Способ получения 4-оксипирролидин-2-он-1-ил-ацетамида Советский патент 1990 года по МПК C07D207/14 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4-оксипирролидин-2-он-1-ил-ацетами- да (оксирацетам), обладающего терапевтической церебральной активностью.

Целью изобретения является повышение выхода оксирацетама за счет использования в качестве исходного продукта 4-бензилокси-3-пирролин-2- -он-1-ил-ацетамида, полученного пе- реэтерификацией С, ,-С -ялкилового эфира 4-(0,-П 2)-алкокси-3-пирролин- -2-ОН-1-ил-уксусной кислоты с бен- зиловым спиртом.

Пример 1 .

а. Получение бензилового эфира 4-бенэилокси-3-пирролин-2-он-1-ил- -уксусной кислоты.

Растворяют 20,8 г этилового эфира 4-метокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты в 44,1 г бензилового спирта. Полученную смесь подвергают реакции с 1,0 г метансульфоновой кислоты с перемешиванием при 80°С - и 20 мбар в течение 12ч. Потом реакционный раствор подвергают реакции с 250 мл метиленхлорида и 500 мл ледяной воды и нейтрализуют с помощью 10 мл насыщенного раствора NaHCO, После сутки органической фазы Na.RO- н выпаривания растворителя остаток взаимодействуют с 400 мл смеси из ле- дяной воды и этанола (соотношение 2:1). При этом целевой продукт вык- , ристаллизовывается. Выход 25,8 г (76%), данные по тонкослойной хромаел

00

к ю

ы

тографии не указывают на образование каких-либо побочных продуктов: т.пл. 92-94°С.

ЯМР (300 Мгц, CDC13), ppn: 7,45-7,29 (м, ЮН), .5,20 (с, 1Н),

5,16 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н)4 4,22 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н).

Масс-спектр (70 эВ ): 337 (М, 2), 246 (7), 202 (14), 145 (10), 91 (100) 65 (12). .

б. Получение 4-бензилокси-З-пир- ролин-2-он-1-ил-ацетамида.

Растворяют 25,0 г бенэилового эфира 4 бензилокси-3-пирролин-2-он- -1-ил-уксусной кислоты в 500 мл метанола и перемешивают при 40°С с введением газообразного NH- в течение 5 ч. Реакционный раствор испаряют и остаток подвергают реакции с 50 мл ацетона. Осажденные кристаллы отфильтровывают на путче и сушат. Получают 15,2 г (83,3%) чистого (по тонкослойной хроматографии) продукта имеющего т„ пл„ 174,5-175,5°С.

ЯМР: (300 МГц, DMCO-dH d1, ppm: 7,50-7,32 (м, 6Н), 7,05 Ump. с, 1Н) 5,27 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н).

Масс-спектр (70 эВ) : 246 (М, 20) 229 (23), 202 (49), 145-(30), 91 (100 65 (52).

П. р ц м е р 2. Непосредственное получение 4-бензилокси-3-пирролин-2- -он-1-ил-ацетамида из метилового эфира 4-метокси-3-пирролин-2-он-1- -ил-уксусной кислоты.

Перемешивают 25,0 г (05132 моль) метилового эфира 4-метокси-З-пирро- лин-2-OH-l-ил-уксусной кислоты

(98%-ный), 41,7 г (0,38 моль) бензил овог о спирта и 1,9 г (19,8 ммоль) метансульфоновой кислоты в течение 8 ч при 110°С в водоструйном вакууме при 20 мбар. Потом эту смесь разбав- ляют 167 мл метиленхлорида и подвергают реакции с 84 мл ледяной воды. Водную фазу нейтрализуют с помоп1ью 19,8 мл насыщенного раствора NaHC03 и экстрагируют дважды метиленхлори- дом по 70 мл. Органические фазы объе диняют, сушат NaaS04 и выпаривают в ротационном испарителе. Остаток (57,7 г) прибавляют к метанольному раствору (34 мл), насыщаемому при -10°С газообра-зным НН3, и перемеши- вают в автоклаве при 70-80°С в течение 9 ч. Потом метанол выпаривают, остаток подвергают реакции с 100 мл

0

Q

0

5

тетрахлористого углерода, охлаждают до 5аС и осажденные кристаллы отфильтровывают на нутче. Сырой продукт (32,0 г) перекристаллизовывают из 31 мл горячей воды. Получают 26,3 г почти белого продукта. Содержание 97,9% по данным ВДЖХ (HPLC). Выход 7 9,4% о

Пример 3. Каталитический гид- рогенолиз и гидрирование 4-бенэилок- си-3-пирролин-2-он-1-ил-ацетамида.

Растворяют 3,00 г 4-бензилокси- -3-пирролин-2-он-1-ил-ацетамида в 30 мл концентрированной уксусной кислоты и подвергают реакции с 240 мг палладия 5%-ного на угле и с 24 мг окиси платины. Эту смесь гидрогено- лизуют и гидрируют При водородном давлении 15 бар и комнатной температуре в течение 65 ч. Потом отфильтровывают от катализатора и растворитель выпаривают. Остаток прибавляют к воде и проводят через 5,0 г слабо- основного ионообменника. Воду отгоняют и остаток подвергают реакции с i0 мл ацетона. Получают 1,53 г (63%) почти белого 4-гидрокси-пирро- лидин-2-oH-l-ил-ацетамида, имеющего т. пл. 163,5-365,7°С.

Пример 4. Гидрогенолиз и восстановление МаВН,, 4-бензилокси- -3-пирролина-2-он-1-ил-ацетамида.

Гидрогенолизуют 10,0 г 4-бензил- окси-3-пирролин-2-он-1-ил-ацетамида в 33 мл диметилформамида в присутствии 800 мг палладия 5%-ного на угле при водородном давлении 20 бар и комнатной температуре в течение 5 ч. Потом катализатор отфильтровывают и фильтрат прибавляют по каплям в течение 1 ч при комнатной температуре к раствору из 1,1 г боргидрида натрия в 17 мл диметилформамида. Перемешивают еще 2 ч и реакционный раствор подкисляют с помощью 3 мл смеси (соотношение 1:1) из муравьиной кислоты и метанола. Растворители отгоняют, остаток прибавляют к 100 мл ледяной воды, а потом фильтруют 80 г сильнокислого и затем 80 г слабоосновного ионообменника. Водный раствор испаряют и остаток прибавляют к 70 мл метанола. Отгоняют 50 мл метанола, причем 4-гидрокси-пирролн- дин-2-он-1-ил-ацетамид осаждается в виде микрокристаллов. Получают

4,2.г целевого продукта, т, пл. 166,2- 167,3°С. Содержание по данным ВДЖХ

51

(HPLC) 96,9%. Вследствие перекристаллизации из смеси из уксусной кис- лоты и ацетона (соотношение 1:3) получают продукт, имеющий т. пл. 168- 169,5°С и содержание по данным ВДЖХ 99,0%.

В табл. 1 - 3 приведены данные проведения процесса в различных условиях, а также выходы целевых продуктов, которые рассчитаны на исходные продукты соответствующих стадий: в табл. 1 - примеры переэтерификации бензиловым спиртом, в табл. 2 - примеры реакции с аммиаком, а в табл. 3 примеры каталитического превращения в оксирацетам.

Формула изобретения

Способ получения 4-оксипирроли- дин-2-он-1-ил-ацетамида исходя из С -С -алкилового эфира А-Сс -С 2)-ал812206

кокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты, отличающийс я тем, что, с целью повышения выхода,

с С, -С4-алкиловый эфир A-(Ct-C2 )-ал- кокси-З-пирролин-2-OH-l-ил-уксусной кислоты подвергают переэтерификации с бензиловым спиртом в присутствии сульфокислот при температуре .80Ю 120°С и давлении 10-50 мбар, полученный бензиновый эфир 4-бензилокси- -З-пирролин-2-он- -ил-уксусной кислоты обрабатывают аммиаком в автоклаве при 60-80°С, образовавшийся при этом 4-бензилокси-3-пирролин-2-он-115

-ил-ацетамид подвергают при температуре 0-30 С и давлении 5-20 бар или одновременному каталитическому гидрогенолизу с помощью Pd/C и PtO. и гидрированию водородом, или гидрогенолизу Pd/C и затем гидрированию боргидридом натрия в полярных про- jтонных растворителях.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4-оксипироллидин-2-он-1-ил-ащетамида, обладающего терапевтической церебральной активностью.Цель - повышение выхода. Получение ведут переэтерификацией C 1-C 4-алкилового эфира 4-(C 1-C004)-алкокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты с бензиловым спиртом в присутствии сульфокислот при 800120°С и давлении 10-50 мбар. Полученный бензиловый эфир 4-бензилокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты обрабатывают аммиаком в автоклаве при 60-80°С и образовавшимся 4-бензилокси-3-пирролин-2-он-1-ил-ацетамид подвергают при 0-30°С и давлении 5-20 бар или одновременно каталитическому гидрогенолизу о помощью PD/C и PTO 2 и гидрированию водородом или гидрогенолизу PD/C и затемгидрированию боргидридом натрия в полярных протонных растворителях. 3 табл.

1а 2

6

15

16

Таблица 1

Таблица 2

венный синтез

Таблица 3.