СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЛИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 1994 года по МПК C07D493/22 A01N43/16 

Изобретение относится к способам получения ряда новых макролидных соединений, которые химически родственны некоторым известным классам макролидов, включая милбемицины и авермектины. Эти соединения обладают полезной акарицидной, инсектицидной и антигельминтной активностями.

Имеется несколько классов известных соединений со структурой на основе 16-членного макролидного кольца, которые получают ферментацией различных микроорганизмов или полусинтетическим способом с помощью химического получения производных таких природных продуктов ферментации, и эти соединения проявляют акарицидную, инсектицидную, антигельминтную и противопаразитическую активность. Милбемицины и авермектины являются примерами двух таких классов известных соединений, но существуют также различные другие соединения, и их идентифицируют по различным названиям или по кодовым номерам. Названия этих различных макролидных соединений обычно происходят от названий или кодовых номеров микроорганизмов, продуцирующих встречающиеся в природе соединения каждого класса, и эти названия затем были распространены, чтобы охватить химические производные этого же класса, в результате чего для таких соединений обычно отсутствует стандартизованная систематическая номенклатура.

В описании используется система номенклатуры, которая подчиняется обычным правилам наименования производных органических соединений, и которая основана на гипотетическом первоначальном соединении, определяемом как "милбемицин" и представленном формулой А
В формуле (А) также показаны номера положений макролидной кольцевой системы применительно к положениям, которые в наибольшей степени относятся к продуктам способа по изобретению.

Милбемицины природного происхождения представляют собой ряд макролидных соединений, о которых известно, что они обладают антигельминтной, акарицидной и инсектицидной активностями. Милбемицин D описан в патенте США N 4346171 (1), где на него ссылаются, как на "соединение B-41D", а милбемицины А₃ и А₄ описаны в патенте США N 3950360 (2). Эти соединения можно представить с помощью формулы (А), где положение 25 замещено метильной группой, этильной группой или изопропильной группой, причем эти соединения обозначают соответственно, как милбемицин А₃, милбемицин А₄ и милбемицин D. Милбемициновый аналог, замещенный в положении 25 втор-бутилом, описан в патенте США N 4173571. (3)
Впоследствии были получены различные производные первоначальных милбемицинов и исследованы их активности. Например, эпоксимилбемицины описаны в патентных заявках Японии Кокаи (т.е. в выложенных для публичного обозрения) NN 57-139079 (4), 57-139080 (5), 59-33288 (6) и 59-36681 (7) и в патенте США N 4530921 (8). 5-Этерифицированные милбемицины описаны в патентах США NN 4201861 (9), 4206205 (10),4173571, 4171314 (11), 4203976 (12), 4289760 (13), 4457920 (14), 4579864 (15) и 4547491 (16) в Европейских патентных публикациях NN 8184 (17), 102721 (18), 115930 (19), 180539 (20) и 184989 (21) и в патентных заявках Японии Кокаи NN 59-120589 (22) и 59-16894 (23).

13-Гидрокси-5-кетомилбемициновые производные описаны в патенте США N 4423209 (24). Милбемициновые 5-оксимные производные описаны в патенте США N 4547520 (25) и в Европейской патентной публикации N 203832 (26).

Милбемициновые производные, сложноэтерифицированные в положении 13, являются особенно близкими к изобретению, и описаны в патенте США N 4093629 (27) и в Европейской патентной публикации N 186403 (28), а также в опубликованной патентной заявке Великобритании N 2168345 (29), в которой описаны милбемициновые производные, имеющие карбоксильный или сложноэтерифицированный карбоксильный заместитель в положении 13 в сочетании с гидроксильным или сложноэтерифицированным гидроксильным заместителем в положении 5.

Подобно милбемицинам, авермектины основаны на таком же 16-членном кольцевом макролидном соединении. Авермектины описаны, например, в I.Antimicrob. Agents Chemother, 15, (3), 361-367 (1979) (30). Эти соединения можно представить с помощью вышеуказанной формулы (А), но с двойной углерод-углеродной связью в положениях 22 и 23, и имеющей положение 13, замещенное 4'-(α --олеандрозил)-α --олеандрозилокси группой. Положение 25 может быть замещено изопропильной или втор-бутильной группой, причем эти соединения обозначают как авермектин B₁₆ и авермектин B_1а, соответственно. 22,23-Дигидроавермектины B_1а и B_1bмогут быть получены восстановлением двойной связи между положениями 22 и 23, и описаны в патенте США N 4199569 (31). Извесны также агликлоновые производные авермектинов, которые представляют собой милбемициновые аналоги, которые иногда называют в литературе С-076 соединениями, и различные производные этих соединений. Например, в патенте США N 4201861 (9) описаны такие производные, замещенные нижней алканоильной группой в положении 13.

В опубликованной Европейской патентной заявке N 170006 (32) описано семейство биоактивных соединений, полученных ферментацией, которые в совокупности обозначаются кодовым номером α α -F28249.

Некоторые из этих соединений имеют 16-членную макролидную структуру, соответствующую формуле (А), замещенную гидроксилом в положении 23 и 1-метил-1-пропенилом, 1-метил-1-бутенилом или 1,3-диметил-1-бутенилом в положении 25. В этих соединения гидроксил в положении 5 также может быть заменен метоксигруппой.

В опубликованной патентной заявке Великобритании N 2176182 (33) описана еще одна группа макролидных антибиотиков, соответствующих указанной формуле (А) с гидроксильной или замещенной гидроксильной группой в положении 5, гидроксильной, замещенной гидроксильной или кетогруппой в положении 23, и с α -разветвленной алкенильной группой в положении 25.

Еще одна группа родственных макролидных производных описана в патентной заявке Японии Кокаи N 62-29590 (34). Эти соединения имеют структуру, соответствующую формуле (А) с гидрокси или метокси группой в положении 5. Положение 13 кольца может быть замещено 4'-(α --олеандрозил)-α- -олеандрозилокси группой, как в авермектинах, и между положениями 22 и 23 может находиться двойная углерод-углеродная связь, либо альтернативно положение 23 может быть замещено гидроксилом. Заместитель в положении 25 представляет собой заместитель такого типа, который не встречается в авермектинах и милбемицинах природного происхождения, и он включает различные α -разветвленные алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксиалкильные, алкилтиоалкильные и циклоалкилалкильные группы, либо циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы. Этот 25-заместитель вводят путем добавления соответствующей карбоновой кислоты или ее производного к ферментационному бульону микроорганизмов, продуцирующих авермектин.

Различные классы родственных милбемицину макролидных соединений, описанные выше, все раскрываются как обладающие одним или несколькими типами активности в качестве антибиотических, антигельминтных, антиэктопаразитных, акарицидных или других пестицидных средств. Однако все еще остается потребность в создании таких средств с улучшенной активностью, направленной против одного или более классов вредителей.

В настоящее время найдено, что активность таких родственных милбемицину производных можно улучшить путем соответствующего подбора сочетаний заместителей в макролидной кольцевой системе, в частности заместителей в положениях 5 и 13. В частности, было найдено, что активность 13-этерифицированных производных известного уровня техники можно улучшить путем соответствующего подбора определенных групп сложного эфира в данном положении, как указано ниже.

Соответственно, целью изобретения является получение таких макролидных соединений, обладающих улучшенной активностью.

В соответствии со сказанным изобретение представляет способ получения соединений формулы I
где пунктирная линия представляет углерод-углеродную одинарную связь между атомами в 22 и 23 положениях;
Х - атом водорода или гидроксильная группа;
Y - группа =N-OR₃, где R₃ - атом водорода, алкильная группа, имеющая 1-4 атомов углерода, и которая может быть замещена по крайней мере, одной карбокси или фенильной группой; или сложноэфирная группа, такая как С₂-С₁₈ алканоил, С₁-С₄ моно(ди)-алкилкарбамоил, С₁-С₄-алкил- бензолсульфонил, ди(С₁-С₄ алкокси)тиофосфорил, и пента-(С₂-С₅ алканоил) глюконильная сложно-эфирная группа;
R₁ представляет собой С₁-С₄ алкильную или С₄-С₈ алкенильную группу;
R₂ представляет группу R₅-(O)_n-, где n = =0 или 1; и когда n = 0,
R₅ - атом водорода; алкильную группу, имеющую 1-17 атомов углерода; С₁-С₆ алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из С₃-С₈ циклоалкильных групп; С₁-С₆ алкокси групп; С₂-С₇ алкоксикарбонильных групп; С₂-С₆ алканоилокси групп, атомов галогена; фенильной, фенилокси и фенилтио групп, которые сами по себе могут быть необязательно замещены одним или более атомами галогена, фенокси, С₁-С₄ галоидалкилпиридилокси, С₁-С₄ алкильной, нитро, С₁-С₄галоидалкильными или С₁-С₆ алкокси группами; защищенной или незащищенной гидроксильной; нафтильной; тиенильной и пиридонильной групп;
С₂-С₆ алкенильную группу; С₃-С₈ циклоалкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из С₁-С₄ алкильной, С₂-С₄ галоидалкенильной групп и фенильной групп; фенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из атомов галогена, гидроксильной, С₁-С₄алкильной, фенилокси, С₁-С₆ алкокси, нитро, ди(С₁-С₄ алкил)амино, С₁-С₄галоидалкильной, и С₁-С₄ алканоилокси групп; инденильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одной С₁-С₄ алкильной группой; фурильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одной С₁-С₄алкильной группой; тиенильную группу; пиридильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, нитро, и/или С₁-С₄алкилтиогруппами;
адамантильную группу; флуоренильную группу; ксантенильную группу; С₁-С₄ алкилоксетанильную группу; бензотиенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним атомом галогена; С₁-С₄-алкил-С₁-С₄-алкокси-куроманильную группу; или дигидроксопиридотриазольную группу; и, когда n = 1, R₅ представляет С₁-С₄ алкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из гидрокси; С₁-С₄ алкокси; фенила; атомов галогена; три (С₁-С₆-алкил)-силилокси; и С₁-С₄-алкил-диоксоланильной групп.

В соединениях формулы (1), когда R₁ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, она может быть алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, и примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил. Согласно одному из предпочтительных воплощений изобретения данная алкильная группа может быть метильной, этильной, изопропильной или втор-бутильной.

Когда R₁ означает алкенильную группу, она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 4 до 8 углеродных атомов и имеющей не менее одной двойной связи, например, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил и 1,3-диметил-1-бутенил. Особенно предпочтительны α -разветвленные алкенильные группы.

Самыми предпочтительными группами R₁ являются метил, этил, изопропил, втор-бутил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил и 1,3-диметил-1-бутенил.

В формуле I, где R₃ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-4 углеродных атомов, она может иметь прямую или разветвленную цепь и может быть, например, любой из алкильных групп, упомянутых выше для R₁ и имеющих вплоть до 4 углеродных атомов. Алкильная группа R₃ может быть также необязательно замещена одной или более карбоксильными группами.

Соединения формулы I, где R₃ представляет собой атом водорода, являются оксимами, и поэтому они могут образовывать эфирные производные. Биологическая активность соединений по изобретению обусловлена структурой, показанной в формуле I, и по существу не зависит от природы какой-либо группы сложного эфира, поэтому нет конкретного ограничения кислот, которые можно выбрать для образования таких сложных эфиров, при условии, что активность полученного соединения остается приемлемой. Примеры включают сложные эфиры карбоновых кислот, сложные эфиры карбаминовой кислоты, сложные эфиры угольной кислоты, сложные эфиры сульфокислоты и сложные эфиры фосфорной кислоты.

Когда R₅ означает алкильную группу, то она может иметь прямую или разветвленную цепь, содержащую 1-17 углеродных атомов. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 3,7-диметилоктил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, 1-метил-пентадецил, 14-метилпентадецил, 13,13-диметилтетрадецил, гептадецил и 15-метилгексадецил.

Из формулы (1) можно также понять, что соединения по изобретению способны существовать в виде различных изомеров. Так, заместитель в положении 13 макролидного кольца может быть либо в альфа, либо в бета конфигурации. Соединения, которые имеют бета-конфигурацию в положении 13, являются предпочтительными, но изобретение включает оба набора стереоизомеров, а также их смеси. Равным образом, те соединения, которые имеют оксимную группу в положении 5, т.е. когда Y представляет собой группу =N-OR₃, могут существовать в форме син- или анти-изомеров; и отдельные син- и анти-изомеры включены в объем настоящего изобретения так же, как и их смеси.

Способ получения соединений формулы (I) согласно изобретению осуществляется с помощью реакции соответствующих кетомилбемицинов формулы II
где прерывистая линия, Х,R₁ и R₂ имеют указанные значения, с оксимом формулы
NH₂OR₃ где R₃ имеет значения, определенные выше.

Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе, например, в спирте, таком, как метанол или этанол, в простом эфире, в таком, как тетрагидрофуран или диоксан, в алифатической кислоте, такой, как уксусная кислота, в воде, либо в смеси таких растворителей. Температура реакции предпочтительно составляет 10-80^оС, а время до завершения реакции обычно составляет 1-24 ч.

Соединения, получаемые по способу изобретения обладают сильной акарицидной активностью, например, против взрослых особей, имаго и яичек Tetranychus, Panonychus (например, Panonychus ulmi и Panonychus citri, Aculopa pelekassi и ржавых клещей, которые являются паразитами фруктовых деревьев, овощей и цветов. Они также активны против Ixodidae, Dermanyssidae и Sarcoptide, которые являются паразитами животных. Далее они активны против экзопаразитов, таких, как Oestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrophilus, вшей и мух, которые являются паразитами животных и птиц, в особенности домашнего скота и птиц; против домашних насекомых, таких, как тараканы и домашние мухи; и против различных вредных насекомых в агротехнических и садоводческих районах, против таких, как тли и личиночных Lepidoptera.

Они также эффективны против Meloidogyne в почве, Bursaphelenohus и Rhizoglyphus. Они также эффективны против насекомых отрядов Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Ehysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophage, Ehysanura, Isoptera, Psocoptera и Nymenoptera.

Соединения изобретения равным образом можно использовать для борьбы с другими вредными для растений насекомыми, в частности для борьбы с насекомыми, которые поедают растения. Соединения можно использовать для защиты как декоративных растений, так и продуктивных культур, в частности, хлопчатника (например, против Spodoptera littoralu и Mliothis siresсens), а также овощных культур (например, против Leptinotarsa decemlimata и Myzus persicae) и рисовой культуры (например, против Chilosuppressalis и haodelphax).

Активность соединений по изобретению проявляется как при системном действии, так и при контакте. Соответственно, соединения являются очень эффективными против сосущих насекомых в особенности сосущих насекомых отряда Homoptera и особенно против семейства Aphidiolae (против таких, как Aphis fabae, Aphis craccivora и Myzus persicae), с которыми трудно бороться известными композициями.

Соответственно, продукты способа по изобретению можно использовать для обработки разнообразных частей растения (а также семян, из которых выращивают такие растения, и среды, предназначенной для роста или хранения, содержащей такие растения), чтобы защитить их от насекомых, примеры которых приведены выше. Такие растения включают злаки (например, маис или рис), овощные культуры (например, картофель или сою), фрукты и другие растения (например, хлопчатник).

Указанные соединения можно аналогичным образом использовать для защиты животных от разнообразных эктопаразитов путем нанесения соединений на животных или на среду, окружающую животных, например, хлев для скота, клетки для животных, на скотобойнях, на пастбищах и других сенокосных угодьях, а также на другие места, которые могут быть заражены. Соединения можно также наносить на внешние части животных, предпочтительно, до того, как они подвергаются заражению.

Кроме того, продукты способа по изобретению являются эффективными против различных паразитических червей. Эти паразиты могут нападать на домашний скот, на домашнюю птицу и на домашних животных (таких, как свиньи, овцы, козы, коровы, лошади, собаки, кошки и домашняя птица) и могут наносить серьезный экономический ущерб. Из паразитических червей, нематоды особенно часто вызывают серьезное заражение. Типичные нематоды, которые являются паразитами этих животных и против которых эффективны соединения по изобретению, включают нематоды родов: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris and Parascaris.

Некоторые паразитические виды родов Nematodirus, Cooperia и Oesophagostomum нападают на кишечный тракт, в то время как некоторые виды родов Naemonchus и Oestertagia паразитируют в желудке, а паразиты, принадлежащие к роду Dictyocaulus обнаруживаются в легких. Паразиты, принадлежащие к семействам Filariidae и Setariidae, обнаруживаются во внутренних тканях и органах, например, в сердце, в кровеносных сосудах, в подкожных тканях и в лимфатических сосудах. Соединения, получаемые по изобретению активны против всех этих паразитов.

Соединения являются эффективными также против паразитов, которыми заражаются люди. Типичные паразиты, которых чаще всего можно обнаружить в пищеварительных трактах людей, являются паразитами родов Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius. Соединения также эффективны против паразитов родов Wuchereria, Burgia, Onchocerea и Loa семейства Filariidae (которые обнаруживаются в крови, в тканях и органах, отличных от пищеварительного тракта, и которые имеют значение для медицины), паразитов рода Dracunculus семейства Dracunculidae и паразитов родов Strongyloides и Trihinellа, которые в особом состоянии могут паразитировать вне пищеварительного тракта, несмотря на то, что они по существу являются кишечными паразитами.

Изобретение далее иллюстрируется с помощью следующих неограничительных примеров, из которых примеры 1-94 иллюстрируют получение соединений формулы (Iа), в которой Y представляет =N-OH.

П р и м е р 1. 13-п-Фторфеноксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим. (Соединение формулы I, в которой R₁ - этил, R₅ - n-фторфеноксиметил, n = 0).

Раствор 121 мг 13-п-фторфеноксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицина в смеси 4 мл метанола и 4 мл диоксана добавляют по каплям к 3 мл водного раствора, содержащего 59 мг солянокислого гидроксиламина, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 8 ч.

После завершения реакции смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 76 мг целевого продукта (выход 61,8%).

Масс-спектр (m/z): 709 (М⁺), 675.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,06 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

По методике примера 1 получают соединения примеров 2-94, имеющие показанные в них характеристики.

П р и м е р 2. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-изопропилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = изопропил, R₅ - этил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 657 (М⁺), 639.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,94 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,46 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,49 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =11,7 Гц).

П р и м е р 3. 13-Ацетокси-5-кето-25-изопропилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы I, в которой R₁ = =изопропил, R₅ = метил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 618 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,92 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,8 Гц).

П р и м е р 4. 13-п-Хлорбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой: R₁ = =этил, R₅ = n-хлорфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 709 (М+), 675.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,20 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 5. 13-п-Трет-бутилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = n-трет-бутилфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 731 (М⁺), 713, 553.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,98 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,19 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 6. 13-о-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = о-трифторметилфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 743 (М⁺), 725, 709.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,98 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 7. 13-(2-Фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в котором R₁ = =этил, R₅ = 2-фурил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 665 (М⁺), 647, 631.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,17 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 8. 13-Бензоилоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в котором R₁ = =этил, R₅ = бензил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 705 (М⁺), 553
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,76 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 9. 13-Метоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксин
(смесь двух изомеров в соотношении 8:2)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = метил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 629 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,7-4,85 (3Н, мультиплет, СН₂ в положении 27, Н в положении 13).

П р и м е р 10. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = 2,2,2-трихлорэтил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 745 (М⁺), 727
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,80 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 11. 13-(2-Бутеноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух изомеров в соотношении 2,6:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = пропенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 638 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, СDCl₃) δ млн.д.:
3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7);
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,01 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 12. 13-[2-(2,2-Дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропилкарбонилокси]-5-кето- 25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,6:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил или метил, R₅ = 2-(2,2-дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 76+ (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,40 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =11 Гц).

П р и м е р 13. 13-Фенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух изомеров в соотношении 2,8:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = бензил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 689 (М⁺), 655
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,93 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 14. 13-(2-Гидрокси-3-(трет.бутилдиметилсилокси)пропоксикарбонилокси) - 5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 3,4:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ является этилом или метилом, R₅ является 2-гидрокси-3-(трет-бутилдиметилсилокси)пропилом, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 803 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,74 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =9,7 Гц)
П р и м е р 15. 13-(2,2-Диметил-1,3-диоксоланилметоксикарбонилокси)-5-кето-25- этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 2,2-диметил-1,3-диоксоланилметил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 729 и 715 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,65-4,85 (3Н, мультиплет, СН₂ в положении 27, Н в положении 13).

П р и м е р 16. 13-(2,3-Дигидроксипропоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбе- мицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 2,3 дигидроксипропил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 689 и 675 (М⁺)
ЯМР-спектр: (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,74 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц)
П р и м е р 17. 13-(3-Хлорпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотноешении 2,7:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил или метил, R₅ = 2-хлорэтил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 662 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 18. 13-(2-Метоксиэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5- оксим)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₂ = 2-метоксиэтил, n = 1)
Масс-спектр (m/Z): 673 (М⁺), 655, 640
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 19. 13-Пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = трет.бутил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 655 (М⁺), 637, 621.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,91 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,2 Гц).

П р и м е р 20. 13-Трихлорацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = трихлорметил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 715 (М⁺), 697.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,99 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 21. 13-Иодоацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = иодометил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 739 (М⁺), 721
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,8 Гц).

П р и м е р 22. 13-Формилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = водород, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 599 (М⁺), 585, 581
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,98 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,05 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 23. 13-п-Бромбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = п-бромфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 753 (М⁺, с Br⁷⁹), 735, 719
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,98 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,19 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,4 Гц).

П р и м е р 24. 13-Циклобутилкарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = циклобутил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 653 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 25. 13-о-Хлорбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = о-хлорфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 709 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 26. 13-(2,4-Дихлорбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух изомеров в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 2,4-дихлорфенил, n = =0)
Масс-спектр (m/Z): 743 (М⁺)
ЯМР-спектр (270,0 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,98 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 27. 13-м-Фторбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил или метил, R₅ = м-фторфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 693 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,71 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,69 (2Н, синглет, Н в положении 6),
5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 28. 13-м-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = м-трифторметилфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 743 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,0 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,24 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 29. 13-(2,5-Дихлор-6-метоксибензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 2,5-дихлор-6-метоксифенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 773 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,90 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,20 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 30. 13-Циклогексилкарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = циклогексил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 681 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,90 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,93 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 31. 13-(2-Фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ =α -метилбензил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 703 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,98 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 32. 13-о-Бромбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = о-бромфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 753 (М⁺), с Br⁷⁹
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,71 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 33. 13-(2,2-Дихлорпропионилокси)-5-кето-25-этилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R1 = этил или метил, R5 = 1,1-дихлорэтил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 695 (М+)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl30 млн.д.:
3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,3 Гц).

П р и м е р 33. 13-(2,2-Дихлорпропионилокси)-5-кето-25-этилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 1,1-дихлорэтил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 695 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 34. 13-Циклопропилкарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = циклопропил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 639 (М⁺)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ млн.дол.:
3,90 (1Н, синглет, ОН в 7 положении, 4,57 (1Н, синглет, Н в 6 положении); 4,98 (1Н, дублет, Н в 13 положении, J = 10,6 Гц).

П р и м е р 35. 13-(1-Метилциклогексилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 1-метилциклогексил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 695 (М+)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 36. 13-Октаноилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы I, в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = гептил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 697 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,2 Гц).

П р и м е р 37. 13-Пальмитоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ =- пентадецил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 809 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,96 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 38. 13-Изоникотинилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение общей формулы (I), в которой R₁ = этил, R₅ = 4-пиридил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 676 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,01 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 39. 13-м-Толуоил-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = m-толил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 689 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,99 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 40. 13-Пентафторбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил или метил, R₅ = пентафторфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 765 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 41. 13-(3-Адамантилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = 3-адамантил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 733 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,92 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 42. 13-(3,5-Бис(трифторметил)бензоилокси)-5-кето-25-этилмилбеми-цин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = 3,5-бис(трифторметил)фенил, n = =0).

Масс-спектр (m/Z): 811 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,26 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 43. 13-(2-Теноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 1,2:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 2-тиенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 681 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,14 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 44. 13-(2,6-Дифторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,6:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 2,6-дифторфенил, n = =0).

Масс-спектр (m/Z): 711 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,98 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 45. 13-Хлорпивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим
(смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 1,1-диметил-2-хлорэтил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 689 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 46. 13-(1-Метилциклопропилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5- оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = 1-метилциклопропил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 653 (М+)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 47. 13-( α,α -Диметилбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = α, α -диметилбензил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 717 (М⁺)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 48. 13-о-Ацетоксибензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = о-ацетоксифенил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 699 (М⁺-34)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,8 (1Н, широкий синглет, ОН в положении 7),
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,18 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 49. 13-Метоксикарбонилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = метоксикарбонилметил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 671 (М⁺), 653, 629
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7),
5,02 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,7 Гц)
П р и м е р 50. 13-Трет-бутоксикарбонилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок- сим.

(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = трет-бутоксикарбонилметил, n = =0).

Масс-спектр (m/Z): 713 (М⁺), 695, 679.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7).

5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 51. 13-(3-Фтор-2,2-диметилпропионилокси)-5-кето-25-милбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = 2-фтор-1,1-диметилэтил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 658, 640, 538, 520
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц)
П р и м е р 52. 13-п-(Трифторметил)бензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5- оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил, R₅ = п-(трифторметил)фенил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 734 (М⁺), 725, 709, 553
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 53. 13-(3,3,3-Трифторпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = 2,2,2-трифторэтил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 681 (М⁺), 663, 647
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,02 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 54. 13-п-Нитробензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = п-нитрофенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 720 (М⁺), 702, 589, 553, 519
ЯМР-спектр (270 Гц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,9 Гц)
П р и м е р 55. 13-О-Феноксибензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = о-феноксифенил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 767 (М⁺), 733, 707, 553, 519
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,14 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц)
П р и м е р 56. 13-(2,6-Диметилбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = 2,6-ксилил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 703 (М⁺), 685, 669, 645, 553, 536.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,26 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц)
П р и м е р 57. 13-(2,4,6-Триметилбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = мезитил, n = 0).

Масс-спектр (m/m): 717 (М⁺), 699, 683, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,25 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,7 Гц).

П р и м е р 58. 13-м-Феноксибеноилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = м-феноксифенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 767 (М⁺), 749, 733, 553, 535, 519
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,18 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 59. 13-(2,5,7,8-Тетраметил-6-метокси-2-хроманилкарбонилокси)-5-кето- 25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = 2,5,7,8-тетраметил-6-метокси-2-хроманил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 817 (М⁺), 799, 783, 589, 571
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,65-4,85 (5Н, мультиплет).

П р и м е р 60. 13-(9-Флуоренилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил, R₅ = 9-флуоренил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 763 (М+), 745
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,80 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,4 Гц).

П р и м е р 61. 13-(2,3-Дигидро-3-оксопирило(-2/1-с-)-1/2/4-триазол-2-карбонилокси) -5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил, R₅ = 2/3-дигидро-3-оксопирило-(2/1-с)-1/2/4-триазол-2-ил/, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 688 (М+ -44), 676, 571, 553, 537, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,16 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,6 Гц).

П р и м е р 62. 13-(9-Ксантенилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил, R₅ = 9-ксантенил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 779 (М+), 761, 745, 701, 553, 535, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,64 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,76 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,3 Гц).

П р и м е р 63. 13-(3-Хлор-2-бензотеноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил, R₅ = 3-хлор-2-бензотеноилокси, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 765 (М+), 749/ 731, 553, 535, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,6 Гц).

П р и м е р 64. 13-(2/6-Дихлоризоникотиноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил, R₅ = 2/6-дихлор-4-пиридил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 744 (М+), 726/ 710, 553, 535, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,6 Гц).

П р и м е р 65. 13-(3-Метил-1-окса-3-циклобутилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмил-бемицин- 5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил, R₅ = 3-метил-1-окса-3-циклобутил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 669 (М⁺), 651,635
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 66. 13-(2-Этилтионикотиноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = 2-этилтио-3-пиридил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 736 (М⁺), 720,702,553,535,519
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 67. 13-(3-Фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = фенетил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 703 (М⁺), 685,645,553,536,519
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,96 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,4 Гц)
П р и м е р 68. 13-Циклогексилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = циклогексилметил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 695 (М⁺), 677,662,519
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 69. 13-[2-[(п-фенокси)фенокси]пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбеми- цин-5- оксим
(Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = 1-[(п-фенокси)фенокси]этил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 811 (М⁺), 793,777,603,552,519
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.:
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6),
4,96 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 70. 13-{2-[пара-(5-трифторметил-2-пиридилокси)фенокси]-пропионилок- си}- 5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил, R₅ = 1-{пара-[5-трифторметил-2-пиридилокси]фенокси}этил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 880 (М⁺), 537,368,327
Спектр-ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.

4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,98 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 71. 13-(2-пара-нитрофенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил, R₅ = α -метил-пара-нитробензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 748 (М⁺), 730,714,553,519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,92 (0,5Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,6 Гц)
4,93 (0,5Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,6 Гц)
П р и м е р 72. 13-(2-орто-Фторфенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил, R₅ = α -метил-орто-фторбензил, n = 0)
Масс-спектр: m/Z: 721 (М⁺), 703,687
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.

4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,7 Гц)
П р и м е р 73. 13-( α-циклогексилбензилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил, R₅ = α -циклогексилбензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 771 (М⁺), 755,737, 553, 535,519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 74. 13-(1-Фенилциклопентилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = 1-фенилциклопентил, n = =0)
Масс-спектр (m/Z): 734 (М⁺), 725,709, 553,519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,80 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц)
П р и м е р 75. 13-[2-(Фенилтио)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок-сим
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил, R₅ = 1-(фенилтио)этил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 735 (М⁺), 717,701, 553,519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.

4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,5 Гц)
П р и м е р 76. 13-(3-Метил-2-фенилвалерилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5- оксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = α -втор-бутилбензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 745 (М⁺), 727,711, 530,515
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.

4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,87 (0,5Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,6 Гц)
4,90 (0,5Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,6 Гц)
П р и м е р 77. 13-(1-Фенилциклопропилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбеми- цин-5-оксим
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил, R₅ = 1-фенилциклопропил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 715 (М⁺), 697,681, 553,535,519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.

4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 78. 13-2(-орто-Толилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-окс- им.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = α -метил-орто-метилбензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 702 (М⁺), 684,670, 538,520
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.

4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 79. 13-[2-(S)-фенилпропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = (S)-α -метилбензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 703 (М⁺), 685,670,519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.

4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 80. 13-[2-(R)-Фенилпропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок-сим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = (R)-α -метилбензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 703 (М⁺), 685,669,519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ , м.д.:
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц)
П р и м е р 81. 13-(2-пара-хлорфенил-2-метилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбе- мицин-5- оксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = α , α-диметил-пара-хлорбензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 751 (М⁺), 717,553, 535,519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ, м.д.

4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,7 Гц)
П р и м е р 82. 13-(2-пара-Хлорфенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил, R₅ = α-метил-пара-хлорбензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 737 (М⁺), 719,703, 553,535,519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.

4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 83. 13-[2-орто-(Трифторметил)фенилпропионилокси]-5-кето-25-этил-милбемицин- 5-оксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = α -метил-орто-трифторметилбензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 771 (М⁺), 753,737
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 84. 13-(2-орто-Хлорфенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = α -метил-орто-хлорбензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 737,719,703,553
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,92 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 85. 13-(2-метокси-2-фенилацетокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок- сим
(Соединение формулы I), где
R₁ = этил, R₅ = α -метоксибензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 719 (М⁺), 701,685,553
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,94 (0,6Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,3 Гц)
4,96 (0,4Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,3 Гц)
П р и м е р 86. 13-(2,2-Дифенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок-сим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = α -метилбензгидрил, n = =0)
Масс-спектр (m/Z): 779 (М⁺), 761,745
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,98 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,6 Гц)
П р и м е р 87. 13-(2-Метил-2-фенилбутирилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5- оксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = α -этил-α -метилбензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 731 (М⁺), 713,589, 553,535,519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,88 (0,5Н, дублет, Н в положении 13, J= = 10,6 Гц)
4,90 (0,5Н, дублет, Н в положении 13, J= = 10,6 Гц)
П р и м е р 88. 13-(2-п-Фторфенил-2-метилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбе-мицин-5- оксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = α , α -диметил-п-фторбензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 735 (М+), 717,701, 553,519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 89. 13-[2-Метил-2-(пара-хлорфенокси)пропионилокси]-5-кето-25- этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил, R₅ = 1-метил-(пара-хлорфенокси)-этил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 767 (М⁺), 733,519
Спектр ЯМР (270,0 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,01 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 90. 13-Дифенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = бензгидрил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 765 (М⁺), 747,731
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,99 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 91. 13-(2-Фенилбутирилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = α -этилбензил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 717 (М⁺), 699,683, 553,536,519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,90 (0,2Н, дублет, Н в положении 13, J= = 10,6 Гц)
4,91 (0,8Н, дублет, Н в положении 13, J= = 10,6 Гц)
П р и м е р 92. 13-[2-(2-пиридин-1-ил)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбеми- цин-5- оксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = 1-(2-пиридон-1-ил)этил, n= = 0)
Масс-спектр (m/Z): 720 (М⁺), 702,553,520
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6):
4,95 (0,5Н, дублет, Н в положении 13, J= = 10,5 Гц)
4,97 (0,5Н, дублет, Н в положении 13, J= = 10,5 Гц)
П р и м е р 93. 13-(2,6-Дифторбензилокси)-5-кето-23-гидрокси-25-(1,3-диметил-1- бутенил)милбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = 1,3-диметил-1-бутенил, R₅ = 2,6-дифторфенил, Х = -ОН, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 780 (М^+-+), 762, 746,744
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,21 (1Н, дублет, Н в положение 13, J = =10,5 Гц).

П р и м е р 94. 13-(2-Фенилпропионилокси)-5-кето-23-гидрокси-25-(1,3-диметил-1- бутенил)милбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = 1,3-диметил-1-бутенил, R₅ = α -метилбензил, Х = -ОН, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 773 (М⁺), 755,739,331
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6):
4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,5 Гц)
П р и м е р 95. 13-Бензилоксикарбонилокси-5-кето-15-этилмилбемицин и 25-метилмилбемицин-5-О-карбоксиметилоксим.

(Смесь двух соединений в соотношении 2,5:1)
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил, или метил, R₅ = бензил, R₃ = =карбоксиметил, n = 1)
По способу примера 1, осуществляя взаимодействие 180 мг смеси 13-бензилоксикарбонилокси-6-кето-25-этилмилбемицина и -25-метилбемицина (в соотношении 2,3:1) с 340 мг О-карбоксиметилгидроксиамингидрохлорида, получают 198 мг целевого продукта (выход 99%)
Масс-спектр (m/Z): 671 (М⁺-92), 627
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
3,70 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,72 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
Соединения примеров 96 и 97 получают из соответствующих гидроксиламингидрохлоридов по способу примера 95
П р и м е р 96. 13-п-трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин -5-О-бензилоксим.

(Смесь двух соединений в соотношении 3:1)
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил или метил, R₅ = п-трифторметилфенил, R₃ = бензил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 833 (М⁺)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,89 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,61 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 97. 13-п-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-О-метилоксим
(Смесь двух соединений в соотношении 2,6:1)
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил или метил, R₅ = п-трифторметилфенил, R₃ = метил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 758 (М⁺), 743)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,94 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 98. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О-пивалоило- ксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = этил, R₃ = пивалоил, n = =1).

К раствору 129 мг 13-этоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-окси- ма в 5 мл бензола добавляют 22 мкл пивалоилхлорида и 31 мкл триэтиламина при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученные экстракты промывают насыщенным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, в результате чего получают 113 мг целевого продукта (выход 77,4%).

Масс-спектр (m/Z): 727 (М⁺)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,98 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 99. 13-пара-фторфеноксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О- пивалоилоксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = пара-фторфеноксиметил, R₃ = пивалоил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 745 (М⁺-62), 689
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,99 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,05 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 100. 13-п-трет-бутилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О-(N,N- димептилкарбамоил)оксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = пара-трет-бутилфенил, R₃ = N,N- диметилкарбамоил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 697 (М⁺ -106)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ, м.д.:
3,99 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,58 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,20 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 101. 13-орто-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О- (N,N-диметилкарбамоил)оксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = орто-трифторметилфенил, R₃ = N,N-диметилкарбамоил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 753 (М⁺ -61), 709
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ, м.д.:
3,99 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,58 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,24 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 102. 13-(2-Фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О-(N,N- диметилкарбамоил)оксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = 2-фурил, R₃ = N,N-диметилкарбамоил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 675 (М⁺ -61), 649,631
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,58 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,17 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,6 Гц)
П р и м е р 103. 13-Бензилоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ОН-(N, N- диметилкарбамоил)оксим
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил, R₅ = бензил, R₃ = N,N-диметилкарбамоил, n = 1)
Масс-спектр (m/Z): 688 (М⁺ -88)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,56 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,76 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 104. 13-Метоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О-(N,N- диметилкарбамоил)оксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = метил, R₃ = N,N-диметилкарбамоил, n = 1)
Масс-спектр (m/Z): 700 (М⁺)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ, м.д.:
3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,72 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =11 Гц).

П р и м е р 105. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин/ 5-О-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = 2,2,2-трихлорэтил, R₃ = =N,N-диметилкарбамоил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 815 (М⁺)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,59 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,81 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц)
П р и м е р 106. 13-(2,2-Диметил-1,3-диоксоланилметоксикарбонилокси)-5-кето-25- этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-О-(N, N-диметилкарбамоил)оксим
(Смесь двух соединений в соотношении 2:1)
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил или метил, R₅ = 2,2-диметил-1,3-диоксоланилметил, R₃ = N,N-диметилкарбамоил, n = 1)
Масс-спектр (m/Z): 734 (М⁺ -66)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,74 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =12,8 Гц)
П р и м е р 107. 13-(3-Хлорпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О-тозилоксим
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил, R₅ = 2-хлорэтил, R₃ = тозил, n= = 0)
Масс-спектр (m/Z): 644 (М⁺ -155)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,84 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,51 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил, R₅ = бензил, R₃ = N,N-диметилкарбамоил, n = 1)
Масс-спектр (m/Z): 688 (М⁺ -88)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,56 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,76 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 108. 13-(3-Хлорпропионилокси)-5-кето-25-метилмилбемицин-5-О-този-локсим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = метил, R₅ = 2-хлорэтил, R₃ = тозил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 630 (М⁺ -155)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
3,84 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,51 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 109. 13-(2-Метоксиэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О- (N,N-диметилкарбамоил)оксим
(Соединение формулы (I), где:
R₁ =, R₅ = 2-метоксиэтил, R₃ = N,N-диметилкарбамоил, n = 1)
Масс-спектр (m/Z): 744 (М⁺), 640
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 110. 13-[2-(2,2-Дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропилкарбонилокси]-5-кето- 25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-О-пропионилоксим.

(Смесь двух соединений в соотношении 2,6:1)
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил или метил, R₅ = 2-(2,2-дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропил, R₃ = пропионил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 745 (М⁺ -72)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,43 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 111. 13-Трихлорацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О-пропионил- оксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = трихлорметил, R₃ = пропионил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 771 (М⁺)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,61 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,99 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 112. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-О-ацетилоксим.

(Смесь двух соединений в соотношении 2,8:1).

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил или метил, R₅ = этил, R₃ = ацетил, n = 1)
Масс-спектр (m/Z): 685 (М⁺)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =11 Гц)
П р и м е р 113. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-О-пальмитоилоксим.

(Смесь двух соединений в соотношении 3,3:1)
(Соединение формулы (I), где:
R₁ = этил или метил, R₅ = этил, R₃ = =пальмитоил, n = 1)
Масс-спектр (m/Z): 610 (М⁺ -271)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,59 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,70 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 114. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбеми-цин-5-О- пропионилоксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = 2,2,2-трихлорэтил, R₃ = =пропионил, n = 1)
Масс-спектр (m/Z): 801 (М⁺)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ , м.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,81 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц)
П р и м е р 115. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбеми-цин-5-О- (N,N-диметилкарбамоил)оксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = 2,2,2-трихлорэтил, R₃ = N,N-диметилкарбамоил, n = 1)
Масс-спектр (m/Z): 815 (М⁺)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ, м.д.:
3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,59 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,81 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,8 Гц)
П р и м е р 116. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбеми-цин-5-О- ацетилоксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = 2,2,2-трихлорэтил, R₃ = =ацетил, n = 1)
Масс-спектр (m/Z): 787 (М⁺)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,82 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,7 Гц)
П р и м е р 117. 13-пара-Бромбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О-октаноилоксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = пара-бромфенил, R₃ = =октаноил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 719 (М⁺ -161 с Br⁷⁹)
Спектр ЯМР (270, CDCl₃), δ м.д.:
3,6 (1Н, широкий синглет, ОН в положении 7)
4,61 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,19 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,4 Гц)
П р и м е р 118. 13-Пивалоил-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О-диэтокситиофосфори- локсим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = трет-бутил, R₃ = диэтокситиофосфорил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 649 (М⁺ -158), 621
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,85 (1Н, ОН в положении 7)
4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,91 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 119. 13-орто-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О- пентаацетилглюкопилоксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = орто-трифторметилфенил, R₃ = пентаацетилглюконил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 727 (М⁺ -404)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,93 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,54 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,41 (1Н, дублет, Н в положении 13) J = =10,6 Гц)
П р и м е р 120. 13-[2-(2,2-Дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропилкарбонил-окси] -5- кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-О-(N,N-диметилкарбамоил)оксим
(Смесь двух соединений в соотношении 2,6:1)
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил или метил, R₅ = 2-(2,2-дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропил, R₃ = N,N-диметилкарбамоил, n = 0)
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.,
2,99 (6Н, синглет, N/CH₃)₂
3,98 (1Н, синглет, ОН в положение 7);
4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,72 (2Н, синглет, СН₂ в положении 27)
4,96 (0,5Н, дублет, Н в положении 13, J= = 10,3 Гц)
5,00 (0,5Н, дублет Н в положении 13, J = =10,3 Гц)
П р и м е р 121. 13-Иодоацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-О-пропионилоксим.

(Смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил или метил, R₅ = иодометил, R₃ = пропионил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 795 (М⁺), 781,703
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,68 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,93 (0,5Н, дублет, Н в положении 13, J= = 10,5 Гц)
5,01 (0,5Н, дублет, Н в положении 13, J= = 10,5 Гц)
П р и м е р 122. 13-Ацетоксиацетокси-5-кето-25-этилбемицин и -25-метилбемицин-5-О-пропионилоксим.

(Смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил или метил, R₅ = ацетоксиметил, R₃ = пропионил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 727 (М⁺), 637
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
3,94 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
5,03 (1Н, дублет, Н в положении 13; J = =10,3 Гц)
П р и м е р 123. 13-Пропионилоксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-О-пропионилоксим
(Смесь двух соединений в соотношении 2,3:1)
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил или метил, R₅ = пропионилоксиметил, R₃ = пропионил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 741 (М⁺), 703
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7)
5,02 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 124. 13-Пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О-пентаацептил-глюконилоксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = трет-бутил, R₃ = пентаацетилглюконил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 1044 (М⁺), 943, 941, 655, 639, 637
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
4,53 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,83 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 125. 13-(2-Фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О-пи-валоилоксим
(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = α -метилбензил, R₃ = пивалоил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 801 (М⁺), 536, 279
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
4,55 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,5 Гц)
П р и м е р 126. 13-(2,6-Дифторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О-пи-валоилоксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = 2,6-дифторфенил, R₃ = пивалоил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 795 (М⁺), 694, 676, 535
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
4,58 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,5 Гц)
П р и м е р 127. 13-(2-Фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О -пентаацетилглюконилоксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = 2-фурил, R₃ = пентаацетилглюконил, n = 0)
Масс-спектр (m/Z): 648 (М⁺ -405), 646, 535, 519
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃), δ м.д.:
4,54 (1Н, синглет, Н в положении 6)
5,18 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц)
П р и м е р 128. 13-Пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-О-(N-метилкарба- моил) оксим.

(Соединение формулы (I), где
R₁ = этил, R₅ = трет.бутил, R₃ = N-метилкарбамоил, n = 0).

К раствору 131 мг 13-пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксима и 5 мкл тетрагидрофурана добавляют 1 мл метилизоцианата, и полученную смесь оставляют на 8 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют, а остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, в результате чего получают 118 мг целевого продукта (выход 83,1%).

Масс-спектр (m/Z): 655 (М⁺ -57), 637, 553
Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.:
3,90 (1Н, ОН в положении 7)
4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6)
4,91 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 129. 13-(2,2-Диметилциклопропилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбе- мицин-5- оксим.

Заместители в 13 и 5 положениях, соответственно
(13) -OCO и (5)=NOH
ЯМО δ млн.дол.

4,68 (с., 1Н), в 6 положении.

4,95 (д. , 0,5Н, J = 10,5 Гц), 4,99 (д., 0,5Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении.

Масс-спектр: 667 (М⁺), 553, 279, 195, 167.

П р и м е р 130. 13-(3-Метил-3-бутенилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(13) -OCO H₃; и (5) = NOH
ЯМР млн.дол.: 4,67 (с., 1Н) в 6 положении.

4,98 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении.

Масс-спектр: 653 (М+), 553, 279, 195, 167.

П р и м е р 131. 13-(3-Метил-2-инденилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(13) ; (5)=NOH
ЯМР млн.дол.: 4,67 (с., 1Н), в 6 положении,
5,15 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении,
3,67 (шир., с., 2Н, );
7,337,42 (м., 2Н, ),
7,47 7,53 (м., 2Н).

Масс-спектр: 727 (М⁺), 709, 553, 519, 279, 195, 167.

П р и м е р 132. 13-Бензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 - OCO ; 5 = NOH
ЯМР млн.дол.: 4,69 (с., 1Н) в 6 положении,
5,21 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении,
7,42~7,48 м, 2H, CO
7,53~7,59 м/ 1Н, HCO
8,03~8,06 м, 2H, CO
Масс-спектр: 675 (М⁺), 657, 553, 279, 195, 167.

П р и м е р 133. 13-(2-Хлор-6-фторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(13) -OCO ; 5 = NOH
ЯМР млн.дол.: 4,68 (с., 1Н) в 6 положении;
5,22 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
7,05 (т., 1H, J = 8,1 Гц HCO₂ );
7,19~7,32 м, 2H CO ;
Масс-спектр: 727 (М⁺), 693, 519, 307, 279, 195, 167.

П р и м е р 134. 13-(3,5-Дифторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(13) -OCO ; 5 = NOH
ЯМР млн.дол.: 4,69 (с., 1Н) в 6 положении;
5,19 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
7,02 м, 1H, HCO
7,51~7,57 м, 2H, CO
Масс-спектр: 711 (М⁺), 693, 535, 291, 279, 195, 167, 141
П р и м е р 135. 13-О-нитробензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(13) -OCO ; 5 = NOH
ЯМР млн.дол.: 4,68 (с., 1Н) в 6 положении;
5,12 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
7,60~7,87 м, 4H, HO
Масс-спектр: 720 (М⁺), 553, 279, 195, 167.

П р и м е р 136. 13-м-Нитробензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(13) -OCO ; 5 = NOH
ЯМР млн.дол.: 4,69 (с., 1Н) в 6 положении;
5,26 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
7,67 (д., 1Н, J = 8,1 Гц);
8,37 (д., 1Н, J = 8,1 Гц);
8,43 (дд., 1Н, J = 8,1 Гц, 1,2 Гц);
8,84 (т., 1Н, J = 1,2 Гц, ).

Масс-спектр: 720 (М⁺), 702, 689, 519, 279, 195, 167.

П р и м е р 137. 13-п-Диметиламинобензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок-сим
(13) -OCONMe₂ ; 5 = NOH
ЯМР млн.дол.: 4,69 (с., 1Н) в 6 положении;
5,17 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
3,04 (с., 6Н, N(CH₃)₂);
6,66 (д., 2Н, J = 9,3 Гц, Me₂HCO₂ );
7,91 (д., 2Н, J = 9,3 Гц, Me₂HCO₂ ).

Масс-спектр: 718 (М⁺), 700, 519, 195, 165.

П р и м е р 138. 13-(2-Хлор-4-нитробензоилокси)-5-кето-25-этилминбемицин-5-оксим.

(13) -OCONO₂ ; 5 = NOH
ЯМР млн.дол.: 4,68 (с., 1Н) в 6 положении;
5,26 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
7,90 (шир., с., 1Н, NOH);
7,94 (д., 1Н, J = 8,5 Гц, O₂NCO₂ )
8,16 (дд., 1Н, J = 8,5 Гц, 24 Гц, O₂NCO₂ )
8,5 (д., 1Н, J = 24 Гц, O₂NCO₂ )
8,32 (д., 1Н, J = 24 Гц, O₂NCO₂ )
Масс-спектр: 754 (М⁺), 553, 279, 201.

П р и м е р 139. 13-п-Гидроксибензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(13) -OCOOH ; 5 = NOH
ЯМР (млн.дол).: 4,69 (с., 1Н) в 6 положении
5,18 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении
6,86 (д., 2Н, J = 8,9 Гц, HOCO₂ )
7,95 (д., 2Н, J = 8,9 Гц, HOCO₂ )
Масс-спектр: 691 (М⁺), 195, 138, 121, 42.

П р и м е р 140. 13-п-Трет-бутилдиметилсилоксибензоилокси-5-кето-25-этилмил- бемицин-5- оксим.

(13) -OCOOSi+ ; 5 = NOH
ЯМР млн.дол.: 4,68 (с., 1Н) в 6 положении
5,18 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении
0,23 (с., 6Н, OSi + )
0,99 (с., 9Н, OSi )
6,86 (д., 2Н, J = 8,9 Гц, +_/ SiOCO₂ )
7,93 (д., 2Н, J = 8,9 Гц, +_/ SiOCO₂ )
Масс-спектр: 805 (М⁺), 309, 252, 196.

П р и м е р 141. 13-(2,5-Диметил-3-фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

⁽¹³⁾ ; 5 = NOH
ЯМР (млн.дол.): 4,68 (с., 1Н) в 6 положении;
5,11 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
2,24 (с., 3Н, )
2,53 (с., 3Н, )
6,21 (с., 1Н, )
Масс-спектр: 693 (М⁺), 675, 279, 195, 167, 123.

П р и м е р 142. 13-(Бензотиофен-5-илкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

^(13)-OCO ; 5 = NOH
ЯМР млн.дол.: 4,69 (с., 1Н) в 6 положении;
5,26 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
7,44 (д., 1Н, J = 5,2 Гц; )
7,53 (д., 1Н, J = 5,2 Гц; )
7,93 (д., 1Н, J = 8,5 Гц, )
8,00 (дд., 1Н, J = 8,5 Гц, 1,2 Гц, )
П р и м е р 143. 13-(3-Метил-2-фенилбутаноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

ЯМР (млн.дол.): 4,66 (с., 1Н) в 6 положении;
4,91 (д., 0,7Н, J = 10,5 Гц)
4,87 (д., 0,3Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
3,13 (д., 0,3Н, J = 10,5 Гц, )
3,14 (д., 0,7Н, J = 10,5 Гц, )
7,21-7,31 (м., 5Н, H )
Масс-спектр: 731 (М⁺), 713, 279, 195, 167.

П р и м е р 144.

(13) -OCOCH ; 5 = NOH.

ЯМР (млн.дол.): 4,67 (с., 1Н) в 6 положении;
4,95 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
3,71 (с., 2Н, CH₂CO₂ )
6,86-6,94 (м., 2Н, CH₂CO₂ )
7,20-7,31 (м., 1Н, )
Масс-спектр: 725 (М⁺), 553, 305, 279, 195, 167.

П р и м е р 145. 13-[2-(2,6-Дифторфенил)протионилокси]-5-кето-25-этилмилбе-мицин-5-оксим.

(13) -OCO ; 5 = NOH
ЯМР (млн.дол.): 4,66 (с., 1Н) в 6 положении
4,97 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении
4,09 (с., 1Н, J = 7,3 Гц, CO₂ )
6,82-6,88 (м., 2Н, CO₂ )
7,14-7,23 (м., 1Н, )
Масс-спектр: 739 (М⁺), 705, 319, 141
П р и м е р 146. 13-(2,6-Дихлорфенилацетокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок-сим.

(13) -OCOCH ; 5 = NOH
ЯМР (млн.дол.): 4,66 (с., 1Н) в 6 положении
4,94 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении
4,01 (с., 2Н, CH₂CO₂ )
7,16 (дд., 1Н, J = 8,5 Гц, 7,3 Гц, HCH₂CO₂ )
7,32 (д., 1Н, J = 7,3 Гц)
7,32 (д., 1Н, J = 8,5 Гц, CH₂CO₂ )
Масс-спектр: 757 (М⁺), 739, 553, 519, 337, 279.

П р и м е р 147. 13-[2-(2,6-Дихлорфенил)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбе-мицин-5-оксим.

⁽¹³⁾ ; 5 = NOH
ЯМР (млн.дол.): 4,65 (с., 1Н) в 6 положении;
5,00 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
4,52 (с., 1Н, J = 7,3 Гц, )
7,12 (т., 1Н, J = 8,0 Гц, H-CO₂ )
7,26-7,31 (м., 2Н, )
7,97 (шир. с., 1Н, NOH)
Масс-спектр: 771 (М⁺), 738, 519, 351, 279, 195.

П р и м е р 148. 13-п-Метоксифенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(13) -OCOCHOMe ; 5 = NOH
ЯМР (млн.дол.): 4,66 (с., 1Н) в 6 положении;
4,93 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
3,55 (с., 2Н, MeOCH₂CO₂ )
3,79 (с., 3Н, OCH₃)
6,84 (д., 2Н, J = 8,9 Гц, MeOCH₂CO₂ )
7,18 (д., 2Н, J = 8,9 Гц, )
Масс-спектр: 719 (М⁺), 701, 279, 195, 166, 121.

П р и м е р 149. 13-(2-п-Метоксифенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин -5-оксим.

; 5 = NOH
ЯМР (млн.дол.): 4,66 (с., 1Н) в 6 положении;
4,89 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
3,67 (с., 1Н, J = 6,8 Гц, )
3,78 (с., 3Н, OCH₃)
6,79-6,87 (м., 2Н, )
7,14-7,23 (м., 2Н, )
Масс-спектр: 733 (М⁺), 715, 553, 279, 195, 167.

П р и м е р 150. 13-п-Гидроксифенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок- сим.

(13) -OCOCHOH ; 5 = NOH
ЯМР (млн.дол.): 4,67 (с., 1Н) в 6 положении;
4,93 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении;
3,54 (с., 2Н, )
6,77 (д., 2Н, J = 8,5 Гц, HOCH₂CO₂ )
7,13 (д., 2Н, J = 8,5 Гц, )
Масс-спектр: 705 (М⁺), 553, 279, 195, 167, 152.

П р и м е р 151. 13-(2-п-Гидроксифенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин -5-оксим.

₍₁₃₎ ; 5 = NOH
ЯМР (млн.дол.): 4,66 (с., 1Н) в 6 положении;
4,89 (д., 1Н, J = 10,4 Гц) в 13 положении;
3,65 (с., 1Н, J = 6,9 Гц, )
6,74 (д., 2Н, J = 8,5 Гц, HO-CO₂ )
7,11 (д., 2Н, J = 8,5 Гц, )
Масс-спектр: 719 (М⁺), 279, 195, 167, 121.

П р и м е р 152. 13-п-трет-Бутилдиметилсилоксифенилацетокси-5-кето-25-этилмил- бемицин- 5-оксим.

(13) -OCOCHOSi+
ЯМР (млн.дол.): 4,66 (с., 1Н) в 6 положении
4,92 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении
0,17 (с., 6Н, OSi )
0,97 (с., 9Н, OSiCH₃ )
3,53 (с., 2Н, + SiOCH₂CO₂ )
6,77 (д., 2Н, J = 8,5 Гц, + SiOCH₂CO₂ )
7,11 (д., 2Н, J = 8,5 Гц, + SiOCH₂CO₂ )
Масс-спектр: 819 (М⁺), 323, 266, 209, 163.

П р и м е р 153. 13-(2-п-трет-Бутилдиметилсилоксифенил-пропионилокси)-5-кето-25- этилмилбемицин-5-оксим.

₍₁₃₎; 5 = NOH
ЯМР (млн.дол.): 4,66 (с., 1Н) в 6 положении
4,87 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении
3,65 (с., 1Н, J = 7,3 Гц, )
6,75 (д., 2Н, J = 8,5 Гц, )
7,09 (д., 2Н, J = 8,5 Гц, )
Масс-спектр: 833 (М⁺), 758, 519, 279, 235, 195.

П р и м е р 154. 13-(1-Нафтил)ацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(13) -OCOCH ; 5 = NOH
ЯМР (млн.дол.): 4,65 (с., 1Н) в 6 положении
4,92 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении
4,07 (с., 2Н, CH₂CO₂ )
7,37-7,53 (м., 4Н)
7,77-7,87 (м., 2Н)
7,93-7,97 (м., 2Н, )
Масс-спектр: 739 (М⁺), 553, 519, 319, 279, 195.

П р и м е р 156. 13-[2-(2-Тиенил)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок-сим.

(13) OCO ; 5 = NOH
ЯМР (млн.дол.): 4,67 (с., 1Н) в 6 положении
4,92 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) в 13 положении
3,99 (м., 1Н, )
6,91-6,96 (м., 2Н)
7,17-7,22 (м., 1Н, CO₂ )
Масс-спектр: 709 (М⁺), 553, 519, 279, 195, 167.

П р и м е р 157. Акарицидная активность против Tetranychus urtical.

Первичные листья растений вигны китайской вида Vigna Sinensis заразили органическими фосфатчувствительными клещами (Tetranychus urtical). Через сутки после заражения, зараженные растения опрыскали с помощью вращательного распылителя Мицухо, использовав 7 мл исследуемого раствора, содержащего исследуемое соединение в концентрации 3 ч. на миллион, при норме расхода 3,5 мг исследуемого раствора на 1 см²листьев. Растения обследовали через 3 дня путем наблюдения взрослых клещей в бинокулярный микроскоп, чтобы определить число живых и мертвых насекомых. По два растения использовали для каждой концентрации и для каждого исследуемого соединения. Во время испытания растения выдерживали в теплице при 25^оС. Результаты приведены в таблице.

Как можно видеть из указанных результатов/ соединения по изобретению обладают намного более сильной акарицидной активностью, чем контрольное соединение 1 (т.е. природно продуцируемый милбемицин А₄), и также чем другие милбемициновые производные незамещенные в 13 положении, которые использовали в качестве контрольных соединений 2,3 и 4.

П р и м е р 158. Акарицидная активность против Boophilus microplus.

Группы по 10 насосавшихся самок клещей вида Boophilus microplus закрепили на полихлорвиниловых панелях с помощью двусторонней липкой ленты. Исследуемые соединения вводили каждой группе с различными дозировками, изменяющимися 0,0005-5 мкг, причем соединения были растворены в 2 или 1 мкл растворителя, для того, чтобы определить их величину IR₉₀ - т.е. концентрацию исследуемого соединения, которая приводит к 90% подавлению репродуктивного деления через 3 дня после обработки.

Было найдено, что соединения примеров 2,3,6,7,9, 10, 11, 18 и 19 дают IR₉₀ величину 0,5 мкг/группу.

П р и м е р 159. Активность против Dermanyssus gallinae.

Испытывали активность соединений по изобретению против клещей вида Dermanyssus gallinae.

Группы клещей, содержащие по 100-200 особей в различных стадиях роста, переносили в пробирки, содержащие 2-3 мл раствора исследуемого соединения в концентрации 100 ч. на миллион. Пробирки закрыли хлопковой ватой и встряхивали в течение 10 мин, затем раствор отсосали через хлопковую вату, и пробирки с обработанными клещами оставили стоять в течение 3 дней при комнатной температуре.

Таким образом, были испытаны соединения примеров 6-13, 15, 17-20, 22-25, 27, 31-36, 38, 39, 43-47, 51-53, 56, 57, 64, 65, 67, 68, 74, 75, 77-79, 81, 82, 84, 87-89, 91, 98, 102-106, 109-119, 124, 127 и каждое соединение дало 100% смертность в исследуемых группах.

П р и м е р 160. Активность против Lucilia sericata.

Группы яиц по 30-50 штук вида Lucilia sericata, собранные сразу после откладки яиц, добавили в пробирки, каждая из которых содержала 1 мл жидкой культуральной среды и 1 мл раствора исследуемого соединения в концентрации 100 ч. на миллион. Пробирки заткнули хлопковой ватой и оставили стоять в течение 4 дней при 30^оС. Процент смертности в каждой исследуемой группе оценивали в конце 4 сут.

Таким образом, были испытаны соединения примеров 6,7,9,13, 17, 19, 20, 23-29, 31-36, 38, 41, 43-45, 47, 51-53, 56-58, 62, 65, 66, 68-70, 73, 74, 76-79, 81-84, 87-91, 96, 101, 105, 108, 111-114, 116, 124, 127 и каждое соединение давало 100% смертность в исследуемых группах.

Использование: в сельском хозяйстве, в частности в качестве соединений с инактицидоантигельминными, антиакарицидными свойствами. Сущность изобретения: продукт - макролидонные соединения ф-лы 1, приведенной в описании изобретения. Эти соединения вызывают смертность клещей в пределах 92-100%. Реагент 1 соединение ф-лы 2, приведенной в описании. Реагент 3: R₃, где NH₂OR₃ имеет значения, указанные в описании. Условия реакций: температура 10-80°С в течение 1-24 ч в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта ф-лы 1. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЛИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ общей формулы I

где пунктирная ления представляет углерод-углеродную одинарную связь между атомами в 22 и 23 положениях;
X - водород или гидроксильная группа;
Y - группа = N - OR₃, где R₃ - водород, алкильная группа, имеющая 1 - 4 атома углерода и которая может быть замещена по крайней мере одной карбокси- или фенильной группой, или сложноэфирная группа, такая как C₂- C₁₈-алканоил, C₁ - C₄-моно(ди)-алкилкарбамоил, C₁ - C₄-алкилбензолсульфонил, ди(C₁ - C₄-алкокси)тиофосфорил, и пента(C₁ - C₅-алканоил)глюконильная сложноэфирная группа;
R₁ - C₁ - C₄-алкильная или C₄ - C₈-алкенильная группа;
R₂ - группа R₅ - (O)_n- , где n = 0 или 1, и когда n = 0, то R₅ - водород, алкильная группа, имеющая 1 - 17 атомов углерода, C₁ - C₆-алкильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из C₃ - C₈-циклоалкильных групп, C₁ - C₆-алкоксигрупп, C₂ - C₇-алкоксикарбонильных групп, C₂ - C₆-алканоилоксигрупп, атомов галогенов, фенильной, фенилокси- и фенилтиогрупп, которые сами по себе могут быть необязательно замещены одним или более атомами галогена, фенокси-, C₁ - C₄-галоидалкилпиридилокси-, C₁ - C₄-алкильной, нитро-, C₁-C₄- галоидалкильными или C₁ - C₆-алкоксигруппами, защищенной или незащищенной гидроксильной, нафтильной, тиенильной или пиридонильной групп, C₂ - C₆-алкенильная группа, C₃ - C₈-циклоалкильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из C₁ - C₄-алкильной, C₂ - C₄-галоидалкенильной групп или фенильной группы, фенильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из атомов галогена, гидроксильной, C₁ - C₄-алкильной, фенилокси, C₁ - C₆-алкокси-, нитро-, ди(C₁ - C₄-алкил)амино, C₁ - C₄-галоидалкильной и C₁ - C₄-алканоилоксигрупп, инденильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одной C₁ - C₄-алкильной группой, фурильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одной C₁ - C₄-алкильной группой, тиенильная группа, пиридильная группа, необязательно замещенная одним или более атомами галогена, нитро-, и/или C₁ - C₄-алкилтиогруппами, адамантильная группа, флуоренильная группа, ксантенильная группа, C₁ - C₄-алкилоксетанильная группа, бензотиенильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одним атомом галогена, C₁ - C₄-алкоксикумаронильная группа или дигидроксопиридотриазолильная группа; и когда n = 1, то R₅ - C₁ - C₄-алкильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, C₁ - C₄-алкоксигруппы, фенила, атомов галогена, три (C₁ - C₆-алкил)силилокси- или C₁ - C₄-алкилдиоксоланильной группы,
отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где пунктирная линия, X, R₁и R₂ имеют указанные значения,
подвергают реакции к оксимом общей формулы III
H₂OR₃,
где R₃имеет указанные значения,
или с солью оксима в течение 1 - 24 ч при 10 - 80^oС в среде инертного растворителя и выделяют целевой продукт, или, в случае необходимости, соединение общей формулы I, где R₃ - водород, этерифицируют, переводя в соединение общей формулы I, где R₃ - не водород.