (инсулин, пропер-мил), проведения рациональной психотерапии у больной исчезли депрессивные переживания. После выписки, спустя 1,5 года продолжает учиться в педагогическом институте, собирается выйти замуж.

П р и м е р 2. Больная Б., история болезни N 9282, 1974 года рождения, масса тела 50 кг. Поступила на лечение впервые 20.12.90 г. с диагнозом: реактивная депрессия. Суицидальная попытка. Медикаментозное отравление реланиумом. Выписана 9.01.90 г.

Больная совершила суицидальную попытку (выпила 10 таблеток реланиума) после ссоры с матерью, которая запрещала ей встречаться с молодым человеком старше ее на 12 лет. Преобладающий в структуре депрессивного синдрома аффект тоски характеризовался жалобами на душевную боль, грусть и безысходность. Больной проводили исследование активности ПДГ-системы митохондрий через 2 ч после нагрузки глюкозой 50 г, диагностировали начальную инсулинорезистентность (21,2 ммоль/л/ч). После антидепрессивного лечения с использованием иммунокорректоров больная была выписана в состоянии значительного улучшения. После выписки закончила среднюю школу, поступила в торгово-экономический институт, учится отлично.

П р и м е р 3. Больной Д., история болезни N 10212, 1963 года рождения, масса тела 79 кг. Поступил на лечение впервые 26.11.86 г. с диагнозом: депрессивно-ипохондрический синдром. Выписан 10.04.87 г.

В клинической картине заболевания на первый план выступала депрессивно-ипохондрическая симптоматика, которая сопровождалась сенестопатическими переживаниями. Больной испытывал неприятные ощущения в области желудка, поэтому считал свою болезнь неизлечимой. До поступления во Львовскую облпсихбольницу обследовался в терапевтическом стационаре с диагнозом: гастрит? Исследование ПДГ-активности митохондрий через 2 ч после нагрузки глюкозой 79 г выявило начальную инсулинорезистентность (19,6 ммоль/л/ч). Проводимое антидепрессивное лечение длительное время не давало улучшения, тревога у больного сменялась страхом, ипохондрические идеи приобретали стойкий характер. И только после назначения иммунокоррегирующей терапии, наступило улучшение психического состояния, что совпадало с физиологической митохондриальной чувствительностью к эндогенному инсулину. На выходе из депрессии больной рассказал о любимой девушке, которая погибла в автомобильной катастрофе 1,5 года назад. Катамнез 5,5 лет. После выписки заочно закончил политехнический институт, работает инженером-конструк- тором.

П р и м е р 4. Больная И., история болезни N 3617, 1953 года рождения, масса тела 54 кг. Поступила на лечение повторно 21.05.91 г. с диагнозом: тревожно-депрессивный синдром, МДП? Выписана 18.06.91 г. с диагнозом: МДП, депрессивная фаза.

Депрессивные расстройства у больной возникли после психотравмы - развода с мужем. Вначале больной выставляли диагноз затяжной реактивной депрессии. Спустя 4 месяца после выписки депрессия витализировалась, появились суточные колебания настроения с чувством тоски и сжатия за грудиной. На высоте тревоги, особенно в утреннее время больную осеняли суицидальные мысли. При повторной госпитализации больной впервые провели исследование ПДГ-активности митохондрий через 2 ч после нагрузки глюкозой 54 г, которое указало на умеренную инсулинорезистентность (19,0 ммоль/л/ч), что соответствовало депрессивной фазе маниакально-депрессивного психоза. После адекватного лечения трициклическими антидеп- рессантами, тегретолом и депакином, применения иммунокорректоров быстро наступила редукция депрессивной фазы. В качестве профилактического лечения больная принимает тегретол, работает бухгалтером на хлебокомбинате.

П р и м е р 5. Больная Д., история болезни N 3977, 1948 года рождения, масса тела 50 кг. Поступила повторно 17.05.90 г. с диагнозом: МДП, монополярный тип течения, депрессивная фаза. Выписана 14.06.90 г.

Психическое состояние больной характеризовалось подавленным настроением, тревогой в утреннее время, чувством тяжести в груди, моторной заторможенностью, идеями вины и самоунижения, выраженными вегето-сосудистыми расстройствами. Длительность депрессии 1,5 месяца. В анамнезе было несколько депрессивных фаз сходной структуры. В интермиссиях с трудом справлялась с работой инженера. Больной было проведено исследование ПДГ-активности митохондрий через 2 ч после нагрузки глюкозой 50,0 г и при ПДГ-активности 17,1 ммоль/л/ч диагностировано умеренную инсулинорезистентность. Больной было назначено адекватное лечение, после выписки продолжает работать инженером, принимает профилактическое лечение тегретолом, иммунокорректорами.

П р и м е р 6. Больная Л., история болезни N 4496, 1956 года рождения. Масса тела 58 кг. На лечение поступила повторно 5.06.90 г. с диагнозом: МДП, биполярный тип течения, депрессивная фаза. Выписана 16.06.90 г.

У больной в клинической картине заболевания можно было проследить трансформацию тревожно-депрессивной симптоматики в депрессивно-анергическую. Со временем собственно депрессивный эффект уменьшился, приобрел свойства монотонности, на первый план выступила вялость, апатия, чувство истощения. Больная в утреннее время испытывала тоску, жжение за грудиной, не могла выполнять привычную для себя работу, "все падало с рук", поэтому часто плакала, говорила мужу о своей несостоятельности, называла себя виноватой перед ним, детьми, хотела умереть, чтобы не заставлять страдать из-за нее других. Покой находила в уединении, часами лежала в постели. При госпитализации дала согласие на лечение. Исследование ПДГ-активности митохондрий через 2 ч после нагрузки глюкозой 58 г выявило умеренную инсулинорезистентность. Уровень ПДГ-активности составил 16,5 ммоль/л/ч. Клиническая диагностика позволила квалифицировать психическое состояние как повторную депрессивную фазу в рамках маниакально-депрессивного психоза.

П р и м е р 7. Больной О., история болезни N 9175, 1966 года рождения. Масса тела 68 кг. Находился на лечении во Львовской областной психиатрической больнице впервые с 24.10.87 г. по 11.11.87 г.

У больного психические расстройства возникли остро, после психотравмы, когда узнал об измене любимой девушки. Вначале клиническая картина заболевания исчерпывалась вегето-сосудистыми расстройствами, затем возникла затяжная адинамическая депрессия с апатией, чувством тоски и бессилием. При поступлении у больного отмечалось онейроидное помрачнение сознания с кататонической симптоматикой. Уровень ПДГ-активности митохондрий через 2 ч после нагрузки глюкозой 68 г позволил диагностировать выраженную инсулино- резистентность (16,0 ммоль/л/ч). Больному было проведено 2 сеанса электросудорожной терапии, после чего наступил обрыв онейроидно-кататонической симпоматики. После назначения инсулино-коматозной терапии (25 шоков) с быстрым наращиванием доз инсулина, а затем внутривенным струйным его введением, удалось преодолеть выраженную инсулинорезистентность. Больной был выписан с диагнозом периодической шизофрении. Катамнез - 4,5 года. Работает слесарем, профилактически принимает литий карбонат, иммунокорректоры.

П р и м е р 8. Больная В., история болезни N 8475, 1956 года рождения, масса тела 56 кг. Поступила повторно 20.11.90 г. с диагнозом: периодическая шизофрения. Выписана 13.12.90 г.

У больной меланхолическая депрессия была представлена анестетическими расстройствами в виде аутопсихической деперсонализации. Больная заявляла об утраченной способности сопереживать, не испытывала прежних чувств к родным и близким. Свою жизнь находила пустой и бессмысленной, думала о смерти. Окружающий мир характеризовала застывшим и вымершим, "все вокруг нее погибло, опустело, время и жизнь на земле остановились". Анализируя уровень ПДГ-активности через 2 ч после нагрузки глюкозой 56 г - 14,0 ммоль/л/ч сделали заключение о выраженной инсулинорезистентности. После проведения инсулинокоматозной терапии форсированным способом была преодолена выраженная инсулинорезистентность. После выписки работает диспетчером, принимает поддерживающее лечение тегретолом и лепонексом.

П р и м е р 9. Больной Т., история болезни N 3342, 1867 года рождения. Масса тела 78 кг. Поступил повторно 18.04.87 г. с диагнозом: периодическая шизофрения. Выписан 13.05.87 г.

Психическим заболеванием в форме шизофрении заболел остро, во время службы в рядах СА. В клинической картине заболевания наблюдалась онейроидно-ката- тоническая симптоматика с негативизмом, ступором, который переходил в кататоническое возбуждение. После нейролептического лечения в окружном военном госпитале явлений кататонии не отмечалось и больной был переведен для дальнейшего лечения по месту жительства во Львовскую облпсихбольницу. При поступлении выявлялась адинамическая депрессия с психической анестезией, витальной точкой, идеями самоунижения. Проведенное исследование ПДГ-активности митохондрий через 2 ч после нагрузки глюкозой 78 г определило выраженную инсулинорезистентность (13,5 ммоль/л/ч), тем самым подтвердился диагноз периодической шизофрении. После инсулинокоматозной терапии, а также коррекции иммунного статуса полностью редуцировались депрессивные расстройства. Катамнез 4,5 года. Больной регулярно принимает литий карбонат и иммунокорректоры.

Использование: медицина, психиатрия для выявления степени инсулинорезистентности у больных депрессивными состояниями. Цель - повышение точности. Сущность изобретения: определяют пируватдегидрогеназную активность митохондрий лейкоцитов и тромбоцитов и при ее активности 19,6 - 23,0 ммоль/л/ч диагностируют начальную степень инсулинорезистентности, при 16,5 - 19,0 ммоль/л/ч - умеренную, а при 13,5 - 16,0 ммоль/ л/ч - выраженную степень инсулинорезистентности. 1 табл.

СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У БОЛЬНЫХ ДЕПРЕССИВНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ, включающий пероральную нагрузку глюкозой из расчета 1 г/кг массы тела с последующим исследованием биохимического показателя в капиллярной крови через 2 ч после нагрузки, отличающийся тем, что в качестве показателя определяют пируватдегидрогеназную активность митохондрий лейкоцитов и тромбоцитов и при ее активности 19,6 - 23,0 ммоль/л/ч диагностируют начальную степень инсулинорезистентности, при 16,5 - 19,0 ммоль/л/ч - умеренную, а при 13,5 - 16,0 ммоль/л/ч - выраженную степень инсулинорезистентности.