СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(АМИНОМЕТИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1995 года по МПК C07C229/28 C07C227/18 

Изобретение относится к новому способу получения габентина-1- (аминометил)циклогексануксусной формулы (I) которая находит применение в медицине в качестве противосудорожного средства.

Известен способ получения кислоты формулы I из циклогексансульфонилоксимида формулы NOSO₂R₂ II который в свою очередь получают многостадийным синтезом, исходя из полуэфиров циклогексануксусной кислоты.

Известен способ получения 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты, заключающийся в том, что монометиловый эфир циклогександикарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом, в полученную реакционную смесь добавляют азид Na с получением метилового эфира изоцианата метилциклогексануксусной кислоты, который переводят в лактам аминометилциклогексануксусной кислоты, который затем подвергают действию хлористоводородной кислоты и превращают в 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты.

Кроме того, известен способ получения соединения формулы I, заключающийся в том, что соединение формулы:
где Z - COOR; R-C₁-C₄-алкил, гидрируют при 20-150^оС с получением 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан- 3-она, которое затем превращают в целевой продукт формулы I.

Недостаток известного способа состоит в том, что на последней стадии превращают спиросоединение в присутствии HCl/Н₂О в гидрохлорид 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты, последний превращают в свободное основание путем электрофореза, что требует больших затрат труда.

Предложенный способ получения 1-(аминометил)-циклогексануксусной кислоты формулы
является более простым, по сравнению с известным. Отличительная особенность состоит в том, что производное 1- (цианциклогексил)уксусной кислоты формулы
где Z-COOR, где R-C₁-C₄-алкил, полученное декарбоксилированием диалкилового эфира (1-цианоциклогексил) малоновой кислоты формулы
или соединение формулы II где Z-CN-группа, подвергают взаимодействию с бензиловым спиртом общей формулы
R где R¹-H, C₁-C₄-алкокси, NO₂, Hal, или низшим алифатическим спиртом в присутствии основного катализатора при Z-COOR или минеральной кислоты, с последующим водным гидролизом при Z-CN с получением соединения формулы
где R' имеет вышеуказанные значения, который подвергают каталитическому гидрированию. Предложенный способ иллюстрируется нижеприведенными примерами.

П р и м е р 1. Получение этилового эфира (1-цианоциклогексил) уксусной кислоты.

26,9 г (100 ммоль) диэтилового эфира (1-цианоциклогексил) малоновой кислоты, 4,3 г (100 ммоль) хлорида лития и 3,6 г (200 ммоль) воды в 300 мл диметилсульфоксида в течение 22 ч нагревают до 150^оС. Затем охлаждают массу и смешивают ее с 700 мл воды, после чего экстрагируют 1000 мл пентана. Перегонкой органической фазы получают 14,4 г этилового эфира (1-цианоциклогексил)уксусной кислоты. Выход 74%, считая на используемый диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты. Т.кип. 125-130^оС/2-4 мбар
С₁₁Н₁₇NО₂ (195,3): Вычислено, %: С 67,7; Н 8,8; N 7,2. Найдено, %: С 67,7; Н 8,7; N 7,0. Данные ¹Н-ЯМР-анализа (ДМСО-Д₆, 300 МГц) 1,20 Ст, 3НD 1,10-1,25 См; 1НD 1,34-1,56 См, 4НD 1,61-1,77 См, 3НD 1,93-2,03 См, 2НD 2,69 Cc, 2HD 4,11 Скв, 2НD
П р и м е р 2. Получение бензилового эфира (1-цианоциклогексил) уксусной кислоты.

401 мг (2 ммоль) этилового эфира (1-цианоциклогексил)уксусной кислоты, 1,09 г (10 ммоль) бензилового спирта и 6 мг (0,1 ммоль) цианистого калия в течение суток в 5 мл толуола нагревают до температуры дефлегмации. Затем полученный раствор промывают 25 мл воды, после чего удаляют растворитель и перегоняют в высоком вакууме. В результате получают 350 мг бензилового эфира (1- цианоциклогексил)уксусной кислоты. Выход 68%, считая на исходный этиловый эфир (1- цианоциклогексил)уксусной кислоты. Т.кип. 148-152^оС/0,1-0,2 мбар
С₁₆Н₁₉NO₂ (257,3): Вычислено, %: C 74,7; H 7,4; N 5,4. Найдено, %: С 76,9; Н 7,4; N 5,5.

Данные ¹Н-ЯМР анализа (CDCl₃, 300 МГц) 1,13-1,27 См, 1НD 1,28-1,42 См, 2НD 1,59-1,80 См, 5НD 2,04-2,12 См, 2НD 2,59 Сс, 2НD 5,12 Сс, 2НD 7,30-7,41 См, 5НD
П р и м е р 3. Получение 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты.

1,0 г (3,8 ммоль) бензилового эфира (1-цианоциклогексил)уксусной кислоты растворяли в 20 мл метанола. К раствору добавляли 0,2 г 5%-ного Rh/c и гидрировали водородом под давлением 10 бар. Взвесь выдерживали 23 ч при комнатной температуре, после чего ее фильтровали. Фильтрат концентрировали до 3 мл, затем добавляли 25 мл этанола, концентрировали до 4 мл. Концентрат выдерживали в прохладном месте. Выпавший в результате продукт отфильтровывали, промывали этанолом и высушивали. Получали 0,18 г габапентина. Выход 27% , считая на использованный бензиловый эфир (1-цианоциклогексил)уксусной кислоты. Т.пл. 148-151^оС. Данные ¹Н-ЯМР анализа (СD₃OD, 300 МГц) 1,30-1,67 См, 10HD 2,47 Cc, 2HD 2,89 Cc, 2HD
П р и м е р 4. Получение бензилового эфира (1-цианоциклогексил) уксусной кислоты из (1-цианоциклогексил)ацетонитрила.

1,52 г (10 ммоль) (1-цианоциклогексил)ацетонитрила и 13,1 г (120 ммоль) бензилового спирта насыщают хлористоводородным газом в 20 мл толуола при 0^оС. По истечении 22 ч добавляли 25 мл воды и 100 мл диэтилового эфира. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Потом отделяют органическую фазу и концентрируют. В результате получают 13 г продукта, содержащего, согласно данным ГХ, 2,22% бензилового эфира (1-цианоциклогексил) уксусной кислоты.

Выход 11%, считая на исходный (1-цианоциклогексил)ацетонитрил.

П р и м е р 5. Получение этилового эфира (1-цианоциклогексил) уксусной кислоты из (1-цианоциклогексил)ацетонитрила.

7,60 г (50 ммоль) (1-цианоциклогексил)ацетонитрила взвешивают в 30 мл этанола и насыщают хлористоводородным газом при 0^оС в автоклаве под давлением 3 бар. По истечении 22 ч снимают давление, в течение 30 мин эвакуируют под давлением 18 мбар, смешивают со 150 мл воды и 3 ч перемешивают при 10^оС. Продукт концентрируют на ротационном испарителе до 168 г и экстрагируют 50 мл этилацетата. Наконец из органической фазы путем перегонки выделяют 4,04 г этилового эфира (1-цианоциклогексил)уксусной кислоты.

Выход 41%, считая на исходный (1-цианоциклогексил) ацетонитрил.

Использование: в медицине, в качестве противосудорожного средства. Сущность: новый способ получения 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты общей формулы цикло-C₆H₁₀(CH₂COOH)(CH₂NH₂) . Реагент 1: производное 1-(цианциклогексил)уксусной кислоты формулы цикло-C₆H₁₀(CN)(CH₂Z) , полученное декарбоксилированием диалкилового эфира (1-цианоциклогексил) малоновой кислоты формулы цикло-C₆H₁₀(CN)[CH(COOR)₂) (III) или соединение формулы II, где Z - CN-группа. Реагент 2: бензиловый спирт общей формулы IY O- , M- , n - R¹C₆H₄CH₂OH или низший алифатический спирт. Условия реакции: соединение II, где Z - COOR, R-C₁-C₄-алкил или соединение II, где Z - CN-группа подвергают взаимодействию с бензиловым спиртом в присутствии основного катализатора или минеральной кислоты с последующим водным гидролизом соединения при Z-CN с получением соединения формулы цикло-C₆H₁₀(CN)(CH₂COOPhR′) , где R′ имеет вышеуказанные значения, которое подвергают каталитическому гидрированию. 4 з.п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(АМИНОМЕТИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ формулы I

исходя из производного 1-(цианциклогексил)малоновой кислоты, отличающийся тем, что производное 1-(цианциклогексил)уксусной кислоты общей формулы II

где Z - соединение общей формулы COOR,
где R - C₁ - C₄-алкил,
полученное декарбоксилированием диалкилового эфира (1-цианциклогексил)малоновой кислоты общей формулы III

или соединение формулы II, где Z - CN-группа, подвергают взаимодействию с бензиловым спиртом общей формулы IV

где R₁ - H, C₁ - C₄-алкокси, NO₂, Hal,
или низшим алифатическим спиртом в присутствии основного катализатора при Z - COOR, или минеральной кислоты с последующим водным гидролизом при Z - CN-группа с получением соединения общей формулы V

где R₁ имеет указанное значение,
которое подвергают каталитическому гидрированию. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при использовании соединения общей формулы III, где Z - COOR, в качестве основного катализатора для взаимодействия с бензиловым спиртом используют цианид щелочного металла в количестве 0,01 - 10 мол.%. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию с бензиловым спиртом осуществляют в присутствии растворителя при температуре от 0^oС до температуры кипения бензилового спирта. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора гидрирования используют родиевый катализатор, нанесенный на инертный носитель. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что катализатор используют в количестве 1 - 50 мас.%, считая на бензиловый эфир (1-цианоциклогексил)уксусной кислоты.