СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ S,S-ДИ (НИЗШЕГО АЛКИЛОВОГО)- ЭФИРА 4- (НИЗШИЙ АЛКИЛ) -2,6-БИС- (ТРИФТОРМЕТИЛ)-2,6- ДИГИДРОКСИ-3,5- ПИПЕРИДИНДИКАРБОТИОКИСЛОТЫ Российский патент 1994 года по МПК C07D213/55 

Изобретение относится к области эфиров дикарбоновых кислот/ в частности к способу получения S,S-ди-(низшего алкилового) эфира 4-(низший) алкил)-2/6-бис-(трифторметил)-2/6-дигидрокси-3/5-пиперидиндикарботиокислоты/ которые полезны в качестве гербицидов.

Используемые здесь приведенные ниже термины имеют следующие значения:
Дитиопир-2-дифторметил-4-(2-метилп ропил)-6-трифторметил-3/5-дикарботиокислота/ S, S-диметиловый эфир.

ДАВСО - 1/4-диазабицикло-(2.2.2)-октан
ДВИ - 1/8-диазабицикло-(5.4.0)-ундец-7-ен
ЕТFАА - этил 4/4/4-трифтор-3-оксобутаноат
ТМТFАА- метил 4/4/4-трифтор-3-оксобутантиотат (тиометилтрифторацетоацетат)
IVA - изовалеральдегид или 3-метилбутаналь
ЯМР - ядерно-магнитный резонанс
ГЖХ - газожидкостная хроматография
% анализ - 100 × моли желаемого продукта (моль начального IVA исходного материала.

Примечание: Там/ где при обсуждении влияния варьирования параметров процесса показан выход/ все переменные процессы/ которые явно не показаны как изменяющиеся/ поддерживаются постоянными.

Известен способ получения диметил-2-дифторметил-4-(2-метилпропил)-6-трифторметил-3/5-пиридиндикарботио ата достигается с помощью катализируемой основанием типа Ханцш′ а
межмолекулярной циклизации этил-4/4/4-трифтор-3-оксобутаноата (этил трифторацетоацетата/ или ETFAA) и изовалеральдегида с образованием замещенного дигидропирана с последующим аммонолизом. Дигидратация полученных в результате дигидроксипиперудинов дает смесь 1/4 и 3/4 дигидропиридиновых изомеров. Дегидрофторирование дигидропиридинов с использованием органического основания/ такого как ДВИ или 2/6-лютидин/ дает пиридиндиэтиловый сложный эфир с хорошими выходами (общий 80%).

Омыление сложного диэфира/ превращение получающейся дикислоты в хлорангидрид дикислоты и последующая сложная тиоэтерификация дает предпочтительный пиридиндикарботиоатный гербицид-дитиопир.

Семистадийный способ/ осуществляемый в соответствии с условиями реакции и с использованием растворителей и реагентов/ описанных в данном источнике известного уровня техники/ дает дитиопир с выходом в пределах 60% в расчете на исходный IVA.

Можно было бы разработать процесс/ исходящий из TMTFAA/ а не из ETFAA/ который давал бы желаемый пиридиндикарботиоат непосредственно в четыре стадии реакции/ а не в семь/ при применении условий процесса/ которые являются теми же самыми/ или аналогичными условиями/ показанным в источниках известного уровня техники.

Однако на практике при использовании общей последовательности реакций схемы П и проведения процесса через пиран в качестве промежуточного продукта с использованием растворителей и реагентов/ получается низкий выход требуемого пиридиндикарботиоата в расчете на исходный TMTFAA. Это показано ниже и в сравнительном примере.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта/ упрощение процесса.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения S, S-ди-(низшего алкилового)-эфира 4-(низший алкил)-2/6-бис-(трифторметил)-2/6-дигидрокси-3/5-пиперидиндикарботиокислоты общей формулы
(1), где R, R₁- низший алкил/ отличительный особенностью которого является то/ что низший алкиловый тиоэфир трифторацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с аммиаком и низшим алкилальдегидом/ причем тиоэфир трифторацетоуксусной кислоты/ обрабатывают аммиаком или аммонийной солью/ способной давать аммиак в условиях процесса/ перед добавлением альдегида или в присутствии альдегида при температуре ниже 30^°С в среде органического растворителя. Общий процесс получения желаемого пиридиндикарботиоатного продукта из TMTFAA состоит из трех процедур/ которые могут осуществляться в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений. Эти три процедуры или операции представляют образование пиперидина/ дегидратацию и дегидрофторирование/ и каждая из них описывается подробно ниже.

Образование пиперидина.

Начальная операция в данном процессе представляет реакцию циклизации типа Ханцша/ которую проводят предпочтительно в растворителе - низшем алкилнитриле. Особенно предпочитаются ацетонитрил и бутиронитрил. В данной реакции сочетают две молекулы ТМТFАА/ молекулу IVA (изовалеральдегида) и молекулу аммиака/ давая промежуточные дигидроксипиперидины. Источником аммиака в данной стадии реакции может быть безводный аммиак или аммониевая соль (включая гидроксид аммония)/ которая легко дает аммиак; гидроксид аммония мнее желателен/ потому что его использование влечет за собой добавление в процессе воды/ а вода/ добавляемая таким образом/ должна удаляться перед стадией дегидратации/ которая следует.

Когда используется аммиак/ он может необязательно добавляться к небольшому количеству всего TMTFAA/ образуя аммониевую соль TMTFAA/ и данная соль может добавляться к остатку TMТFАА и IVA. Считается/ что данная аммонивая соль TMTFAA образуется в описанном здесь процессе в любом случае/ но этот прием может делать некоторые преимущества в обращении с реагентами/ используемыми в процессе. Эта соль имеет формулу
F₃C = CHSCH₃ NH+4

IVA обычно является лимитирующим реагентом в данной реакции/ тогда как в известном процессе лимитирующим реагентом обычно является трифторацетоацетатный эфир. Наиболее предпочтительным методом осуществления данной операции с точки зрения стоимости и выхода является способ/ в котором используют по существу стехиометрические количества каждого из реагентов. В особенно предпочтительном воплощении данного процесса ацетонитрил или бутиронитрил загружают в реакционный сосуд в количестве/ равном общей массе реагентов наряду с требуемым количеством TMTFAA. Затем ниже поверхности добавляют газообразный аммиак при температуре ниже 20^°С. Затем добавляют требуемое количество изовалеральдегида по каплям при поддержании температуры реакционной смеси ниже 20^°С. Реакционной смеси дают возможность подогреваться до 25^°С/ а затем она нагревается в течение 4 ч при 65^°С. После завершения указанной выше последовательности реакций летучие вещества удаляются в вакууме при 50-60^°С и давлении 1/33 кПа при получении в течение реакции дегидратации. Следует заметить/ что в данной первой операции/ описанной только что/ порядок добавления реагентов/ температура и катализатор отличаются от таковых известного процесса: в частности TMTFAA обрабатывают аммиаком или перед добавлением альдегида или в присутствии альдегида перед реакцией TMTFAA и IVA/ с образованием пирана/ при температуре ниже примерно 30^°С и предпочтительно ниже примерно 20^°С/ и без добавления пиперидина в качестве катализатора согласно способу известного уровня техники.

Влияние некоторых из параметров процесса на данной стадии на общий выход показан в следующей табл.1. Во всех этих опытах используемым растворителем был ацетонитрил/ и добавление аммиака осуществляли при температуре ниже 20^°С.

Дегидратация
Вторая операция данного процесса соответствует стадии 2 схемы П и включает дегидратацию дигидроксипиперидинов/ полученных в первой стадии процесса. На данной стадии две молекулы воды удаляются из пиперидинов/ давая смесь изомеров дигидропиридина. На практике достигается с помощью обарботки остатка сырого дигидроксипиперидина со стадии 1 или самого по себе/ или в растворе/ дегидратирующим агентом. Предпочитается выполнять дегидратацию на самом пиперидиновом продукте (т.е. в отсутствии растворителя) с использованием безводной или концентрированной водной HCl. Согласно особенно предпочтительному аспекту данного процесса остаток неочищенного дигидроксипиперидина с первой стадии смешивается с 32%-ной водной HCl в соотношении примерно 5-15 моль HCl на 1 моль IVA/ используемого на 1 моль первой стадии/ и нагревается до 80^°С в течение 1-2 ч. Смесь охлаждают до 40^°С и добавляют количество толуола/ равное по массе первоначальной загрузке ацетонитрила. Смесь толуол/HCl перемешивают в течение 30 мин/ после чего перемешивание прекращается/ и двум фазам дают возможность разделиться. Нижний слой водной кислоты удаляется. К толуольному раствору добавляется достаточное количество водного основания для получения стабильной величины рН и в интервале 8-10. Дополнительные опыты/ показывающие влияние температуры реакции дегидратации/ концентрации HCl/ периоды времени реакции дегидратации и молярного соотношения HCl и IVA; используемого на первой стадии на выход продукта/ показаны в следующей табл.2. Все опытыв данной таблице проводились без использования на данной стадии органического растворителя.

В настоящее время совершенно неожиданно было найдено/ что/ когда применяется новый процесс дегидратации/ описанный здесь/ с использованием HCl для обработки исходного материала в чистом виде/ получается новое соединение в значительных количествах. Данным новым соединением является 3/5-пиридиндикарботиокислота/2-хлор-1/2/3/4-тетрагидро-4-(2-метилпропил) -2/6-бис(трифторметил)-S, S-диметиловый эфир; т.пл. 154-155^°С.

Описанная выше дегидратация сложных тиоэфиров дигидроксипиперидина с использованием HCl в качестве дегидратирующего агента применение также для дегидратации соответствующих сложных оксиэфиров. Использование HCl в качестве дегидратирующего агента для сложных оксиэфиров приводит в результате к значительным технологическим преимуществам/ по сравнению со способом дегидратации с использованием серной кислоты для оксиэфиров согласно известным способам.

Дегидрофторирование
Согласно настоящему изобретению конечная стадия процесса схемы II/ дегидрофторирование дигидропиридинов/ полученных на предыдущей стадии/ для получения конечного пиридиндикарботиоатного продукта выполняется с помощью обработки ДАВСО в противоположность известной стадии дегидрофторирования/ в которой в качестве органического основания применяется ДВИ или 2/6-лютидин.

На стадии процесса ДАВСО может применяться или стехиометрическом/ или каталитическом количестве. Вследствие того/ что ДАВСО является дифункциональным основанием/ метод использования стехиометрического количества ДАВСО используется по крайней мере 0/5 моль ДАВСО на 1 моль исходного IVA. предпочтительно использование примерно 1 моль ДАВСО. В методе использования каталитического количества ДАВСО/ с одной стороны применяют значительно меньше ДАВСО/ с другой стороны применяют значительно меньше ДАВСО/ такое количество/ как примерно 0/01-0/50/ предпочтительно примерно 0/05-0/20 моль ДАВСО на теоретический моль дигидропиридинов (т.е. на моль первоначального IVA) в сочетании с количеством дополнительного основания/ которое адекватно для проведения по существу полного дегидрофторирования. Дополнительным основанием/ используемым в процессе/ в котором применяется ДАВСО в качестве катализатора/ является основание/ выбранное из группы состоящей из карбоната натрия/ триэтиламина и трибутиламина. Использование каталического количества ДАВСО таким образом может приводить в результате к значительной экономической выгоде в процессе.

Какой бы метод дегидрофторирования не применялся/ желательно иметь в процессе какое-то количество воды/ чтобы она действовала в качестве растворителя для солей (таких/ как/ например/ фторгидратная соль ДАВСО и/или дополнительное основание/ если оно используется)/ которые могут образовываться в процессе.

При использовании ДАВСО или в каталитическом/ или в стехиометрическом количествах/ новое соединение 3/5-пиридиндикарботиокислота/ 2-хлор-1/2/3/4-тетрагидро-4-(2-метилпропил)-2/6-бис(трифторметил)-S, S-диметиловый эфир/ дегидрогалоидируется в дитиопир за счет потери HCl и HF из молекулы.

Какой бы конкретный метод дегидрофторирования ни использовался/ желательно проводить данную стадию процесса в присутствии инертного апротонного растворителя. Такие растворители включают/ но не ограничиваются ими: бензол/ толуол/ ксилолы/ циклогексан/ монохлорбензол/ бутиронитрил и аналогичные растворители. Кроме того/ хотя температура/ используемая в данном процессе/ не имеет особенно существенного значения/ предпочитается использовать температуру в интервале 50-120^°С/ предпочтительно 60-80^°С.

При особенно предпочтительном варианте осуществления процесса дегидрофторирования с использованием каталитического количества ДАВСО через толуольный раствор со стадии 2 энергично барботируется азот для снижения до предела образования побочных продуктов окисления. Водный раствор 40%-ного карбоната калия/ содержащий 0/6-1/0 моль карбоната калия на теоретический моль дигидропиридина (или на моль) первоначального IVA)/ аналогичным образом дегазируется азотом. Два раствора объединяются/ и добавляются каталитическое количество (5-20 мол.% в расчете на моли загрузки первоначального IVA) ДАВСО в виде твердого вещества. Получающийся кроваво-красный раствор нагревается при температуре примерно между 60 и 100^°С в течение примерно 4 ч. охлаждается/ и водный слой удаляется. Толуольный слой отпаривается в вакууме/ давая неочищенный пиридиндикарботиоат с общим выходом 65-70% в расчете на первоначально загруженный IVA/ по массовому анализу в пределах 80-85%.

При использовании метода дегидрофторирования со стехиометрическим количеством ДАВСО через толуольный раствор со стадии 2 энергично барботируется азот для минимизации образования побочных продуктов окисления. ДАВСО в водном растворе/ предпочтительно находящемся в состоянии насыщения или близком к нему/ в соотношении выше/ чем 0/50 моль/ и предпочтительно примерно 1 моль на теоретический моль дигидропиридина (или 1 моль) первоначальные мол. IVA) аналогичным образом продувается азотом/ и два раствора объединяются. Получающийся кроваво-красный раствор нагревается до 70^°C в течение примерно 2 ч. охлаждается: и водный слой осушается. Толуольный слой промывается двумя порциями 1 н. HCl для удаления остаточного ДАВСО/ затем отпаривается в вакууме/ давая неочищенный пиридиндикарботиоат с общим выходом 65-75% в расчете на первоначальное количество загруженного TMTFAA/ по данным анализа в интервале 70-85%.

Следующие примеры 1 и 2 иллюстрируют процесс данного изобретения/ как он используется для получения того же конкретного пиридиндикарботиоатного соединения дитиопир/ показанного в сравнительном примере/ представленном ранее.

Пример 1. Следующий пример 1 иллюстрирует использование каталитического количества ДАВСО на стадии дегидрофторирования/ и концентрированной HCl на стадии дегидратации.

В реакционную колбу загружается TMTFAA (0.025 моль/ 5 г) и 15 г ацетонитрила/ и смесь охлаждается до 10^°C. Через раствор ацетонитрил TMTFAA барботируется аммиак (0/043 г/ 0/025 моль)/ при этом температура поддерживается ниже 20С. После добавления аммиака по каплям в сосуд добавляется смесь TMTFAA (0/025 моль/ 5 г) и IVA (0/025 моль/ 2/19 г) при продолжении поддержания температуры ниже 20^°С. После данного добавления реакционная смесь перемешивается 30 мин при 20^°С или менее/ а затем нагревается до 65^°С в течение 4 ч. Когда реакция завершается/ давление в реакторе медленно понижается до 10 торр (1/33 кПа) для удаления ацетонитрильного растворителя/ и/ когда растворитель полностью удаляется/ давление в реакционе увеличивается с помощью азота до атмосферного. К отпаренному продукту стадии 1 добавляется 32%-ная HCl (29 г/ 0/25 моль)/ и смесь нагревается в течение 2 ч до 80^°C. В реактор добавляется толуол (15 г)/ реакционная смесь охлаждается до 30^°С/ и фазам в течение 1 ч дают возможность разделяться. После удаления нижнего водного слоя рН толуольного раствора доводится с помощью 30% -ного карбоната калия до величины в интервале 8-9. В реактор добавляется загрузка 30% -ного карбоната калия (11/36 г/ 0/025 моль) и ДАВСО (0/14 г/ 0/0013 моль)/ и смесь затем нагревается в течение 4 ч до температуры дефлегмации (85С). Когда реакция завершается/ содержимое охлаждается до 30^°С/ и фазам дают возможность разделяться. После удаления нижнего водного слоя толуольный раствор удаляется в вакууме/ и получается 7/73 г неочищенного продукта/ по данным анализа 79% желаемого соединения. Общий выход пиридинкарбодитиоата в процессе был 61%.

Влияние растворителя/ используемого на данной стадии/ показано в следующей ниже табл.3/ в которой в каждом опыте температура поддерживалась при 85^°С/ время было 4 ч. каталитическое количество ДАВСО составляло 6% от начального молярного количества IVA/ и молярное соотношение карбоната калия и IVA было 1/0.

Пример 2. Следующий пример 2 показывает использование стехиометрического количества ДАВСО для дигидрофторирования и POCl₃ для дегидратации.

TMTFAA (0/025 моль/ 5 г) и 15 г ацетонитрила загружают в колбу и охлаждают до 10^°С. В раствор барботируется аммиак (0/43 г/ 0/025 моль)/ при этом температура поддерживается ниже 20^°С. После данного добавления аммиака в ацетонитрильный раствор добавляется по каплям смесь TMTFAA (0/025 моль) и IVA (0/025 моль/ 2/19 г) снова при поддержании температуры ниже 20^°С. Смесь перемешивается в течение 30 мин при 25^°С или ниже/ затем нагревается до 65^°С в течение 4 ч для завершения реакции. Ацетонитрильный растворитель удаляется при понижении давления в реакторе медленно до 10 торр (1/33 кПа) и поддержания температуры 65^°С. В реакторе снова создают атмосферное давление с помощью азота и добавляют 15 г толуола/ а затем POCl₃(0/03 моль). Реакционную колбу нагревают до 70^°С и выдерживают в течение 1 ч/ затем охлаждают до температуры ниже 30^°С. Медленно добавляют в воду в количестве/ равном по массе загрузке толуола (15 г)/ при поддержании температуры 30^°С. Водный слой отделяется и удаляется/ затем рН толуольного раствора доводится с помощью 20%-ного NaOH до величины в интервале 8-8/5/ после чего водный слой удаляется. ДАВСО (0/025 моль/ 2/8 г) и 2/8 г воды объединяют/ барботируют азот/ и все добавляют к толуольному раствору/ который продувают азотом. Смесь нагревается до 70^°С в течение 2 ч/ затем охлаждают до 25-30^°С и водный слой удаляют. Органический слой промывается двумя порциями 1 н. HCl (20 г)/ отделяют и сушат над сульфатом магния. Толуол удаляют в вакууме/ получая неочищенный продукт - дитиопир. Общий выход дитиопира в данном примере 66%.

Сравнительный пример. Когда TMTFAA (2 эквивалентна) и изовалеральдегид (1 эквивалент) вводили в реакцию в присутствии каталитического пиперидина в толуоле/ наблюдалась экзотермия. После перемешивания в течение 12 ч при 25^°С 19F ЯМР показал присутствие пиранов.

Когда реакция образования пирана в основном завершилась (примерно через 12 ч)/ в толуольный раствор барботировали аммиак до тех пор/ пока не достигалось насыщение. Получающийся раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре/ после чего ЯМР спектр показал присутствие цио- и транс-изомеров дигидроксипиперидина.

Толуольный раствор дигидроксипиперидинов обрабатывали концентрированной серной кислотой в качестве дегидратирующего агента при низкой температуре/ как описано в патенте США - 3692184/ с образованием смеси изомеров дигидропиридина. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч/ а затем выливали на лед. После сушки толуольный раствор обрабатывали трибутиламином при дефлегмации для дегидрофторирования дигидропиридинов/ давая желаемый продукт дитиопир. Присутствие данного требуемого продукта подтверждалось анализом/ но выход был очень низким (менее 20% по массе).

Предложенный способ позволяет повысить выход целевого продукта/ упростить процесс.

Использование: в сельском хозяйстве в качестве гербицидов. Сущность изобретения: S, S-ди-(низший алкиловый)-эфир 4 - (низший алкил) - 2,6 - бис - (трифторметил) - 2,6 - дигидрокси - 3,5 - пиперидиндикарботиокислоты. Реагент 1: низший алкиловый тиоэфир трифторацетуксусной кислоты. Реагент 2: аммиак низший алкилальдегид. Условия реакции: температура ниже 30°С, органический растворитель. 2 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ S, S-ДИ(НИЗШЕГО АЛКИЛОВОГО)-ЭФИРА 4-(НИЗШИЙ АЛКИЛ)-2,6-БИС-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2,6-ДИГИДРОКСИ-3,5-ПИПЕРИДИНДИКАРБОТИОКИСЛОТЫ общей формулы

где R и R₁ - низший алкил,
отличающийся тем, что низший алкиловый тиоэфир трифторацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с аммиаком и низшим алкилальдегидом, причем тиоэфир трифторацетоуксусной кислоты обрабатывают аммиаком или аммонийной солью, способной давать аммиак в условиях процесса, перед добавлением альдегида или в присутствии альдегида при температуре ниже 30^oС в среде органического растворителя.