Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, в частности производных 1,4- или 3,А-дигидропиридина или их смеси, обладающих гербицидной актив-, ностью.
Цепь изобретения - создание на основе известных методов способа получения новых соединений, которые проявляют гербицидную активность и могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе гербицидов.
Пример 1. Полученные диэтил- -2 6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси- -4-этил-З,5-пиперидиидикарбоксилата,
Смесь 368 г (2,0 моль) этилтри- фторацетоацетата, 58 г (1,0 моль) пропиональдегида и 1 мл пиперидина в 400 мл метиленхлорида перемешивают 1 ч при 20°С, а затем 1 ч при 50°С и нагревают ее при температуре ле- флегмации в течение 1 ч. К этой смеси добавляют еще 16,0 г (0,239 моль) |Пропионапьдегида.После этого полученную смесь выдерживают при темперагуел
со
00 01
САЭ
СМ
ре дефлегмации в течение 2ч, после чего удаляют обогревающую рубашку. Через реакционную массу пропускают 108 г (6,35 моль) аммиачного газа в течение 2 ч. ЯМР-анализ показывает, что реакциониа.я масса содержит смесь (1:1) цис-изомера и транс-изомера со степенью чистоты 77%.
Описанный способ используют для получения других 2,6-диокси-3,5-пи- перидиндикарбоксилатов, которые представляют собой исходные продукты получения предлагаемых дигидропири- диновых соединений.
Пример 2, Получение диме- тил-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-ди- гидро-4-изибут11п-3,5-пиридиндикарбок силата и его 3 , 4-дигидроизомера .,
а)Получение из продукта примера 1 .
К охлажденной льдом смеси 200 мл концентрированной серной кислоты и 200 мл метиленхлорида одной порцией добавляют 48,7 г (0,115 моль) диме- тил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диок- си-4-изобутил-З,5-пиперидиндикарбок- силата. Затем реакционную массу перемешивают 20 мин и выливают в 1 л ледяной воды. Потом отделяют метилен- хлоридный слой, один раз промывают 100 мл наср,иценного бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют с получением 28 г (64,6%) сырого продукта, содержащего только 1,4-дигид- роизомер. 5,0 г этого продукта подвергают перегонке в трубке с расширением под давлением 0,5 торр (температура сосуда 120 С) с получением 4,8 г продукта в виде масла, 1,4391, который содержит смесь (2:1) 1,4-дигидро- и 3,4-дигидроизо- меров соо 1 ветственно.
Найдено, %: С 46,39, И 4,44, N 3,60.
C,H,-,F, N,04
Вычислено, i: С 46,28, Н 4,40, N 3,60.
б)Однососудное получение из ме- тилтрифторацегоацетата.
К смег.и 340 г (2,0 MOJtb) метил- грифторацетоацетата, 100 мл толуола и 0,86 г пиперидина добавляют 90,5 г (1,05 моль) изовалеральдегида в те- ,чение 20 иин. Реакционную смесь поддерживают 3 ч при и разбавляют 125 мл толуола. Затем .пропускают 47,3 г (2,78 моль) газообразного аммиака в гече ше 1,5 ч. Смесь разбав0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
ляют 100 мл толуола. Избыток аммиака и 200 мл толуола удаляют при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляют 100 мл толуола, охлаждают до 5°С и обрабатывают 548 г (5,59 моль) серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5ч и вьшивают в 2 л ледяной воды. Потом отделяют толуольный слой, а водный слой экстрагируют 500 мл толуола. Комбинированные растворы толуола последовательно промывают 500 мл воды, 500 мл насыщенного бикарбоната натрия и 500 мл рассола и концентрируют в вакууме с получением 363,6 г продукта со степенью чистоты 59%, что соответствует общему выходу 83%,
Пример 3. Получение диэтил 2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро- -4- (4-пиридил)-3,5-пиридиндикарбок- силата.
В одногорлый сосуд объемом 250 мл загружают 100-150 мл концентрированной серной кислоты. Сосуд помещают в ванну с ледяной водой, перемешивают и охлаждают. К кислоте добавляют 30 г (0,0636 моль) диэтил- -2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси- -4- (4-1П1ри;-|,ил)-3, 5-пипериди 1карбок- силата и продолжают перемешивать в течение 1 ч. Кислотную смесь выливают на раздробленный лед и два раза эксграгируют простым эфиром.Органические слои промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивают над ангидридом сульфата маг- 1Н1Я и удаляют рас гворитель.
5 г полученного осадка растворяют в 40 мл воды и промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия . Органические слои экстрагируют простым эфиром и высушивают над ангидридом сульфата магния. Раствор удаляют с получением 3,04 г (60,8%) белого порошка с т.пл. 171-172°С.
Найдено, %,: С 49,33, Н 3,72; N 6,39.
C,H,,
Вычислено,%: С 49,3-1, Н 3,65 N6,39.
Пример А. Получение диэтил 2,6-бис-(трифторметил)-4-бутил-1,4- --дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата.
В сосуд объемом 500 мл загружают 100 мл концентрированной серной кислоты, охлажденно в ледяной ванне. К кислоте добавляют 4 г (0,0088 моль) диэтил-2,6-бис-(трифгорметил)-4-бутил-2,6-диокси-3,5-пнперидиндикар- боксилата. Смесь перемешивают 1 ч. Кислотную смесь выливают на раздробленный лед и перемешивают. Органические слои экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с получением 2,34 г (63,9%) продукта, 1,4419.
Найдено,%: С 48,95, Н 5,09; N 3,36
СпН4,0,Н,Рб
Вычислено,,. С 48,92, Н 5,03f N 3,35.
Пример 5. Получение ди- этил-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-ди- гидро-4-изопропнл-З,5-пиридинди- карбоксилата.
В колбу емкостью 500 мл загружают 250 мл концентрированной серной кислоты. Колбу с кислотой охлаждают в бане с ледяной водой. Затем добавляю 25 г (0,0569 моль) диэтил-2,6-бис- -(трифторметил)-2,6-диокси-4-изопро- пил-3,5-пиперидиндикарбоксилата и продолжают перемешивать еще 90 мин. Потом полученную смесь вьшивают на раздробленный лед и перемешивают ее. Органические слои два раза экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем эфир ный экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют его. Сырой материал хроматографируют 10%-ным этилацетато и циклогексаном с получением 6,87 г (30%) продукта, Пр 1,444.
Найдено, %: С 47,69; Н 4,75, N 3,46.
C,6H,,0,U,Ffi
Вычислено,%: С 47,64, Н 4,71; N 3,47.
Пример 6. Получение диэтил- -2,-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро- -4-изобутил-З,5-пиридиндикарбоксилат
В колбу емкостью 500 мл загружают 250-300 мл концентрированной серной кислоты. Затем колбу охлаждают и перемешивают в бане ледяной воды. Затем к этой смеси с перемешиванием добавляют 28 г (0,0618 моль) диэтил- -2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси- -4-изобутил-З,5-пиперидиндикарбоксилата. После перемешивания в течение 1 ч кислотную смесь выливают на раздробленный лед и перемешивают. Орга-
0
5
0
5
0
5
0
5
O
5
нические доли два раза экстрагируют этиловым эфиром, после чего их собирают и промывают насьппенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Затем хроматографируют 20%-ным этилацетатом и циклогексаном с получением 9,28 г (36%) продукта, п1 1,4420.
Найдено,%: С 48,94; Н 5,08; N 3,30,
,,,,F6
Вычислено, %: С 48,92,- Н 5,03,- N 3,35.
Процесс получения продукта из этилтрифторацетоацетата, проводимый в одном сосуде.
К смеси 368 г(2,О моль) этилтрифторацетоацетата, 0,9 г пиперидина и 100 мл толуола добавляют 90,5 г (1,05 моль) изовалеральдегида в течение 20 мин. Затем реакционную массу выдерживают при 80 С в течение 1,5 ч. Потом добавляют еще 4,3 г (0,05 моль) изовалеральдегида. Потом реакционную массу выдерживают при 80 С в течение 35 мин и охлаждают ее до 50 С. Через смесь пропускают 30 г (1,76 моль) газообразного аммиака в течение 1ч, а потом азот в течение 1,5 ч. Реакционную массу разбавляют 200 мл толуола и охлаждают до 8°С, после чего ее обрабатывают 566 г (3,78 моль) серной кислоты. Затем реакционную массу перемешивают при в течение 45 мин, после чего ее вьшивают на 1,5 кг льда. Затем отделяют толуоловый слой, подряд промывают 500 мл рассола, 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и водой, высушивают сульфатом магния и концентрируют с получением 394 г продукта, который имеет степень чистоты 90% и соответствует общему выходу 85%.
Пример 7. Получение диэтил- -2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро- -4-пропил-З,5-пиридиндикарбоксилата.
В колбу емкостью 500 мл наливают 100-150 мл серной кислоты. Затем колбу помещают в ледяную баню и перемешивают кислоту приблизительно 15 мин. Затем к кислоте добавляют 9 г (0,0205 моль) диэтил-2,6-бис-(трифторметил) -2, 6-диокси-4-пропил-3, 5- -пиперидиндикарбоксилата. Продолжают перемешивание еще 4 мин. Затем кислотный раствор выливают на раздробленный лед и полученный водный слой
7153
два раза экстрагируют днэтшювым эфиром. Затем органические вещества промывают насыще11ным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 2,63 г (31,78%) продукта, п 1,4427.
Найдено,%: С 47,92; Н ..,28г N 3,47.
C,6H,,04N, Кб
Вычислено,%: С 47,88,- Н 4,23-,- N 3,49.
Пример 8. Получение диэтил- -2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро- -4-фенил-З,5-пиридиндикарбоксилата. Смесь 1,0 г диэтил-2,6-бис-(три- фторметил)-2,6-диокси-4-фенил-3,5- -пиперидиндикарбоксилата, 0,1 г толуоле ульфокислоты и 30 мл толуола выдерживают при температуре дефлегмации в течение 4 ч с удалением вод путем азеотропной перегонки. Затем толуоловый раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный остато хроматографируют на силикагеле с использованием эфира и петролейного эфира (1:9 по объему) в качестве элюента. Первая фракция (500 мл элюата) дает О,70 г масла. Н-ЯМР-ана- лиз этого материала показывает, что он представляет собой смесь 1,4- и 3,4-диэтил-2,6-6ис-(трифторметил)ди- гидро-4-фенилпиридин-З,5-дикарбокси- лата. Этот материал хроматографируют на силикагелевой пластинке (2000 (U, 20 мм X20 мм) с получением 0,66 г (71%) масла, п 1,4887, которое застывает, давая диэтил-2,6-бис- -(трифторме гил)- 1,4-дигидро-4-фенил- -3,5-пиридиндикарбоксилата с т.пл.
42-45°С.
Найдено, %: С 52,33, Н 3,95; N 3,20
C,qIIr, h; N04
Вычислено, ;S: С 52,18, Н 3,92; N 3,20.
Пример 9. Получение сульфата диэтил-2,6-бис-(трифторметил)- -1,4-ДИГИДРО-4-(4-пиридил)-3,5-пиридиндикарбоксилата .
В колбу емкостью 250 мл с одним горлом загружают 100-150 мл концентрированной серной кислоты, после чего ко. гбу с кислотой .охлаждают в бане с ледяной водой. Потом добавляют 30 г (0,0636 моль) диэтил-2,6
5 0 5 О
5
5
5
-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-4- -(4-пиридш1)-3,5-пиперидиндикарбок- силата. Продолжают перемешивать в течение 1 ч. Кислотный раствор выливают на раздробленный лед и перемешивают, после чего два раза экстрагируют простым эфиром. Полученные в водном слое кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из ацетона, т.пл. 140-142°С.
Найдено,%: С 40,27; И 3,38;- N 5,18; S 5,98.
(6i i8Ua i -- 6
Вычислено,%: С 40,27 И 3,38;- N 5,18,- S 5,98,
Пример 10. Получение диэтил-2 ,6-бис-(трифторметил)- 1,4-ди- гидро-4-метил-З,5-пиридиндикарбоксилата .
В одногорлую колбу емкос 1 ью 200 мл загружают 60 мл концентриро анной серной кислот)1 и помещают в баню с ледяной водой для охлажде)1ия. К кислоте добавляют 5 г (0,123 моль) диэтил-2 , 6-бис- (трифторме 1 ил) -2 , 6-ди- окси-4--метил-3,5-ги1перидиндикарбок- сшшта. Продолжают перемешивач ь в течение 15 мин. Затем кислотный раствор вьшивают на ра:- дробленный лед. По.том два раза экстраг-ируют эфиром и промывают водным раствором бикарбо}|а- та натрия. Органически магериал высушивают безводным сульфатом маг ния и отгоняют растворитель. Полученный полутвердый материал растирают с петролейным эфиром и фильтруют.Фильтрат концентрируют с получением
25
0,9 г продукта, п.р 1,4377.
Найдено,%: С ,)В; И 4,06, N 3,67
Вычислено, С 44,81; И 4,03, N 3,73.
П р и м е р 11. Получение диэтил- -2,6-бис-(трифторметил)-1,i-дигидро- -4-(фенилметил)-3,5-гн1ридиндикарбок- силата.
250 мл толуола нагревают при температуре дефлегмации с использованием насадки Лина-Старка для удаления воды. Затем к охлажденному толуолу добавляют 15 г (0,0308 моль) диэтил- -2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси- -4-фенилметил-З,5-пиперидиндикарбок- силата и 2 г (0,0105 моль) толуол- сулы|)окислоты. Затем раствор нагревают до температуры дефлегмации и выдерживают при ЭТО температуре в те915
чение 2 ч, добавляют еще 2 г (0,0105 моль) п-толуолсульфокислоты, после чего смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 18 ч с удалением воды с помощью насадки Дина-Старка. Потом охлаждают смесь, фильтруют и концентрируют ее. К концентрату добавляют еще диэтило- вьШ эфир и органические вещества про мывают насьпценным водным раствором бикарбоната натрия, отделяют их, высушивают сульфатом магния и концентрируют.
Полученный остаток хроматографи- руют на сшшкагеле с использованием 10%-ного этилацетата и циклогексана в качестве элюента с получением 1 г
(7,2%) желаемого продукта, 1,4820.
Найдено,%: С 53,24, Н 4,27; N 3,09,
25
N
,( Вычислено, /,: 3,ОУ. Пример
С 52,98; Н 4,63;
12. Получение ди- ЭТ1Ш-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-ди- гидро-4-(2-фурил)-3,5-пиридиидикарбо силата,
В колбу емкостью 250 мл с одним горлом загружают 150 мл толуола. Толуол нагревают при температуре дефлегмации с использованием ловушки Дина-Старка для удаления воды. К охлажденному толуолу добавляют 10 г (0,0217 моль) диэтил-2,6-бис-(три- фторметил)-2,6-ДИОКСИ-4-(2-фурил)- -3,5-пиперидиндикарбоксилата и 1 г (0,005 моль) п-толуолсульфокислоты. Реакционную смеюсь нагревают до температуры дефлегмации и выдержипают при этой температуре в течение 4 ч с удалением воды с помощью ловушки Лнна- Старка. Затем отгоняют толуол и по- луче)1ный сырой Mai ериа:: хроматогра- фируют на силикагеле с использование 20%-ного этилацетата н цнклогексана с получением 2,48 г (26,8%) продукта п 1,4720.
Найдено, / ; N 3,25.
С,7Н,
С 47,83; Н 3,31;
С 47,77,- Н 3,51
Вычислено, N 3,27.
Пример 13. Получение диэтил -2,6-бис-(трифторметпл)-1,4-дигидро- -4-(2-тиенил)-3,5-пиридиндикарбс1Кси- лата.
53
5
0
5
0
5
0
45
50
5
10
Приблизительно 100 1-1л толуола нагревают при температуре дефлегмации с использованием ловушки Дина-Старка для удаления воды. К охлажденному толуолу добавляют 20 г (0,0418 моль) ДИЭТШ1-2,6-бис-(трифторметил)-2,6- -диокси-4-(2-тиенил)-3,5-пиперидин- длкарбоксилата и 2,0 г (0,0105 моль) п-толуолсульфокислоты. Смесь нагревают до температуры дефлегмации и выдерживают при этой температуре в течение 5,5 ч. Раствор охлаждают и фильтруют. Растворитель отгоняют и продукт хроматографируют с использованием 20%-ного этилацетата и циклогексана в качестве элюента с получением 2,45 г (13,23%) продукта.
ид - 1,4937.
Найдено,%: С 46,11, Н 3,44, N 3,12{ S 7,16.
,
Вычислено, %: С 46,04,- Н 3,38,- N 3,16; S 7,22.
Пример 14. Получение ди- этил-4-метилтиометил-2,6-бис-(трифторметил ) - 1,4-дигидропиридин-З,5- -дикарбоксилата и диэтил-4-метилтио- метил-2,6-бис-(трифторметил)-3,4- -дигидропиридин-3,5-дикарбокси.аата.
К перемешанной смеси 37,0 г (0,41 моль) метилтиоацетальдегида и 168 г (0,90 моль) этилтрифторацето- ацетата добавляют 1,0 мл (0,01 моль) пиперидина. Затем реакционную массу нагревают до 80°С, что вызывает экзотермическую реакцию, вследствие чего температура повышаегся до 105°С. После охлаждения до 90°С реакционную массу выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Затем оиьчжденный промежу- ТОЧН11Й продукт очтоияют, растворяют в 200 мл ТГФ и через полученный раствор пропускают избыток аммиака.Вследствие проходящей экчотермической реакции температура повышается до 40 С. Но достижении пика
ЦИИ
выдерживают при это температуре в течение 4 ч. З.тгем иЕфегоняюг полученный промежуточный продукт и получают 180,3 г мэсл; ..
20 г аликвс г эч ого промежуточного продукта в 50 ;-ш ме гилеихлорида добзп- ляют к охлажденному ледянсчТ водой и переметанному раствору 20 мл концентрированней серной ислоты п 100 мл метяленхлорпда при i е шерлтуре реакции ниже . По завершении добанлеэкзотермическоГг реак- темпера гуру повьпчают по 60 С и
ную реакционную массу еще в течение 5 мин. Затем реакционную массу выливают в 600 мл смеси льда с водой. После интенсивного смешения разделяют фазы и водную фазу экстрагируют 50 мл метиленхлорида. Собранные метиленхло- ридные фазы подряд промывают 600 мл 1%-ного раствора хлористого натрия, 600 мл раствора 1%-ного хлористого натрия и 5%-ного раствора бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния, фильтруют и перегоняют. В результате перегонки жидкого остатка в трубке с шаровым расширением получают 11,8 г масла, собранного при 130-150°С/ /0,4 торр.
В колбу с одним горлом емкостью
В результате очистки продукта путем ПКХ (ПРЬС) на силикагеле с исполь-20 250 мл наливают 100-120 мл концен- зованием 10%-ного раствора этилаце- трированной серной кислоты. Колбу тата в циклогексане в качестве элюен- с кислотой охлаждают в бане со льдом та после удаления растворителя полу- и водой при перемешивании. Затем ч ают желтое масло. После перегонки в добавляют 2,5 г (0,0058 моль) ди- трубке с шаровым расширением получают 25 этил-2,Ь-бис-(трифторметил)-4-этил- 4,41 г желтого масла с пределами ки- -1,4-диокси-З,5-пиперидиндикарбокси- пеиия 125-135°С/0,08 торр, выход 23%, лата (только цис-изомер), после чеas
1,4686.
го раствор перемешивают 15 мин. Затем Этот материал содержит 89% 1,4-ди- кислотный раствор выливают на раздроб- гидропиридина и 11% 3,4-дигидропири- JQ ленный лед и экстрагируют этиловым
эфиром. Все количество органических веществ промывают насыщенным бикарбонатом натрия, высушивают и концентрируют. Затем сырой продукт хромато- графируют на силикагеле с использованием 20%-ного этилацетата и цикдина.
Пайдено,%: С 42,72; Н 4,24; N 3,07.
С„П,, F,NO,S
Вычислено,%: С 42,76; И 4,07; N 3,32.
Пример 15. Получение ди- ЭТ1Ш-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-ди- гидро-4-фенил-метоксиметил-З,5-пи- ридиндикарбоксилата.
Смесь 8,6 г (0,0166 моль) диэтил- -2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси- -4-фенилметоксиметил-З,5-пиперидин- дикарОоксилата, 50 мл толуола и 1,5 г моногидрата п-толуолсульфокис- лоты выдерживают при температуре дефлегмации в течение 1У ч с удалением воды путем азеотропной перегонки. Затем толуоловый раствор подряд промывают 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Потом полученный осгаток подвергают перегонке в трубке с шаровым расширением под давлением 2 мм рт.ст. Первую (температура сосуда 110-125°С) выбрасывают. Вторая фракция (температура сосуда 130-140 С) дает 3,4 г масла, которое хромач огра35
40
45
логексана с получением 1 г (44,2%) продукта на основе диоксипиперидина продукта, Oj, 1,4441.
Найдено,%: С 46,4 U И 4,19,- N 3,62.
i5 fTl 6N,U4
Вычислено, %: С 45,27; И 4,37| N 3,59.
б)Усовершенствованный синтез. К хорошо перемешанной смеси
200 мл концентрированной серной кислоты и 200 мл метиленхлорида добавляют 88,5 г (0,208 моль) диоксипипе- ридиндикарбоксилата (только цис-изомер продукта а). Затем реакционную массу перемешивают 45 мин и медленно выливают на 600 г раздрооленного льда. Потом метиленхлоридный слой отделяют, высуимвают сульфатом магния и концентрируют с получением 76,7 г (94,7% на основе диоксипиперидина).
в)1,4-Лигидропиридины можно получить и прпосредствеино путем реакции
50
вой колонки типа Waters prep 500-А применяя при этом 5%-ный этилацетат циклогексан в качестве злюента (скорость потока 250 мл/мин). Первая фракция (время удерживания 5-9 мин) представляет собой 2,01 г (25%) желаемого продукта, Пр 1,4845.
Найдено,%: С 52,48; Н 4,42; N 2,У2.
C,j, Hj,F6N,05
Вычислено,%: С 52,40; Н 4,40; N 2,91.
Пример 16.
а) Получение диэтил-2,6-бис-(три- фторметил)-1,4-ДИГИДРО-4-ЭТИЛ-3,5- -пиридиндикарбоксилата.
В колбу с одним горлом емкостью
250 мл наливают 100-120 мл концен- трированной серной кислоты. Колбу с кислотой охлаждают в бане со льдом и водой при перемешивании. Затем добавляют 2,5 г (0,0058 моль) ди- этил-2,Ь-бис-(трифторметил)-4-этил- -1,4-диокси-З,5-пиперидиндикарбокси- лата (только цис-изомер), после че0
5
логексана с получением 1 г (44,2%) продукта на основе диоксипиперидина продукта, Oj, 1,4441.
Найдено,%: С 46,4 U И 4,19,- N 3,62.
i5 fTl 6N,U4
Вычислено, %: С 45,27; И 4,37| N 3,59.
б)Усовершенствованный синтез. К хорошо перемешанной смеси
200 мл концентрированной серной кислоты и 200 мл метиленхлорида добавляют 88,5 г (0,208 моль) диоксипипе- ридиндикарбоксилата (только цис-изомер продукта а). Затем реакционную массу перемешивают 45 мин и медленно выливают на 600 г раздрооленного льда. Потом метиленхлоридный слой отделяют, высуимвают сульфатом магния и концентрируют с получением 76,7 г (94,7% на основе диоксипиперидина).
в)1,4-Лигидропиридины можно получить и прпосредствеино путем реакции
0
131531853
соответствующего 3-кетоэфира с альдегидом.
Смесь 368 г (2,0 моль) этнлтри- фторацетоацетата, 58 г (1,0 моль) пропиональдегида и 1 мл пиперидина в 400 мл метиленхлорида перемешивают 1 ч при , а затем 1 ч при , после чего ее нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч,после Q щенным бикарбонатом натрия, высуши- чего ее охлаждают. Затем добавляют вают над бикарбонатом магния и кон- еще 16,8 г (0,289 моль) пропиональде- центрируют с получением 8,7 г коричСмесь г (0,0174 моль) цис-ди- этил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диок си-4-бензилоксиметил-З,5-пиперидинди карбоксилата и 50 г (0,238 моль) ангидрида трифторуксусной кислоты перемешивают 40ч,а затем концентрируют ее.Оста ток растворяют в 50 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают насы14
щенным бикарбонатом натрия, высуши- вают над бикарбонатом магния и кон- центрируют с получением 8,7 г коричСмесь г (0,0174 моль) цис-ди- этил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диок- си-4-бензилоксиметил-З,5-пиперидинди- карбоксилата и 50 г (0,238 моль) ангидрида трифторуксусной кислоты перемешивают 40ч,а затем концентрируют ее.Остаток растворяют в 50 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают насы
Изобретение касается производных 1,4-или 3,4-дигидропиридина, в частности получения соединений общей формулы I или II:NH - CR3 = C[C(O)OR2]-CHR1 - C[C(O)OR2]=CR3[I], N=CR3-CH[C(O)OR2]-CHR1-C[C(O)OR2]=CR3 [II] , где R1 - низший алкил
C3-C6 -циклоалкил, фенил, фенилнизший-алкоксиалкил, низшие алкоксиалкил, алкилтиоалкил , оксиалкил, 4-пиридил, 2-фуранил, 2-тиенил
R2=C1C2 - алкил
R3=CF3 или CHF2 одновременно, при условии, что в соединении формулы II: R3=CF3, или их смеси, обладающих гербицидной активностью, что может быть использовано в сельском хозяйстве. Цель изобретения - создание новых активных веществ и промежуточных продуктов для синтеза гербицидов. Получение веществ ведут реакцией соединений формулы III и IY: R3-C[O]-CH2-C[O]-OR2 [III], R2-C[O]H[IY], где R1R3 - см.выше, в среде апротонного растворителя с последующей обработкой полученного продукта NH3[газом] и дегидратацией диоксипиперидина. Новые гербициды обеспечивают степень ингибирования до 75-100%. 4 табл.
гида, после чего нагревание при температуре дефлегмации продолжают еще в течение 2 ч. Удаляют обогревающую рубашку, через реакционную массу пропускают 108 г (6,35 моль) аммиачного газа в течение 2 ч. Затем реакционную массу перемешивают 40 ч при 20 С, После чего ее охлаждают в баке с ледяной водой. К охлажденной реакционной массе осторожно добавляют 100 мл концентрированной серной кислоты в течение 20 мин, после чего
невого масла, которое содержит смесь (2,7:1) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)J5 -3,4-дигидро-4-бензилоксиметил-3,5- -пиридиндикарбоксилата и диэтил-2,6- -бис-(трифторметш1)-1,4-дигидро-4- -бензш1оксиметил-3,5-пиридиндикарбок- силата.
20 Масло растворяют в 40 мл метилен- хлорида и обрабатывают 13,7 г тетра- хлоридтитана. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, затем выливают в 50 мл холодной 6N соляной добавляют еще 300 мл концентрирован- 25 кислоты. Смесь два раза экстрагируют ной серной кислоты в течение 10 мин, 50 мл метиленхлорида. Собранные ме- реакционную массу выливают на 600 г тиленхлоридные экстракты высушивают раздробленного льда в 4-литровом ста над бикарбонатом магния и концентри- кане. Потом отделяют метиленхлоридный руют. Остаток хроматографируют на слой, высушивают его сульфатом магния зо силикагеле с использованием 20%-ного и концентрируют с получением 386 г мае- этилацетата и циклогексана в качестве ла, которое содержит смесь желаемого элюента. продукта и его 3,4- дигидроизомера. Это масло добавляют к сильно перемешанной смеси 300 мл концентрированной серной кислоты и 300 мл метиленхло35
Первую полученную фракцию выбрасывают. Вторая фракция дает 3,1 г (45%) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)- -3,4-дигидро-4-оксиметил-3,5-пиридин- дикарбоксилата в виде масла, п 1,4366.
рида. Полученную смесь перемешивают 30 мин, затем ее выливают на 1 кг льда, отделяют метиленхлоридный слой, высушивают сульфатом магния и концентрируют с получением 348 г масла, которое растворяют в 400 мл пет- ролейного эфира с удалением 9,5 г нерастворимого вещества. Затем концентрируют петролейный эфирный
40
Первую полученную фракцию выбрасывают. Вторая фракция дает 3,1 г (45%) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)- -3,4-дигидро-4-оксиметил-3,5-пиридин- дикарбоксилата в виде масла, п 1,4366.
Найдено,%: С 42,98/ Н 3,90; N 3,56
,5F6N,05
Вычислено,л: С 42,97,- Н 3,36; N 3,58.
Пример 18. Получение диэтилфильтрат. Полученный остаток подвер- -2,6-бис-(трифторметил)-3,4-дигидро- гают перегонке в трубке с шаровым -4-этил-З,5-пиридиндикарбоксилата.
Смесь 10 г (0,0235 моль) диэтил- -2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-4-этил-З,5-пиперидиндикарбоксилата,
расширением под давлением 0,4 торр с получением 290 г (74,5% на основе этилтрифторацетоацетата) масла, которое представляет собой смесь желав- 29,65 г (0,141 моль) ангидрида три- мого продукта (84%) и его 3,4-дигид- фторуксусной кислоты и 30 мл метилен- роизомера (16%), которую определяют хлорида перемешивают в течение 2 дн. F-ЯМР-анализом.и концентрируют. Остаток растворяют
в простом зфире и промывают насьшгенПример 17. Получение диэтил-55 ным бикарбонатом натрия, высушивают -2,б-бис-(трифторметил)-3,4-дигидро- над сульфатом магния и концентрируют -4-оксиметил-3,5-пиридиндикарбокси- с получением 2,72 г (30%) диэтил- лата.-2,6-бис-(трифторметил)-3,4-дигидроневого масла, которое содержит смесь (2,7:1) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-3,4-дигидро-4-бензилоксиметил-3,5- -пиридиндикарбоксилата и диэтил-2,6- -бис-(трифторметш1)-1,4-дигидро-4- -бензш1оксиметил-3,5-пиридиндикарбок- силата.
Масло растворяют в 40 мл метилен- хлорида и обрабатывают 13,7 г тетра- хлоридтитана. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, затем выливают в 50 мл холодной 6N соляной кислоты. Смесь два раза экстрагируют 50 мл метиленхлорида. Собранные ме- тиленхлоридные экстракты высушивают над бикарбонатом магния и концентри- руют. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием 20%-ного этилацетата и циклогексана в качестве элюента.
Первую полученную фракцию выбрасывают. Вторая фракция дает 3,1 г (45%) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)- -3,4-дигидро-4-оксиметил-3,5-пиридин- дикарбоксилата в виде масла, п 1,4366.
Найдено,%: С 42,98/ Н 3,90; N 3,56
,5F6N,05
Вычислено,л: С 42,97,- Н 3,36; 3,58.
Пример 18. Получение диэтил-4-этил-З,5-пиперидиндикарбоксилата,
29,65 г (0,141 моль) ангидрида три- фторуксусной кислоты и 30 мл метилен- хлорида перемешивают в течение 2 дн. и концентрируют. Остаток растворяют
1513
-4-этил-3,5-пиридиндикарбокстата в виде масла, п jj 1,4186.
Найдено,%: С А6,12; Н 4,42f N 3,46.
С,5И ,7Рб,0
Вычислено,%: С 46,28/ Н 4,40;
N 3,50. I
Другие днгидропириднны, подученные из соответствующих пиперидинов, получают аналогичным примеру 165 спсобом. Полученные дигидропиридины приведены в табл.1 (R, R, и R имеют указанные значения).
Пример 24. Получение ди- этил-2,6-бис-(дифторметил)-1,4-ди- гидро-4-пропил-З,5-пиридиндикарбок- силата.
К перемешанной смеси 50,0 г (0,299 моль) этилдифторацетоацетата и 13,2 мл (0,150 моль) бутиральдеги- да добавляют несколько мл пиперидина В результате температура реакционной смеси произвольно повышается до 100 С. После падения температуры реакционную массу обрабатывают 100 мл ТГФ и выдерживают при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч, перемешивая ее при обычной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную массу концентрируют с получением 60,8 г масла. Через раствор 55,3 г (0,138 моль) указанного масла в 30 мл ТГФ пропускают аммиак. В результате температура реакционной массы произвольно повышается до 41 С После падения температуры реакционную массу концентрируют с получением масла, которое отвердевает в результате отстаивания. Путем перекристаллизации этого твердого вещества из гексана получают 27,6 г (49,7%) желтого твердого вещества, представляющего собой цис-изомер диэтил-2,6- -бис-(дифторметил)-2,6-диокси-4-про- пил-3,5-пиперидиндикарбоксилата. 5,0 г (0,012 моль) этого твердого вещества перемешивают с 20 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. В результате температура реакции повышается до 36°С. После падения температуры концентрируют реакционную массу Полученный остаток растворяют в эфире и промывают насьпцеиным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и концентрируют с получением 3,48 г масла, которое подвергают двухкратной перегонке в трубке с шаровым расширением под давлением
5316
0,2 торр (температура сосуда ) с получением 2,84 г (51,5%) диэтил- -2,6-бис-(дифторметил)-4-пропил-1,4- -дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата в виде желтого масла, п 1,4726.
Найдено,%: С 51,98,- II 5,86j N 3,66
, .
10 Вьиислено,%: С 52,32; Н 5,76; N 3,81.
Пример 25. Получение ди- этил-2,6-бис-(дифторметил)-4-цикло- гексил-1,4-дигидро-З,5-пиридинди- 5 карбоксилата.
Это соединение получают из этилдифторацетоацетата и циклогексан- карбоксальдегида в соответствии с методом,описанным в примере 24. 0 Сырой продукт очищают с помощью быстродействующей жидкостной хроматографии (ВЖХ)| с использованием 1%-ного этилацетата и циклогексана в качестве элюента. Первую фракцию выбрасы- ваЕот. Вторая фракция представляет собой диэтил-2,6-бис-(дифторметил)- -4-циклогексил-1,4-дигидро-З,5-пири- диндикарбоксилат с т.пл. 40-44°С.
Найдено,%: С 56,16; Н 6,42j 30 N 3,42.
,
Вычислено,%: С 56,02; 1 6,18, N 3,44.
25
Пример 26. Получение диэтил-2, 6-бис-(трифторметил)-4-ЦИК- логе ксил-3,4-дигидро-3, 5-пиридиндикарбоксилата .
Это соединение получают из этилтрифторацетоацетата и циклогексан- карбоксиальдегида в соответствии с методом примера 16в за тем исключением, что сырой продукт не подвергают перегонке. В результате про25
ДУКт выделяется в виде масла, п. 1,4586.
Найдено,%: С 50,13,- Н 5,38; N 3,24.
С,Нг5ГбЫ,04
Вычислено,Z: С 51,47; П 5,23; N 3,16.
Пример 27. Получение диэтил-2 ,6-бис-(трифторметил)-1,4-ди- гидро-4-оксиметил-З,5-пиридиндикарбок- силата.
К раствору 198,3 г (0,385 моль) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6- -диокси-4-бензилоксиметил-З,3-пипери- диндикарбоксилата в 500 мл метиленхло17
рила добавляют 268 г (1,28 моль) ангидрида трифторуксусной кислоты.Реакционную массу перемешивают в течение 18 ч и концентрируют в вакууме Затем полученный остаток растворяют в ЬОО мл эфира и перемешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия, непрерывно добавляя 100 г бикарбоната натрия до нейтрализации всего остаточного количества трифторуксусной кислоты. Затем эфирный слой высушивают сульфатом магния и концентрируют с получением 178 г масла. Раствор этого масла в 500 мл метиленхлорида охлаждают до , после чего его обрабатывают одной порцией 140 г (0,740 моль) тетрахло- ристого титана. После перемешивания в течение 30 мин при -78°С реакционную массу нагревают до комнатной температуры, после чего ее вьшивают смесь 500 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 500 мл ледяной воды. Полученную смесь отфильтровывают через Celite. Затем отделяют метиленхлоридный слой, высушивают сульфатом магния и концентрируют с получением смеси масла и смолообраз- ного вещества. Затем смесь обрабатывают 500 мл эфира и фильтруют для удаления резинообразного вещества. Потом эфирный фильтрат концентрируют с получением 149 г масла, которое четырьмя порциями хроматографируют на силикагеле с использованием . 20%-ного этилацетата и циклогексана качестве элюента. Собирают сходные фракции. Первую фракцию (время удер- ясивания 6-8,5 мин) выбрасывают. Вторую фракцию (время удерживания 9,5- 23 мин) выкристаллизовывают из пет- ролейного эфира с получением 61 г (42%) диэтил-2,6-бис- трифторметил)- -1,4-дигидро-4-оксиметил-3,5-пиридин дикарбоксилата в виде белого твердог вещества с т.пл. 65-66 С.
Найдено,%: С 42,97; Н 3,87;- N 3,58.
мН,5РбЛ,05
Вычислено,%: С 42,97} Н 3,86 N 3,58.
Пример 28. Получение диэтил-2 ,6-бис-(трифторметил)-1,4-ди- гидро-4-неопентил-З,5-пиридиндикар- боксилата и его 3,4 дигидроизомера.
Смесь 62 г (0,50 моль) 3,3-димети бутиральдегида со степенью чистоты 78%, 18Д г (1,0 моль) этилтрифтор. в о
185318
ацетоацетата, 1 мл пиперидина и 300 мл ТГФ выдерживают при температуре дефлегмации в течение 32 ч и охлаждают до . Через названный раствор в течение .10 ч пропускают 100 г (6,47 моль) аммиака. Затем концентрируют реакционную массу. Полученный остаток растворяют в 500 мл г эфира. Затем раствор два раза промывают 300 мл воды, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток (179 г) в течение 15 мин медленно добавляют к охлажденной
15 льдом, механически перемешанной смеси 400 мл концентрированной серной кислоты и 400 мл метиленхлорида. Затем смесь вьшивают на 2 кг раздробленного льда и хорошо перемешивают.
20 Отделяют метиленхлоридный слой, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Остаток перегоняют в трубке с шаровым расширением под давлением 0,5 торр. Первую фракцию выбрасывают.
25 Вторая фракция (температура сосуда 91-130 с) Представляет собой 122 г жидкости, которую подвергают фрак ционной перегонке под давлением 1 торр.Фракция с т.кип. 121-130°С
3Q представляет собой чистый продукт в виде желтого масла, п 1,4388, которое содержит смесь (3:1) 1,4-ди- гидро- и 3,4-дигидроизомеров.
Найдено,%: С 49,92,- Н 5,25,- N 3,65.
С 8Н4зРбМ,04
Вычислено,%: С 5С,12, И 5,37; N 3,25.
Пример 29. Получение диэтил- -2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро- -4-(1-метилпропил)-3,5-пиридинкарбок- силата и его 3,4-дигидроизомера.
Это соединение получают из 2-ме- тил-бутиральдегида и этилтрифтор- ацетоацетата. Его получают в виде бесцветного масла, п 1,4417.
Найдено, %: С 49,05; И 5,10, N 3,34.
С„Пг, FgN,04
50 Вычислено,;J: С 48,92; Н 5,07,- N 3,36.
Определение гербицидной активности.
Соединения (I) и (II) является 55 эффективными гербицидами, в частности, при предвсходовой обрабо 1ке. В табл.2 и 3 приведены результаты опытов, проведенных для определения
35
40
предвсходовой гербицидной активности предлагаемьк соединений.
Предвсходовое испытание проводят следующим образом.
Алюминиевые сосуды наполняют пробой верхнего слоя почвы хорошего качества и плотно сжимают ее до глубины ,27 см от края сосуда. Затем на землю помещают определенное количество семян или вегетативных отростков различных видов растений. Землю, необходимую для полного наполнения сосудов после их засеивания или помещения в них вегетативных отростков, взвешивают в сосуд. Землю и определенное количество действующего начала, которое применяют в рас ворителе или во взвеси смачивающегося порошка, смешивают и полученную таким образом смесь используют как покрывающий слой для подготовленных сосудов. В табл.2 количество действующего начала равняется норме расхода 11,2 кг/га. После обработки сосуды помещают в теплицу и снабжают их водой снизу в количестве, обеспечивающем прорастание и рост растения .
Примерно через 2-3 нед. после засеивания и обработки проверяют и записывают результаты (табл.2;. Гербицидное действие оценивают с помощью системы оценок, основанной на проценте ингибирования каждого вида растения:
Процент ингибированияОценка
0-24О
25-491
50-742
75-1003
Виды растений, примененные в одной серии опытов (табл.2), обозначены следуюишми буквами:
А - Cirsium arvensej
В - Xanthiura pennsylvanicum;
С - Abutilon theophrasti;
D - Ipomoea sp.;
E - Chenopodium albums
F - Polygonum pennsylvantcum;
G - Cyperus esculentus;
П - Agropyron repens;
I - Sorghum halepense;
J - Proraus tectorums
К - Echinochloa crus-galli,
Растения A,C,H,I выращены из вегетати15иых отросЧ ков.
Затем соединения испытывают на следующих видах растений:
L - соя; М - свекла сахарная;
N - пшеница;
О - рис(
Р - сорго;
В - Xanthiura pennsylvanicumi Polygoum convolvulus;
D - Ipomoea sp.;
II - Sesbania exaltata;
E - Chenop.idium album;
F - Polygonum pennsylvanicum; С - Abutilon theophrasti;
J - Bromus tectorum-,
S - Panicum sp.,
К - Echinochloa crus-galll-,
Т - Digitaria sanguinalis. Сравнительная оценка гербицидной активности приведена в табл.4. Формула изобретения
Способ получения производных 1 или 3,4-дигидропирилина общей формулы
(I)
0
5
RoO
OR.
R
5 Н
или общей формулы
Ri
Б 20
/
-R
Рс
Л
;0
R. - грифторметил или CilFj одногде R. - низший алкил, С -С -цикло- алкил, фенил, фенилнизший алкоксиалкил, низший алкок- сиалкял, низший алкилтиоал- кил, низший оксиалкил, 4-пиридил, 2-фуранил или 2-тиснил, R - С,-Cji-ajiKnn,
3
временно при условии что в соединении обпей формулы (II) Нз может быть голько
CF,
или их смеси,
о т л и ч а ю щ и и с н тем, что соотвегствуютее. производное алкил-3- -кетоэфира общей Лормулы О О
II II (ГЦ) Т 3-С-СН2- ---ОВ2
21
где Kj и 1Ц имеют указанное подвергают взаимодействию с дом общей формулы
(IV)
BI-CH
3 О
3
О
3 О О
3 О 1
О 3 3
о о
2 О О О 1 1 О
о о о о
о о 1 1 о 1
о о о о о о
3
1
о о
3 3
о о 1 о
3
о о о
3 3
о 1 о о
3
1
о 1
85322
где R - имеет указанное значение в среде апротонного инертного растворителя,
образовавшееся соединение обрабатывают газообразным аммиаком с последующей дегидратацией полученного при этом соответствующего диоксипипериди- на
10|Таелип 1
Т а б
лица
3
о о о
3 3
о о
3
о 1 о о о
3 3 2 3
о о
2
о о о
3
о о
о 1
3
о
2
1
о о о о о
3 3
о о о о о о о
6а 2
9 13
0
4 18
3
4 2
1 20 28
5,6
5,6
0,27
5,6
1,12
0,27
5,6
1,12
5,6
1,12
5,6
0,27
5,6
1,12
0,27
5,6
1,12
5,6
1,12
1,12
0,27
5,6
1,12
5,6
1,12
0,27
0,056
0,011
5,6
5,6
01 33
12 О1 33
01
11 33
о 1 о о о о
01
3 3 1 3
11 о 1
1
2
2
3 3
0о
13
1
о о
о1
33
22
О1
О2
О2
О О О 3 О О
ОО
33
32
0О 33
1О
0О 33 3о 33
0о
1о
11 оо оо
33
33
о2
оо
оо
о1
22
3
о 1 о
3 2 3 3
01
12
02 33 33
11
0О
12 ОО ОО ОО
Таблица 3
0О
12
2
3
000
000
3 О
О о
о о
3 о
о о
2 2 О
3
О
1
2 1 3 3 о
о о 1
1
о
3
1
2О
31
о
о
о о о о
332
1
3 О О О 1
03 1 000 000 230 303 000 3 1 3 3 о 1
1о о
303 000 303 330
0о
33
12
23
оо
оо
о2
оо
оо
33 33
1 о
оо
оо
23
33
оо
23
о1
3 2
3 О 1 о
1 о о
000 000 000
0о
33
32
11 оо оо оо
1о
оо
32
33
31
оо
31
оо
оо
33
1о
33
о о
о1
33
0о
11
22
22
21
О3
О1
О3
23
33
0О 3- 22323-2112-О011
032 233 1 3 3 1 1 1
13 3
0О 1 000
23 3 023
13 3 000 О О 1 О 3 1 000 000
1 1
о о о о
3 3 3 3
о о
000 000 3 1 3
13 3 002
23 3 023 2 1 1 2 3 3 1 О 1 333 1 3 3 033 022
О О
000 000
3 3 3
1
3 3
1
3 3 3 3 3 3
1 о
3
3
о
о
3
о
3 3 2 3 3 2 3 3 3 3 3 3 2 3
1
2
3 3 3 2 3 3
1 3 3 3 3
3
о о
о
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 3 2 2
25
1331833
26 Таблица 4
