ПРОИЗВОДНЫЕ 1-ОКСО-2-ТРИФТОРАЦЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-2,3-ДИГИДРО-1Н-ИЗОИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ФЕРМЕНТИНДУЦИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1995 года по МПК C07D209/46 A61K31/40 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно производным 1-оксо-2-трифторацетил-3-фенил-2,3-дигид- ро-1Н-изоиндола общей формулы
где R = Н или Cl,
которые обладают ферментиндуцирующей активностью, в отношении ферментной системы печени - микросомальной цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназы, метаболизирующей чужеродные соединения - ксенобиотики. Указанные свойства позволяют применять эти соединения в медицине в качестве индукторов метаболизма ксенобиотиков - ферментиндуцирующих средств.

Ближайший структурный аналог - 1-оксо-3-фенил-2,3-дигидро-1-изоиндол - обладает слабой ферментиндуцирующей активностью. В качестве базового соединения взят эталонный ферментиндуцирующий препарат - фенобарбитал - 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота.

Целью изобретения является выявление новых производных изоиндола с новым фармакологическим действием - ферментиндуцирующей активностью и низкой токсичностью. Цель достигается модификацией производных 1-оксо-3-фенил-2,3-дигидроизоиндола путем трифторацетилирования.

П р и м е р 1. В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, мешалкой и термометром, загружают 2,09 г (0,01 моль) 1-оксо-3-фенил-2,3-дигидро-1Н-изоиндола, 10 мл свежеприготовленного трифторуксусного ангидрида и 0,5 мл 56%-ной хлорной кислоты и кипятят смесь в течение 6 ч. По окончании реакции (контролируют методом ТСХ по исчезновению пятна исходного изоиндола на пластинах Силуфол-УФ-254, элюент:бензол:этанол = 8:2, детектирование под УФ-светом) смесь охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 50 мл гексана, перекристаллизовывают из этилацетата и получают 2,04 г (67%) 1-оксо-2-трифторацетил-3-фенил-2,3-дигидро-1Н-изоиндола, т_пл. = 228-229^оС. ИК-спектр: 1660 (С = 0), 1705 (СOCF₃).

Найдено, %: С 62,73; Н 3,70; N 4,70.

С₁₆H₁₀F₃NO₂.

Вычислено, %: С 62,95; Н 3,31; N 4,59.

П р и м е р 2. 1-Оксо-2-трифторацетил-3-фенил-6-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол синтезировали из 2,44 г (0,01 моль) 1-оксо-3-фенил-6-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндола, 10 мл трифторуксусного ангидрида и 0,5 мл 56%-ной хлорной кислоты, выделяли и очищали аналогично примеру 1. Целевой продукт получали с выходом 2,22 г (65%); т._пл. 368-370^оС.

ИК-спектр: 1665 (С = 0), 1710 (СОСF₃).

Найдено, %: С 56,20; Н 3,69; N 4,41
C₁₆H₁₁F₃ClNO₂
Вычислено, %: C 56,23; H 3,25; N 4,10
Биологические испытания соединений I на ферментиндуцирующую активность в отношении цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени, метаболизирующей ксенобиотки, приведены в сравнении с базовым препаратом - фенобарбиталом - на белых беспородных мышах и крысах линии Вистар. Активность соединений оценивали по тесту гексеналового сна, содержанию цитохромов Р-450 и В₅ в микросомах печени, скорости метаболизма субстрата I типа - амидопирина, субстрата II типа - анилина. Определяли острую суточную токсичность на мышах.

Биологические испытания проведены на беспородных мышах-самцах массой 18-22 г, крысах-самцах линии Вистар массой 150-220 г. Группы состояли из 6-12 животных. Исследуемые соединения вводили в эквимолярных дозах: N 10190391 - 105 мг/кг, N 10190291 - 117 мг/кг внутрь, трехкратно один раз в сутки в виде суспензии на 1%-ной крахмальной слизи. Препарат сравнения - фенобарбитал - вводили внутрь, в эквимолярной дозе 80 мг/кг. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество крахмальной слизи.

Гексенал инъецировали внутрибрюшинно в дозе 80 мг/кг через 24 ч после последнего введения индукторов. Длительность медикаментозного сна оценивали по отсутствию рефлекса переворачивания у животных. Укорочение длительности гексеналового сна свидетельствует об индукции монооксигеназной системы печени, осуществляющей метаболизм гексенала и других ксенобиотиков, поступающих и образующихся в организме.

Для более глубокой оценки состояния монооксигеназной системы печени лабораторных животных проводили биохимические исследования микросомальной фракции печени крыс, полученной дифференциальным центрифугированием гомогената. В микросомах определяли уровень цитохромов Р-450 и В₅; метаболизм амидопирина оценивали по образованию формальдегида в инкубационной среде; интенсивность n-гидроксилирования анилина - по образованию п-аминофенола. Содержание микросомальных цитохромов Р-450 и В₅, активность метаболизма субстратов рассчитывали на 1 мг микросомального белка, который определяли по микрометоду Лоури. Полученные результаты обработаны статистически по критерию Стъюдента. Результаты биологических испытаний приведены в табл. 1 и 2.

Результаты, представленные в табл. 1, свидетельствуют о том, что трехкратное введение внутрь предлагаемых соединений сопровождается значительным укорочением длительности гексеналового сна экспериментальных животных (на 85%), аналогичным эффекту фенобарбитала. Оба препарата в эквимолярных дозах вызывают существенное увеличение уровня цитохрома Р-450 в микросомах печени крыс, в 1,6-2,1 раза а также скорости - деметилирования амидопирина и n-гидроксилирования анилина, в 2-3,5 раза, что указывает на индукцию цитохром Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени, развивающуюся под воздействием данных соединений (табл. 2). По степени влияния на показатели монооксигеназной системы они несколько уступают фенобарбиталу, но обладают значительно меньшей токсичностью. Средняя летальная доза для мышей при введении внутрь составляет более 1500 мг/кг, для фенобарбитала - 320 мг/кг.

Таким образом, выявлены среди n-ацилзамещенных изоиндола индукторы монооксигеназной системы печени, обладающие значительной ферментиндуцирующей активностью и малой токсичностью.

Использование: в качестве веществ, обладающих ферментиндуцирующей активностью. Сущность изобретения: продукт: производные 1-оксо-2-трифторацетил-3-фенил-2,3-дигидро-1Н-изоиндола общей формулы где R - H или Cl; т.пл 228-229 и 368-370°С соответственно. Реагент 1: 1-оксо-3-фенил (или 3-фенил-6-хлор)-2,3-дигидро - 1н - изоиндол. Реагент 2: трифторуксусный ангидрид. Реагент 3: 56%-ная хлорная кислота. Условия реакции: кипячение в течение 6 ч. 2 табл.

ПРОИЗВОДНЫЕ 1-ОКСО-2-ТРИФТОРАЦЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-2,3-ДИГИДРО-1Н-ИЗОИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ФЕРМЕНТИНДУЦИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ.

Производные 1-оксо-2-трифторацетил-3-фенил-2,3-дигидро-1Н-изоиндола общей формулы

где R - H или Cl,
обладающие ферментиндуцирующей активностью.