ПРОИЗВОДНЫЕ 6,7-ДИГИДРО-5Н-ДИБЕНЗ (С, Е)АЗЕПИН-7-ОНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФЕРМЕНТИНДУЦИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1995 года по МПК C07D223/08 A61K31/395 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим биологической активностью, конкретно к производным дибензазепинона -6,7-дигидро-5Н-дибенз [c, e] азепин-7-она - общей формулы
R _(I) где R - F, Cl, которые обладают ферментиндуцирующей активностью в отношении микросомальной цитохром Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени, метаболизирующей чужеродные соединения - ксенобиотики. Указанное свойство позволяет применять эти соединения в медицине в качестве индукторов метаболизма ксенобиотиков.

Ближайший структурный аналог - 6,7-дигидро-5Н-дибенз[c,e]азепин-7-он - обладает слабой ферментиндуцирующей активностью. В качестве базового соединения взят эталонный ферментиндуцирующий препарат - фенобарбитал - 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота.

Целью изобретения является выявление новых производных дибензазепинона с новым видом фармакологической активности и низкой токсичностью.

Цель достигается введением замещенного галогеном бензоильного остатка в N-положение.

П р и м е р. Синтез N-о-хлорбензоил-6,7-дигидро-5Н-дибенз[c,e]азепин-7-она.

5,2 г (0,025 моль) 6,7-дигидро-5Н-дибенз[c,e]азепин-7-оа, 0,03 моль о-хлорзамещенного бензоилхлорида и 20 мл пиридина кипятят в одногорлой колбе, снабженной обратным холодильником, в течение 4 ч при 120^оС. Далее реакционную массу охлаждают, добавляют к ней 10%-ный раствор соляной кислоты до исчезновения запаха пиридина. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси этанол:ацетон = 4: 1. Если ТСХ показывает присутствие исходного 6,7-дигидро-5Н-дибенз[c,e]азепин-7-она после очистки, ее повторяют еще раз. R_f бензоилпроизводных 0,7-0,8; R_fисходного дибензазепинона 0,37 в системе бензол:этанол = 8:2. Характеристика полученного N-о-хлор-бензоил-6,7-дигидро-5Н-дибенз[c, e] азепин-7-она представлена в табл. 1.

Синтез других галогенпроизводных N-бензоил-6,7-дигидро-5Н-дибенз[c,e] азепи- нона проводили аналогично примеру. Экспериментальные и расчетные данные на эти соединения также представлены в табл. 2.

Биологические испытания соединений NN 10210791-10211091, на ферментиндуцирующую активность в отношении цитохром Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени, метаболизирующей ксенобиотики, проведены в сравнении с базовым препаратом фенобарбиталом на белых беспородных мышах-самцах и крысах линии Вистар. Активность соединений оценивали по тесту гексеналового сна, содержанию цитохрома Р-450 в микросомах печени, скорости метаболизма субстрата I типа - амидопирина и субстрата II типа - анилина. Определяли также суточную острую токсичность на мышах.

Биологические испытания проведены на беспородных мышах-самцах массой 18-22 г, группы состояли из 6-12 животных и крысах-самцах линии Вистар массой 150-200 г. Исследуемые соединения вводили в эквимолярных дозах 110 мг/кг внутрь трехкратно один раз в сутки в виде суспензии на 1%-ной крахмальной слизи. Препарат сравнения фенобарбитал внутрь в эквимолярной дозе 80 мг/кг по той же схеме. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество крахмальной слизи. Гексенал инъецировали внутрибрюшинно в дозе 80 мг/кг через 24 ч после последнего введения индукторов. Длительность медикаментозного сна оценивали по отсутствию рефлекса переворачивания у животных. Укорочение длительности гексеналового сна свидетельствует об индукции монооксигеназной системы печени, осуществляющей метаболизм гексенала и других ксенобиотиком, поступающих и образующихся в организме.

Для более глубокой оценки состояния монооксигеназной системы печени лабораторных животных проводили биохимические исследования микросомальной фракции печени крыс Вистар, полученной дифференциальным центрифугированием гомогената. В микросомах определяли уровень цитохромов Р-450 и В₅, метаболизм амидопирина оценивали по образованию формальдегида в инкубационной среде, п-гидроксилирование анилина - по образованию п-аминофенола. Содержание микросомальных цитохромов Р-450 и В₅, активность N-деметилазы амидопирина и п-гидроксилазы анилина рассчитывали на 1 мг микросомального белка. Белок определяли по микрометоду Лоури. Полученные результаты обработаны по критерию Стъюдента. Результаты биологических испытаний приведены в табл. 1, 3 и 4.

Результаты, представленные в табл. 1 и 3, свидетельствуют о том, что трехкратное введение внутрь всех соединений I вызывает значительное укорочение длительности гексеналового сна экспериментальных животных - мышей и крыс, сравнимое с действием эталонного препарата - фенобарбитала. Причем наиболее активным является соединение N 10210791 - о-фторпроизводное дибензазепинона, которое по активности превосходит фенобарбитал. Не уступают по ферментиндуцирующей активности фенобарбиталу, судя по длительности гексеналового сна, соединения N 10210891 и N 10210991 (табл. 3). Из табл. 4 видно, что эти соединения в эквимолярных дозах в равной степени с фенобарбиталом вызывают значительное увеличение уровня цитохрома Р-450, скорости N-деметилирования амидопирина и n-гидроксилирования анилина, что также указывает на индукцию монооксигеназной системы печени, развивающуюся под воздействием предлагаемых соединений.

Таким образом, соединения I - галогенпроизводные дибензазепинона - являются сильными индукторами монооксигеназной системы печени и не уступают по этому виду биологической активности фенобарбиталу. Кроме того, соединения I обладают значительно меньшей токсичностью, по сравнению с фенобарбиталом ЛД₅₀ для мышей при введении внутрь составляет для всех соединений более 1500 мг/кг, для фенобарбитала - 320 мг/кг.

Таким образом, впервые среди бензоилпроизводных дибензазепинона обнаружены индукторы монооксигеназной системы печени, обладающие значительной ферментиндуцирующей активностью и малой токсичностью.

Использование: в качестве веществ, обладающих ферментиндуцирующей активностью. Сущность изобретения: продукт: производные 6,7-дигидро -5н-дибенз/с,е/азепин -7 - она общей формулы где R = F или CI, Реагент 1: замещенный бензоилхлорид. Реагент 2: 6,7 - дигидро -5н - дибенз/с,е/азепин - 7 он. Реагент 3: пиридин. Условия реакции: кипячение с обратным холодильником в течение 4 ч. при 120°С.

ПРОИЗВОДНЫЕ 6,7-ДИГИДРО-5Н-ДИБЕНЗ (С, Е)АЗЕПИН-7-ОНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФЕРМЕНТИНДУЦИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ.

Производные 6,7-дигидро-5Н-дибенз(с,е)азепин-7-она общей формулы

где R - F или Cl,
проявляющие ферментиндуцирующую активность.