Индуктор монооксигеназной системы печени Советский патент 1992 года по МПК C07D209/46 C12N9/02 A61K37/50 

Описание патента на изобретение SU1754713A1

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и биохимии и может быть использовано в научных исследованиях при изучении монооксигеназной системы печени, ответственной за окислительный метаболизм большинства чужеродных соединений и ряда эндогенных субстратов.

В литературе отсутствуют сведения о ферментиндуцирующей активности в отношении цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени структурных аналогов заявляемого соединения. Известно применение фенобарбитала - 5-этил-5- фенилбарбитуровой кислоты в качестве средства, ускоряющего метаболизм ксенобиотиков и улучшающего антитоксическую функцию печени. Это соединение является эталонным индуктором. Однако оно обладает рядом недостатков: умеренная фермен- тиндуцирующая активность; высокая

токсичность, выраженный снотворный эффект.

Целью предполагаемого изобретения является устранение недостатков прототи-- па, а именно снижение токсичности, устранение снотворного эффекта, повышение эффективности действия, как индуктора монооксигеназной системы печени.

Указанная цель достигается тем, что в качестве средства, индуцирующего моноок- сигеназную систему печени применяют 1- оксо-3-фенил-6-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоин- дол.

Применение 1-оксо-3-фенил-6-хлор-2,3- дигидро-1Н-изоиндола стало возможным благодаря выявленному его новому свойству: ферментиндуцирующей активности в от- ношении цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени. Данные свойства заявляемого соединения в литературе не описаны.

Х|

сл

4 VI

Сл

Пример. Биологические испытания проведены на белых беспородных крысах- самцах массой 180-250 г по следующим тестам: длительность гексеналового сна подопытных животных после трехкратного введения препаратов, содержание цитохро- ма Р-450 в микросомальной фракции печени и его функциональная активность в отношении метаболизма амидопирина и анилина; тест двойной иммунодиффузии по Оухтер- лони с поликлональными антителами против 2-х форм цитохрома Р-450 - форм Ь и электрофорез в полиакриламидном геле дл я определения молекулярной массы ге- мопротеида. Изучена также острая токсич- ность полученного соединения на мышах по методу Buchby (1963).

Микросо мальную фракцию печени крыс получали дифференциальным центрифугированием (Армакоа и соавт., 1968), Цитох- ром Р-450 определяли по методу Omura и Sato (1964) на двухлучевом спектрофотометре Хитачи-557 в сканирующем режиме. Метаболизм анилина определяли по уровню п-аминофенола, метаболизм амидопирина по скорости образования формальдегида (Карузина, Арчаков, 1977). Электрофорез макросом в полиакриламидном геле проводили как описано ранее Laemmly, 1970. Содержание микросомального цитохрома Р-450 и активность ферментов метаболизма рассчитаны на мг микросомального белка. Белок определяли по микрометоду Лоури (Кочетов, 1980). Полученные результаты обработаны статистически по критерию Стъю- дентз(Лакин, 1980).

Препарат вводили крысам внутрь в виде взвеси на 1 % крахмальной слизи в дозе 100 мг/кг один раз в сутки в течение 3-х дней. Через 48 ч после последнего введения про- водили гексеналовую пробу или выделяли микросомальную фракцию печени. Длительность гексеналового сна была в равной степени укорочена как под влиянием заявляемого соединения, так и базового препа- рата - фенобарбитала, вводимого в аналогичных условиях (100 мг/кг, 3-кратно внутрь), что свидетельствует об усилении процесса метаболизма гексенала у животных (Лакин, Крылов, 1981).

Заявляемое соединение вызывает более, чем 3-х кратное увеличение уровня основного гемопротеида монооксигеназной системы печени - цитохрома Р-450. Фено

барбитал в аналогичных условиях увеличивает содержание цитохрома Р-450 лишь в 2,5 раза. Функциональная активность монооксигеназной системы под влиянием заявляемого соединения также существенно выше, чем при индукции фенобарбиталом (таблица 1). Тест двойной иммунодиффузии по Оухтерлони показал, что микросомы из печени крыс, получавших заявляемое соединение, взаимодействуют с антителами к форме Ь, что характерно для индукции фенобарбиталом, и не дают преципитации с анти- с. Электрофоретическое разделение белков микросом печени в полиакриламидном геле выявляет увеличение интенсивности окраски белка в области 53 кДа, что также характерно для индукторов фенобар- биталового типа.

Таким образом, заявляемое соединение является мощным индуктором фенобарби- талового типа, причем по силе ферментин- дуцирующего действия в отношении цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени это соединение превосходит эталонный индуктор - фенобарбитал. Кроме того, применение заявляемого изо- индола в качестве индуктора устраняет недостаткифенобарбитала:вферментиндуцирующей дозе--100 мг/кг - он не обладает снотворным эффектом; фенобарбитал в этой дозе при однократном введении вызывает сон у 80% животных. Заявляемое соединение обладает значительно меньшей токсичностью, по сравнению с фенобарбиталом; ЛДво для мышей при введении внутрь составляет более 1500 мг/кг, для фенобарбитала - 320 мг/кг. Наблюдение за животными в течение 1 месяца не выявило каких-либо заметных отклонений в состоянии и поведении.

Использование в экспериментальной фармакологии заявляемого соединения расширит набор средств применяемых для изучения монооксигеназной системы печени.

В таблице отражено влияние 3-х кратного введения 1-оксо-3-фенил-6-хлор-2,3-ди- гидро-1 Н-изоиндола и фенобарбитала на длительность гексеналового сна и некоторые показатели монооксигеназной системы печени крыс (средние из 5-8 определений).

Формула изобретения

Применение 1-оксо-3-фенил-6-хлор-2,3- дигидро-1 Н-изоиндола в качестве индуктора монооксигеназной системы печени.

- различия достоверны, по сравнению с контролем, Р % 0,05;

- различия достоверны, по сравнению с фенобарбиталом, Р % 0,05

Похожие патенты SU1754713A1

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ 1-ОКСО-2-ТРИФТОРАЦЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-2,3-ДИГИДРО-1Н-ИЗОИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ФЕРМЕНТИНДУЦИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ 1991
  • Саратиков А.С.
  • Новожеева Т.П.
  • Ахмеджанов Р.Р.
  • Бакибаев А.А.
  • Филимонов В.Д.
RU2027706C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 6,7-ДИГИДРО-5Н-ДИБЕНЗ (С, Е)АЗЕПИН-7-ОНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФЕРМЕНТИНДУЦИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ 1991
  • Саратиков А.С.
  • Новожеева Т.П.
  • Ахмеджанов Р.Р.
  • Тигнибидина Л.Г.
RU2027708C1
ПРОИЗВОДНЫЕ МОНОАНИЛИДОВ 2,2'-ДИФЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФЕРМЕНТИНДУЦИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ЦИТОХРОМ Р-450 ЗАВИСИМОЙ МОНООКСИГЕНАЗНОЙ СИСТЕМЫ ПЕЧЕНИ 1988
  • Саратиков А.С.
  • Новожеева Т.П.
  • Ахмеджанов Р.Р.
  • Васильева В.П.
  • Халфина И.Л.
SU1589585A1
СПОСОБ ВЫЯВЛЕНИЯ АНТИТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ 2006
  • Быков Валерий Алексеевич
  • Минеева Майя Федоровна
  • Стрелкова Людмила Борисовна
  • Колхир Владимир Карлович
  • Ребров Леонид Борисович
RU2316597C1
ВЕЩЕСТВО, ВЫЗЫВАЮЩЕЕ ИНДУКЦИЮ МИКРОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ ПЕЧЕНИ 2000
  • Алехин Е.К.
  • Красилова И.Л.
  • Халиуллин Ф.А.
  • Никитин Н.А.
  • Лукьянова И.В.
RU2168332C1
N,N'-ДИ(БЕНЗГИДРИЛ)-N-(ТРИФТОРАЦЕТИЛ)МОЧЕВИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ И ФЕРМЕНТИНДУЦИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ 1991
  • Бакибаев А.А.
  • Горшкова В.К.
  • Штрыкова В.В.
  • Тигнибидина Л.Г.
  • Саратиков А.С.
  • Филимонов В.Д.
  • Подтеребина Т.В.
  • Крюкова Е.В.
  • Крауиньш М.П.
  • Ахмеджанов Р.Р.
  • Новожеева Т.П.
RU2024501C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕПТИДОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1997
  • Небольсин В.Е.
  • Желтухина Г.А.
  • Евстигнеева Р.П.
RU2141483C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,8-ДИМЕТИЛ-2-ПИПЕРИДИНОМЕТИЛ-2,3-ДИГИДРОТИАЗОЛО-[2,3-f]КСАНТИНА 1999
  • Халиуллин Ф.А.
  • Алехин Е.К.
  • Красилова И.Л.
  • Никитин Н.А.
  • Лукьянова И.В.
RU2161160C2
АДАПТОГЕННОЕ СРЕДСТВО 1988
  • Цыбикова Д.Ц.
  • Цыренжапова О.Д.
  • Матханов Э.И.
  • Даржапова Г.Ж.
  • Николаев С.М.
  • Болотова М.Н.
  • Верхотурова Е.Ю.
RU2111005C1
Способ определения деструкции эндоплазматического ретикулума клеток печени 1982
  • Арчаков Александр Иванович
  • Бачманова Галина Ивановна
  • Бородин Евгений Александрович
  • Погодина Ольга Константиновна
  • Добрынина Ольга Васильевна
  • Мигушина Валентина Леонидовна
  • Савин Иван Гаврилович
SU1142802A1

Реферат патента 1992 года Индуктор монооксигеназной системы печени

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к экспври ментальной фармакологии и биохимии, и может быть использовано при изучении мо- нооксигеназной системы печени. Известно применение фенобарбитала в качестве индуктора цитохром-Р-450-зависимой моноок- сигеназной системы печени. Целью изобретения является снижение токсичности, устранение снотворного эффекта, повышение эффективности действия. В качестве фермент-индуцирующего средства применяют 1-оксо-3 феиил-6-хлор-2,3-дигидро-1 Н- изоиндол. Данное соединение обладает меньшей токсичностью и пониженным снотворным эффектом. 1 табл.

Формула изобретения SU 1 754 713 A1

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1992 года SU1754713A1

Лакин К.М., Крылов Ю.Ф
Биотрансформация лекарственных веществ
Приспособление для изготовления в грунте бетонных свай с употреблением обсадных труб 1915
  • Пантелеев А.И.
SU1981A1
Патент США № 3296276, кл
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

SU 1 754 713 A1

Авторы

Бакибаев Абдигали Абдиманапович

Тигнибидина Лидия Григорьевна

Филимонов Виктор Дмитриевич

Ахмеджанов Рафик Равильевич

Новожеева Татьяна Петровна

Саратиков Альберт Самойлович

Даты

1992-08-15Публикация

1989-11-04Подача