Способ получения @ - @ -алкиловых эфиров 4-оксиацетоуксусной кислоты Советский патент 1985 года по МПК C07C69/12 

1 Изобретение относится к способу получения новых соеди 1ений - С|-Сл алкиловых эфиров 4-оксиацетоуксусн кислоты, которые могут быть примейены в качестве исходного для полу чения тетроновой кислоты. Целью изобретения является полу чение новых соединений, являющихся исходными для синтеза тетроновой кислоты. Изобретения иллюстрируются сле дующими примерами. . Пример. 7,56 г 80%-ного натриевого гидрида, освобожденного от вазелитювого масла трехкратной промывкой петролейным эфиром .(каждый раз по 30 мл, т.кип. ДО-бО С) добавляют к 160 мл ТГФ. Затем при перемепгивании добавляют 14,28. г бен зилового спирта в таких дозах, чтоб поддерживалась реакционная температура 40°С. После окончания выделени водорода в течение 1 ч по каплям добавляют раствор 19,74 г (95,5%-нь 0,1145 моль) 4-хлорацетоуксусного эфира в 80 мл ТГФ при 40°С. Послеперемешивания в течение 15 ч, приче температура понижается до комнатной, половину-ТГФ упаривают в ротационном вакуумном испарителе. Остаток выливают тонкой струей в смес из 14,3 г концентрированной соляной кислоты и 150 г ледяной воды, причем значение рН после окончания добавки доводят до 5. После четырехкратной экстракции эфиром проводят промывку и высушку, упаривают эфир на ротационном вакуумном испарителе о Остаток перегоняют. В результате получают 22,52 г (83,2% этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты, т.кип. 126 С/ /0,4 мм. 21,24 г storo эфира,, растворенного в этилацетате (ЮО мл), подвергают гидрогенолизу под давлением 5 атм в стальном автоклаве емкостью 200 мл и оснащенном злектром.агнитной мешалкой в присутствии 1,05 г 5%-ного палладия на угле с водородом. После окончания реакции (около 2 ч) катализатор отфильтроГ№1вают и упаривают, фильтрат на рота ционном вакуумном испарителе 35 С. Высушивают остаток в высоком вакууме. В результате получают 13,4 г этилового эфира 4-оксиацетоуксусног кислоты в виде желтоватого масла (выход 83%, считая на i-хлорэфир). Мол.вес 146,14. 29 Вычислено, %: С 49,3;н 6,9 Найдено, %:.С 49,7;.Н .7,1, ИК (тонкая пленка). Полосы у 3480 Сочень незначительно), 2950 (среднее), 1745 (очень незначительно), 1725 (очень незначительно), 1325 (среднее), 1030 (среднее) .ЯМР 10% в. ,30 (т, ЗН.); ,52 (с, 2H);S 4,27((кв);Ь 4,IOi(c). О.,2-3,7 ч./мил. Масс-спектр: М 64j М/е 115, 101, 88. П ри м е р2, 22,68 г 80%-ного натриевого натрия добавляют после промывки.петролейным эфиром к 460 мл ТГФ аналогично примеру 1, перемешивают в течение 45 мин, по каплям добавляют 42,84 г бензилового спирта при 20-32°С. После окончания выделения водорода в течение 45 мин по каплям добавляют 54,2 г (97, моль) метилово.го эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты при 20-32 С. Светло-коричневую суспензию перемешивают 4 ч при 20°С, потом выливают ее в раствор 92,9 г концентрированной соляной кислоты в 400 мл воды. После экстракции светло-коричневой суспензии 3 порциями эфира (по 150 мл каждая) экстракты собирают и промывают два раза, причем каждый раз применяют по 100 мл насыщенного раствора соляной кислоты. Эфирную фазу высушивают, потом фильтруют и упаривают в ротационном.вакуумном испарителе при. ЗОг-40 С. Остаток перегоняют, получают 4,5,1 г .(58,%) метилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты (т. кип. 126-129 0/1 мм). ИК (тонкая пленка). Полосы у 1752 (очень неаначит.ельно), 1730 (очень незначительно), 1325 (среднее), 1100 (среднее) см . ЯМР (ДМСО-дб-). S 7,32 (м, 5Н); ,51 (с, 2Н),25 (с, 2Н); 3,62 (с, ЗН); 3,60 (с, 2Н). 22,22 г этого эфира, растворенного в 100 мл уксусного зфира, подвергают гидрогенолизу в стальном автоклаве емкостью 200 мл, оснащенном электромагнитной мешалкой, в присутствии 1,1 г 5%-ного палладия на угле, водородом и под давлением 5 атм. После реакции отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат на ротационном вакуумном испарите.пе при 30-35с. Светло-коричневый остаток еще час высушивают в высюком вакууме. В результате получают . 13,3 г метилового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты в виде желтой жидкости (выход 56%, считая на 4-хлорэфир).

ИК (тонкая пленка). Полосы у 3460 (среднее), 1750 (очень незначительно), 1440 (среднее), 13.30 (среднее), 1270 (среднее), 1060 (среднее) .

ЯМР (ДМСО-дб). 5,00 (широко, 1+Н),10 (с, 2Н); 3,60 (с, ЗН) 3,54 (с, 2Н),

П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 взаимодействием 19,30 г (0,132 моль) бензилата калия, полученного из гидрида .калия и бензилового спирта и 19,74 г (0,1145 моль этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты в диметоксиэтане в течение 15 ч при 30 С получают этиловый эфир 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты с выходом 20,30 г (выход 75%).

П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 взаимодействием 9,65 г (0,066 моль бензилата калия и 8,50 г (0,066 моль бензилата натрия в соотношении 1:1, полученной из смеси гидрида натрия и гидриДа калия и бензилового спирта, получают в диоксане в течение 15 ч.при 30°С 19,74 г (0,1145 моль) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты и этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты, 20,20 г (выход 74,7%).

Приме р 5. Аналогично примеру 1 взаимодействием 7,52 г (0,066 мол4 бензилата лития и 8,58 г (о,066 моль бензилата натрия в соотношении 1:1, полученной из смеси гидрида лития и гидрида натрия и бензилового спирта, в тетрагидрофуране при в течение 10 ч получают 19,74 г (0,1145 .моль) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты и 17,60 г этилового эфира 4-бензш10ксиацетоуксусной кислоты (выход 65%).

Пр и м е р 6. Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 17,17 г (0,132 моль) бензилата натрия 19,74 г (0,1145 моль) этилового эфира 4-хлорацетОуксусной кислоты в диметилсульфоксиде в течение 30 ч при , получают 19,6 г этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты (выход 72,5%).

П р и м е р 7. Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию

17,17 г (0,132 моль) бензилата натрия 19,74 г (0,1145 моль)этилйвого эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты в диоксане в течение 20 ч при до получения этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты с выходом 19,80 г (73%). Последний затем гидрогенизуют аналогично примеру 1, но в присутствии катализатора - 5%-ной платины на угле, в этаноле при 10 С и давлении 5 атм. Получают 12,13 г (72,5%) этилового эфира 4-оксиацетоуксусной .кислоты.

П р и м е р 8. Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 17,17 г (0,132 моль) бензилата натрия 19,74 г (0,1145 моль) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты в диоксане в течение 20 ч при до получения этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты с выходом 18,80 г (б9%J. Последний затем гидрогенизуют аналогично примеру Г, но в присутствии катализатора 5%-ного палладия на угле, в изопропаноле при 30 С и при давлении 10 атм. Получают 11,49 г (68,7%) этилового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты.

П р и м е р 9. Аналогично примеру 1 получают 20,00 г -(выход 74%) этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты, который, гидрогенизуют, разбавив в этилацетате, в присутствии 1,2 г никеля Ренея водородом при давлении 5 атм. По завершении реакции катализатор фильтруют, реакционную смесь упаривают. После высушивания остатка получают 12,3 г (выход 73,5%) этилового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты.

П р и м е р 10. Аналогично примеру 1 17,17 г (о,132 моль) бензилата натрия подвергают взаимодействию с 19,74 г (0,1145 моль) этилового эфира 4-хлораиетоуксусной кислоты в диоксане в течение 20 ч при 20 С с выходом 19,80 г (выход 73%) метилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты. Последний, как в примере 1, но в присутствии катализатора платина иа угле .5% , гидрогенизуют в этаноле при 20 С и под давлением 1 атм.

Получают 12,1 /г (выход 72,2%). этилового эфира 4-оксиацетоуксусной

кислоты.

П р и м е р 11. 460,00 мл тетрагндрофурана загружают в трехгорлую колбу на л, снабженную магнитной мешалкой. Затем 24,84 г гидрида натрия (80% в вазелиновом масле, 0,828 моль) 3 раза промывают по 5 30 мл петролейного эфира, затем 1 раз 50 мл тетрагидрофурана и добавляют после этого в атмосфере аргона к тетрагидрофурану в колбе. После этого добавляют 42,84 г (0,396 моль) бензилового спирта по каплям с перемешиванием в течение 45 минут при 40 С, получая серую суспензию. Перемешивают при 40° до прекращения выделения Н„ в течение 2 ч, после чего, охлаждая водяной баней, при 40 С по каплям добавляют 67,7 г (0,43 моль) изопропилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты. По окончании добавления по каплям светло-коричневую смесь перемешивают 15 ч при комнатной температуре и выливают на 44,2 г концентрированной НС1, разбавленной 400 мл ледяной воды (0,43 моль). Светло-коричневый раствор 4 раза экстрагируют эфиром по 200 мл, эфирные растворы соединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают на ротационном вьшарном аппарате при 25 С. В качестве остатка получают 96,8 г красно-коричневого раствора (сырьевой продукт) из них 49,1 г перегоняют в глубоком вакууме с применением колонки Вигре длиной 10 см, получают фракцию ,0г (до 144°С/ /0,5 мм рт.ст.); фракцию ,9 г желтого дистиллята (1 45°С/0, 45 мм рт. ГХ: 93,4%;фракцию3 2,8 г желтого дистиллята (1 48с/О,45 мм рт.ст.) ГХ: 92,6%; фракцию ,5 г желтого дистиллята 151°С/0,45 мм рт.ст., остаток 8,2 г коричневого масла.

Холодильная ловушка 5,3 г; потери 3,4 г

26,7 г 2-ой и 3-ей фракций(содержание по ГХ: 93,4 и 92,6%,, соответственно).содержат 24,9 г изопропиловото эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты .(55,6% выхода в пересчете на изопропиловьгй эфир 4-хлорааетоуксусной кислоты) .

Затем 26,8 г полученного эфира (93,4 -ного) и 00 мп этилацетата затружяшт в лнтоклав. В атмосфере

азота добавляют 1,1 г 5%-ного палладия на угле и трижды отмывают водородом. После этого при давлении 5 от 3 до 7 атм и комнатной температуре 6 ч гидрируют до прекращения поглощения Н (валовое потребление атм , теоретическое количество Hjj около 17 атм). Реакционную

10 смесь отфильтровывают с использованием целлита, затем отмывают этилацетатом (20 мл и концентрируют на ротационном выпарном аппарате при 35 С. Светло-коричневый

5 остаток.еще 1 ч сушат в глубоком вакууме. Получают 16,18 г (выход 95%, считая на бензиловьгй эфир) изопропйлового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты.

20 ИКС (тонкий слой); 3460 (О-Н), 2950 (С-Н),.. 1722 и 1745 () см. МАСС-спектр, м/с: 160 (М+ ) 129, 101,45.

ЯМР (СДСд, 300 МГц),С ;5,06 ген5 тет, 1СН, 4,38 с, 2Н метилен (4-положение), 3,49 с, 2Н метилен (2-положение), 3,45 с, Ш (ОН), 1,23, 6Н ме тил.

П р и м е р 12. Аналогично приме0 ру. П взаимодействием 24,84 г

(о,828 моль) гидрида натрия, 42,84 г (о,396 моль) бензилового спирта в 4.60- мл тетрагидрофурана с 73 г (0,352 моль, 92,9%-ного) бутилового

5 эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты в течение 15 ч при 40-20 С получают 118,1 г сырого продукта, из ко торого 50,7 г перегоняют в вакууме на.колонке Вигре (0 см). Получают 0 27,3 г (62,3% на хлорэфир) бутилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты, т.кип. 130°С/0,02 мм. 28,9 г указанного эфира (0,10 моль) в 100 мл этилацетата загружают в 5 автоклав, в атмосфере азота добавляют 1,1 г 5%-ного палладия на угле и гидрогенизуют при 3-7 атм и . Получают 18,28 г (выход 95% на бензилоксизфио) бутилового эфира

0 4-оксиацетоуксусной кислоты. 1

ИКС (тонкий слой): 3447 (ОН), 2965 (С-П), 1742 и 1725 () .

Масс-спектр, м/е: 143 (М-CH о) , 101,57.

5 ЯМР-спектр (ЗОО МГц, СДС,), б: 4,40 с, 2Н метилен (положение 4) 4,.15, 2Н, эфир, 3,53 с, 2Н метилен (положение 2), 3,32-2,51 с расшир.

IH (он), 1,64, 2Н эфир, 1,39 М, 2Н эфирные, 0,95 т ЗН эфир.

Пример получения тетроновой кислоты иэ эфира 4-оксиацетуксусной

КИСЛОТЫ .

4,43 г этилового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты растворяют в 10 мл 18%-ной соляной кислоты и затем перемешивают 6ч при комнатной температуре. Затем соляную кислоту отгоняют в вакуумном ротационном выпарном аппарате при , кристаллический остаток растворяют в небольшом количестве воды, а воду снова отгоняют в ротационном вакуум98

ном вьшарном аппарате при температуре ниже . Это еще раз лоBTOpjnoT заново с получением 3,0 г тетроновой кислоты степени чистоты 95,8%, что соответствует выходу 100% в пересчете на этиловый 4-оксиацетоуксусной кислоты и 95,8% в пересчете на 4-6ензилоксиэфир. Выход в пересчете на Агхлорэфир составляет 79,7%. ,

Таким образом, данный способ позволяет получать исходное,увеличивая выход тетроновой кислоты по сравнению с известными синтезами

52-43-44%, считая на хлорэфир.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С,-С4-АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-ОКСИАЦЕТОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию С,-С4-алкиловые эфиры 4-хлорацетоуксусной кислоты с натриевой, калиевой, литиевой солью бензилового спирта или смесью юс при 0-ДО С в среде тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана или диметилсульфоксида с последующим гидрогенолидом образующегося Cj-C -алкилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты в среде этилацетата, этилового или изопропилового спирта при давлении 1-10 атм и 10-30 С в присутствии5%-ного палладия или-платины на угле, или никеля Ренея.