Способ получения 4-окси-2-оксопирролидин-1-ил-ацетамида Советский патент 1989 года по МПК C07D207/26 

I

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4- окси-2-оксопирролидин-1-ил-ацетамида, действующего на функции головного мозга.

Целью изобретения является упрощение процесса за счет проведения последнего в безводной среде и использования в качестве исходного продукта С,-С4 алкилового эфира 4- с1-СД-ал- кокри-3-пирролин-1-ил-уксусной кислоты.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. а) Получение этилового эфира 2,4-диоксопирролидин-2- -он-1-ил-уксусной кислоты.

2,0 г (10 ммоль) этилового эфира 4-метокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты и 2,1 (14 ммоль) иоди- да натрия растворяют в 20,0 мл ацетонитрила. Затем добавляют 1,6 г (14 ммоль) метилтрихлорсилана. За.тем мутный окрашенный в желтый цвет реакционный раствор в течение 4 ч нагревают при температуре дефлегмации. Потом раствор охлаждают до комнатной температуры и упаривают растворитель

4 ОС ND

сд ю

Сл

U4

3148

в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса. Полученный в результате остаток взвешивают к 50,0 мл метиленхлорида, после чего добавляют раствор 1,0 г бисульфата натрия в 5,0 мл.ледяной воды. Затем водную фазу три раза экстрагируют метилен- хлоридом (по 50,0 мл). Собранные органические фазы высушивают сульфатом натрия, выпаривают и высушивают в высоком вакууме.

В результате получают 1,9 г медленно выкристаллизовывающейся окрашенной в оранжевый цвет массы..

Полученный в результате перекристаллизации из смеси толуола и петро- лейного эфира (1:1) продукт расплавляется при 92-93°С. Данные ЛМР-анали- за (CJ)CLj):

8 4,25 (с, 2Н); 4,23 (кв., I 1 Л гц, 2Н); 4,03 (т, I 1,0 гц, 2Н); 3,11 (широкий с, 2H)J1,30 (т, I 7,1 гц, ЗН).

б) получение этилового эфира 4-ок- 25 зультате в виде остатка сырому проси-2-оксопирролидин-1-ил-уксуснойкислоты.

К 8,8 г (47,5 ммоль) этилового эфира 2,4-диоксопирролидин-1-ил-укдукту (12,4) дают выкристаллизоваться в холодильнике.

б) Получение этилового эфира 4- -окси-2-оксопирролидин-1-ил-уксусной

сусной кислоты в 200 мл диметоксиэт

на при 0°С добавляют 0,54 г (14,5 ммоль) боргидрида натрия. Сме в течение часа перемешивают при ком натной температуре. После охлаждения массы до О С добавляют конц. соляную кислоту в избытке и отфильтровывают неорганический остаток. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в хлороформе, высушивают сульфатом натрия и снова выпаривают в вакууме.

В результате получают 8,8 г продукта в виде масла. Последующая пергонка продукта при 180 С под давлением 1,0 мбар дает 5,3 г (60%) бес- цветного масла.

Данные ИК-спектрального анализа (пленка): 3400 см( (ОН) 1740 (), 1680 (), 1200 .

в) Получение 4-окси-2-оксопирро- лидин-1-ил-ацетамида.

13,7 г (73 ммоль) этилового эфир 4 окси 2-оксопирролидин-1-ил-уксусной кислоты растворяют в 500 мл метнола и при 0°С насыщают аммиаком. После этого реакционную массу выдерживают очин час при комнатной температуре. После.отгонки растворителя в вакууме получают твердый остаток,

виде белого порош- 165-163°С.

который выкристаллизовывают л метаноле .

В результате получают 7,17 г (62%) продукта в ка. Т,л

Данные ЯК-спектрального анализа (йоль): 3400 , 3300 , 3250 (ОН и НИ), 1660 ) .

Пример 2. а) Получение этилового эфира 2,4-диоксопирролидин-1- ил уксусной кислоты.

10,0 г этилового эфира 4-метокси- 3-пирролин-2-он-1-ил- уксусной кислоты (содержание по данным ГХ: 80%) растворяют в 50,0 мл уксусной кислоты и насыщают в течение 9 ч с перемешиванием газообразной соляной кислотой при 35-40 С. Затем в ротационном испарителе в вакууме выпаривают уксусную кислоту при температуре бани 60 С. Полученный в результате остаток растворяют в 50,0 мл толуола и еще раз выпаривают. Полученному з редукту (12,4) дают выкристаллизоваться в холодильнике.,

б) Получение этилового эфира 4- -окси-2-оксопирролидин-1-ил-уксусной

5

0

5

0

5

12,2 г полученного выше сырого продукта растворяют в 50,0 мл ацето- нитрила и при комнатной температуре добавляют к взвеси 1,6 г боргидрида натрия в 50,0 мл ацетонитрила. В результате температура реакции повышается до 35-40°С. При этой температуре реакционный раствор еще раз перемешивают один час. Затем подкисляют конц. соляной кислотой до значения рН 5. Потом растворитель концентрируют в ротационном испарителе, после чего к полученному остатку добавляют 25,0 мл ледяной воды и экстрагируют метиленхлоридом. После сушки метиленхлоридного раствора сульфатом натрия и упаривания растворителя остается 9,5 г сырого продукта (содержание 51,5% по данным БКХ). Это соответствует выходу 66,1%, считая «а исходный этиловый эфир 4-ме- токси-З-пирролин-2-он -1-уксусной кислоты.

В результате хроматографической фильтрации на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты в качестве растворителя получают продукт с содержанием целевого соединения выше 96% (по данным БКХ)..

Получение 4 окси-2-оксопирроли- дин-1-ил-ацетамида осуществляют по методике 1 в).

Пример 3. а) Получение метилового эфира 2,4-диоксопирроли- дин-2-он-1-ил-уксусной кислоты.

2,0 г (10 ммоль) метилового эфира 4-этокси-3-пирролин-2 он-1-ил- -уксусной кислоты обрабатывают знало гично примеру 1 а). После соответствующей переработки получают 1,8 г

с целью упрощения процесса, в качестве производного З-пирролин-2-он- -1-ил-алкилацетата используют С(-С4 15 -алкиловый эфир 4-(С,-Сг)-алкокси-3- -пирролин-1-ил-уксусной кислоты общей формулы

RA

темножелтого медленно кристаллизующегося продукта. ТПА 89-91 С.

Пример 4. а) Получение бутилового эфира 2,4-диоксопирролидин- -2-ОН-1-ил-уксусной кислоты.

2,42 г (10 ммоль) н-бутилового эфира 4-этокси-3-пирролин-2 он-1- -ил-уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1 а), но с тем исключением, что применяют 2,32 г иодида калия. После соответствующей переработки получают 1,4 г продукта оранже-коричневого цвета в некристал- 25 который обрабатывают трихлорметилси20

снгсоока

где R - Сг-С2-алкил, RI - С1-С4 алкил,

лическом состоянии с Tnft 95-97 С. Формула изобретения

Способ получения 4-окси-2-оксопир- д0 ролидин-1-ил-ацетамида исходя из

ланом в присутствии иодида щелочного металла в среде ацетонитрила и образовавшийся при этом Сt-С -алкиловый эфир 2,4-диоксопирролидин-1-ил-уксус-- ной кислоты переводят в целевой продукт.

-

4825256

производного 3-пирролин-2-он-1-шт-ал- килацетата с получением а/гкилового эфира 2,4-диоксопирролидин-1-ил-уксусной кислоты, дальнейшим его гидрированием боргидридом натрия, затем амидированием полученного при этом алкилового эфира 4-оксо-2-оксопирро- пидин-1-ил-уксусной кислоты аммиаком и выделением целевого продукта,

отличающийся тем, что,

с целью упрощения процесса, в качестве производного З-пирролин-2-он- -1-ил-алкилацетата используют С(-С4 -алкиловый эфир 4-(С,-Сг)-алкокси-3- -пирролин-1-ил-уксусной кислоты общей формулы

RA

который обрабатывают трихлорметилсикоторый обрабатывают три

снгсоока

где R - Сг-С2-алкил, RI - С1-С4 алкил,

ланом в присутствии иодида щелочного металла в среде ацетонитрила и образовавшийся при этом Сt-С -алкиловый эфир 2,4-диоксопирролидин-1-ил-уксус-- ной кислоты переводят в целевой продукт.

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, В ЧАСТНОСТИ, СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ 4=ОКСИ=2=ОКСОПИРРОЛИДИН =1=ИЛ=АЦЕТАМИДА, ДЕЙСТВУЮЩЕГО НА ФУНКЦИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА. ЦЕЛЬ-УПРОЩЕНИЕ ПРОЦЕССА. ПОСЛЕДНИЙ ВЕДУТ ОБРАБОТКОЙ C₁-C₄=АЛКИЛОВОГО ЭФИРА 4= [C₁-C₂]=АЛКОКСИ=3=ПИРРОЛИН=1=ИЛ=УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ: C[O]-CH=C[OR₁]-CH₂-N-CH₂-C[O]-OR₂, где R₁=C₁-C₂-алкил, R₂=C₁-C₄=алкил,трихлорметилсиланом в присутствии иодида щелочного металла в среде ацетонитрила. Полученный C₁-C₄=алкиловый эфир 2,4-диоксопирролидин=1=ил=уксусной кислоты гидрируют боргидридом натрия с получением C₁-C₄=алкилового эфира 4=окси=2=оксопирролидин=1=ил=уксусной кислоты, который амидируют аммиаком и затем выделяют целевой продукт. Способ позволяет упростить процесс за счет проведения последнего в безводной среде и использования в качестве исходного продукта C₁-C₄-алкилового эфира 4=[C₁-C₂]= алкокси=3=пирролин=1=ил=уксусной кислоты.