СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИЗШЕГО ДИАЛКИЛОВОГО ЭФИРА 2-ДИФТОРМЕТИЛ-4- (2-МЕТИЛПРОПИЛ)-6- ТРИФТОРМЕТИЛ-3,5- ПИРИДИНДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1995 года по МПК C07D213/83 

Изобретение относится к области сложных эфиров, в частности к усовершенствованному способу получения низшего диалкилового эфира 2-дифторметил-4-(2-метилпропил)-6-трифторметил-3,5-пиридинка- рбоновой кислоты (I), используемого в качестве гербицида. В описании используют следующие обозначения:
DABCO - 1,4-диазабицикло-(2.2.2)-октан
DBU-1,8-диазабицикло-(5.4.0)-ундец-5-ен
ETFAA - этил 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат
IVA - изовалериановый альдегид или 3-метилбутанал
% Анализ - масса в % продукта
% Выход - 100 х моль продукта /моль исходного вещества первоначального IVA.

Там, где при обсуждении эффекта изменения параметра процесса показан выход, все переменные процесса, в которых четко не указано, что они изменяются, поддерживаются постоянными.

Известен способ получения диэтил-2-дифторметил-4-(2-метилпропил)-6-трифтор- метил-3,5-пиридинкарбоксилата осуществляют катализируемой основанием типа Ханаща молекулярной циклизацией этил-4,4-трифтор-3-оксобутаноата (этилтрифторацетоацетата или ETFAA) и изовалерианового альдегида с образованием замещенного дигидроксипирана, с последующим аммонолизом. Дигидратация полученных дигидроксипиперидинов приводит к получению смеси 1,4- и 3,4-дигидропиридин-изомеров. Дегидрофторирование дигидропиридинов с использованием органического основания такого, как DBU или 2,6-лутидин, позволяет получить хорошие выходы (80% в общем) сложного диэтилового эфира пиридина.

Недостаток способа - низкий выход целевого продукта.

Цель - повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения соединений I, заключающимся в том, что дегидрофторируют соответствующий эфир 1,4-дигидро-2,6-бис-(трифторметил)-4-(2-метилпропил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты путем обработки органическим основанием при повышенной температуре в среде инертного апротонного растворителя.

Отличительной особенностью способа является то, что в качестве органического основания используют 1,4-диазабицикло(2,2,2)-октан при мольном соотношении его и эфира, равном (0,5-1,0):1.

Желательно использовать ДАВСО в виде водного раствора, в качестве растворителя - бензол, толуол, ксилол, метилциклогексан, монохлорбензол и бутиронитрил, процесс осуществлять в безкислородных условиях.

П р и м е р 1. В колбу вместимостью 3 л прибавляют 502 г (1,2 моль) диэтил-1,4-дигидро-2,6-бис(трифторметил)-4-(2-метилпро- пил)-3,5-пиридиндикарбоксилата в 600 г толуола. Данный раствор барботируют под поверхностью азотом в течение 30 мин. Затем прибавляют 146 г (1,3 моль) DABCO и 219 г воды в виде водного раствора. Реакционную смесь нагревают при 75-80^оС в течение 4,75 ч, подвергая ее мониторингу газовой хроматографией. По завершении реакции смесь охлаждают до 50^оС и водную фазу удаляют. Толуоловый раствор промывают 130 г 15%-ного солевого раствора и рН водной фазы доводят до 4-5 с использованием небольшого количества концентрированной серной кислоты. Водную фазу затем удаляют, оставляя толуоловый раствор искомого продукта. Анализ реакционной смеси показывает присутствие 454 г (95%) диэтил 2-дифторметил-4-(2-метиопропил)-6-трифторметил-3,5-пиридиндикарбоксилата.

Приведенная выше экспериментальная методика является характерной для процесса использования DABCO в реакции дегидрофторирования. Дополнительные примеры, использующие различные количества основания, растворители, а также температуры, приведены в таблице. Все материалы загружают на основе количества используемого исходного вещества - дигидропиридина.

Несмотря на то, что способ настоящего изобретения специфически иллюстрируется с точки зрения специфического пиридиндикарбоксилатного продукта, он в равной степени приемлем для получения других соединений пиридина. Выбор альдегидного исходного вещества, конечно, будет определять замещение в положении 4 конечного пиридинового продукта. Также очевидно, что могут быть использованы трифторацетонацетатные сложные эфиры низшего алкила, иные, нежели сложный этиловый эфир.

П р и м е р 10 (прототип). Получение диметил-2-(дифторметил)-6-(трифторметил)-4-изобутил-3,5-пиридиндикарбоксилат а.

(а) Дегидрофторирование с использованием DBU.

Смесь 23,0 г (0,0591 моль) дигидропиридина. 12,2 г (0,077 моль) 96%-ной чистоты DBU и 100 мл ТГФ нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и вливают в 250 мл 3 н. раствора НСl. Маслянистый осадок экстрагируют в простой эфир (2 х 100 мл). Эфирные экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют с получением 14,4 г масла, которое содержит желаемый продукт и кислые продукты. Это масло растворяют в простом эфире и экстрагируют 100 мл насыщенного бикарбоната натрия. Эфирный слой сушат (MgSO₄) и концентрируют с получением 8,9 г масла, которое имеет 71%-ную чистоту искомого продукта.

Экстракт бикарбоната натрия подкисляют концентрированным раствором НСl с получением масла, которое экстрагируют в простой эфир. Эфирный слой сушат (MgSO₄) и концентрируют с получением 4,8 г остатка, который содержит монокарбоновую кислоту и дикарбоновую кислоту (9:1), полученные из искомого продукта. Этот остаток обрабатывают 3,0 г (0,0217 моль) карбоната калия, 20 мл метилиодида и 50 мл ацетона. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 42 ч и концентрируют. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют простым эфиром (2 х 100 мл). Эфирный слой сушат и концентрируют. Остаток перегоняют в кубе Kugelrohr под давлением 1 тор (133,322 Н/м²) (температуре куба 130^оС) с получением 5,1 т (23,4% из дигидропиридина) искомого продукта. Описанный выше 71%-ной чистоты искомый продукт хроматографируют ЖХВР с использованием 3% этилацетата/циклогексана в качестве элюента, получая раннюю фракцию (0,79 г; время удерживания 7-8,5 мин), которую идентифицируют как метил 6-(дифторметил)-4-(изобутил)-2-(трифторметил)-3-пиридинкарбокси- лат. Вторая фракция представляет собой дополнительно 6,4 г (29,4%) чистого пиридинового продукта.

(b) Дегидрофторирование с использованием трибутиламина.

Смесь 38,9 г 80% -ной чистоты дигидропиридина и 20,5 г трибутиламина нагревают до 155^оС в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры 30^оС и разбавляют 100 мл толуола. Толуоловый раствор промывают последовательно 6 н. раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат и концентрируют с получением 36,4 г 73%-ной чистоты продукта, что соответствует выбору 85%. Данную реакцию можно осуществлять при избытке трибутиламина (10 экв.), получая по существу аналогичные результаты.

(с) дегидрофторирование с использованием трибутиламина в толуоле.

Смесь 38,9 г 80%-ной чистоты дигидропиридина, 20,4 г трибутиламина и 30 мл толуола нагревают до 115^оС в течение 40 мин и сохраняют при 115^оС в течение 1 ч и 40 мин. Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают, как в части (b), с получением 36,3 г 76%-ной чистоты продукта, что соответствует 90%-ному выходу.

(d) Дегидрофторирование с использованием триэтиламина.

Смесь 11,8 г 80%-ной чистоты дигидропиридина и 3,34 г триэтиламина нагревают до 100^оС в течение 10 мин, затем при 125^оС в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают, как в части (b), с получением 8,14 г 76%-ной чистоты продукта, что соответствует 63%-ному выходу.

(е) Дегидрофторирование с использованием 2,6-лутидина в присутствии каталитического количества DBU.

Смесь 5,0 г дигидропиридина и 2,13 г 2,6-лутидина нагревают при 143^оС в течение 30 мин. Прибавляют две порции DBU и реакционную смесь нагревают в течение 1 ч и 30 мин, охлаждают и обрабатывают, как в части (b), с получением 4,23 г искомого продукта. Реакцию можно осуществлять при избытке 2,6-лутидина и каталитического количества DBU без растворителя или в присутствии толуола в качестве растворителя, получая аналогичные результаты.

П р и м е р 11 (прототип). Получение диэтил 2-(дифторметил)-4-изобутил-6-(трифторметил)-3,5-пиридиндикарбоксилата.

Смесь 10,0 г (0,0240 моль) диэтил [2,6-бис(трифторметил)-1,4-дигидро-4-изобутил/ 3,5-пиридиндикарбоксилата, 3,65 г (0,0240 моль) DBU и 150 мл ТГФ нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч и концентрируют. Остаток растворяют в простом эфире и промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, сушат (MgSO₄) и концентрируют. Остаток перегоняют в кубе Kugelrohr под давлением 1 тор (1 мм рт.ст.) с получением 4,80 г (50%) искомого продукта.

Предложенный способ позволяет повысить выход до 83-100% против 80% в известном способе.

Использование: в сельском хозяйстве в качестве гербицида. Сущность изобретения: продукт - низший диалкиловый эфир 2 - дифторметил - 4 -(2- метилпропил) - 6 - трифторметил 3,5 - пиридиндикарбоновой кислоты. Реагент 1: 1,4 - дигидро-2,6-бис - (трифторметил) - 4 - (2- метилпропил) -3,5 - пиридиндикарбоновая кислота. Условия реакции: дегидрофторирование, основание - 1,4-диазобицикло-(2,2,2)-октан, молярное соотношение основания и эфира (0,5-1,0):1. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИЗШЕГО ДИАЛКИЛОВОГО ЭФИРА 2-ДИФТОРМЕТИЛ-4-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-6-ТРИФТОРМЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ дегидрофторированием соответствующего эфира 1,4-дигидро-2,6-бис-(трифторметил)-4- (2-метилпропил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты путем обработки органическим основанием при повышенной температуре в среде инертного апротонного растворителя, отличающийся тем, что в качестве органического основания используют 1,4-диазобицикло(2,2,2)-октан при молярном соотношении его и эфира (0,5 - 1,0) : 1. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что 1,4-диазабицикло(2,2,2)-октан используют в виде водного раствора. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя используют бензол, толуол, ксилол, метилциклогексан, монохлорбензол и бутиронитрил. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в безкислородных условиях.