ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ ТИАЗОЛИДИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБНОСТЬЮ СНИЖАТЬ ФАКТОР АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ Российский патент 1995 года по МПК C07D277/06 C07D417/14 C07D417/12 C07D215/06 C07D241/04 A61K31/425 A61K31/495 

Изобретение относится к химии производных теазолидина, конкретно, к новым производным тиазолидинкарбоновых кислот общей формулы
где R₁ или R₂ представляет атом водорода или пиридильную группу, незамещенную или замещенную, по крайней мере, одной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода;
R₃ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода;
R₄ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
А представляет алкиленовую и алкилиденовую группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода; и Z
представляет группу формулы
-NN-CH (II) (II)
-N C-E-CH (III) (III)
-N C=C (IV) (IV)
-N CH-R₅ (V) (V) или группу формул (II), (III), (IV) или (V), в которых один или более кольцевых атомов замещены алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, и в которых
R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет незамещенную фенильную группу, замещенную фенильную группу, которая содержит, по крайней мере, один и заместителей (а), определенных ниже, или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая имеет 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один является гетероатомом азота или серы; названные заместители (а) выбраны из атомов галогенов и галоидалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
Е представляет непосредственно углерод-углеродную одинарную связь или атом кислорода, или их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают противоаллергической и противоастматической активностью и способны снижать фактор активации тромбоцитов.

Известен ряд соединений, обладающих противоаллергической активностью, и, кроме того, известно, что соединения имеющие структуру гетероциклического алкиламида, обладают противоаллергической активностью [1,2].

ФАТ (фактор активации тромбоцитов) это величина, которая показывает степень активации и агрегатирования тромбоцитов, от чего он и приобрел такое название. В последние годы, однако, было установлено, что он может служить возможно решающим медиатором в разнообразных патологических процессах. Кроме того, этот фактор, оказывает гипотензивное действие и увеличивает проницаемость сосудов; полагают, что может играть решающую роль в возникновении шокового состояния (например, при шоке, вызванном эндотоксином или анафилактическом шоке), и действовать, как медиатор воспалительных заболеваний. Установлено также, что он играет важную роль в нефритах, инфарктах миокарда, стенокардии, астме, сердечных и системных анафилаксиях, образованиях язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, псориазе и иммунных и почечных раcстройствах.

Например, известно, что некоторые производные тиазолидина например, Соединение (А), формула которого приведена ниже
обладает способностью воздействовать на ФАТ - являясь его антагонистом, но его противоаллергическая активность очень низка [3] . Другие соединения, описанные в этом же патенте США также являются антагонистами ФАТ, но их противоаллергическая активность также очень мала или практически отсутствует.

Предлагаются соединения общей формулы I, в которых сочетается сильная противоаллергическая и противоастматическая активность с сильной активностью против ФАТ, все - в одном соединении, сочетание активностей, таково, что мы осознаем, что такого не было известно до настоящего времени. Кроме того, соединения нашего изобретения отличаются еще и низкой токсичностью, что делает возможным их использование для лечения и профилактики заболеваний.

Цель настоящего изобретения - обеспечить создание серии новых производных амида тиазолидинкарбоновой кислоты.

Кроме того, существует и более конкретная цель настоящего изобретения, которая заключается в создании таких соединений, которые обладают не только противоаллергической активностью и противоастматической активностью, но также подавляют активность ФАТ.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами, хорошо известными в синтезе соединений этого типа. Например, они могут быть получены при взаимодействии соединения формулы VI
COOH (в которой R₁, R₂ и R₃ определены выше) или реакционноспособного производного на основе этого соединения с соединением формулы VII
HN (в которой А, Z и R₄ определены выше). Если какое-либо из соединений содержит реакционноспособную группу в одном из заместителей Z, R₁, R₂, R₃ и R₄, то она может быть замещена до начала реакции, а после завершения реакции защитную группу можно удалить, используя методы хорошо известные специалистам. Если нужно, получаемое соединение формулы (I) может быть переведено в соль.

Карбоновая кислота формулы (VI) может быть использована как таковая или в виде реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы (VI). Примеры подходящих реакционноспособных производных включают: галоидангидриды кислоты, такие как хлорангидрид или бромангидрид; азид кислоты; активные сложные эфиры, с, например, N-оксибензтриазолом или N-оксисукцинимидом; неполные ангидриды карбоновой кислоты; и смешанные ангидриды с, например эфиром моно(С₁-С₄-алкил) карбоновой кислоты таким, как монометилкарбонат, моноэтилкарбонат или моноизобутилкарбонат, или эфиром моноарилкарбоновой кислоты, таким как монофенилкарбонат или монотолилкарбонат, предпочтителен смешанный ангидрид с моноалкилкарбонатом.

Реакция между соответственно карбоновой кислотой формулы (VI) и амином формулы (VII) предпочтительно может проводиться в присутствии или отсутствии основания, в присутствии конденсирующего средства и в инертном растворителе.

Какое-либо ограничение на природу конденсирующего средства, которое используется в редакции, отсутствует, при условии, что он может способствовать образованию амидной связи между карбоновой кислотой и амином, а предпочтительные примеры включают - дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диэтилфосфорилцианид (ДЭФЦ), карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид (ДФФА) и диэтилазодикарбоксилат/трифенилфосфин, более предпочтителен дициклогексилкарбодиимид или диэтилфосфорилцианид.

Аналогично отсутствуют ограничения на природу используемого основания, при условии, что основание не оказывает вредного действия на реагенты, а предпочтительные примеры таких соединений включают органические амины, такие как триэтиламин, триметиламин, пиридин, диметиланилин, N-метил-морфолин и N,N-диметилпиридин, более предпочтителен триэтиламин или N-метилморфолин.

Какие-либо ограничения на природу растворителя, используемого в реакции, отсутствуют, при условии, что он не оказывает вредного действия на реакционный процесс или на используемые реагенты, и при условии, что он может растворять реагенты, по крайней мере, в какой-то степени. Примеры таких растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, и ксилол; галогенированные углеводороды, в особенности галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ; эфиры, такие как этилацетат, пропилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, в особенности амиды жирных кислот, такой как диметилформамид, диметилацетамид, гексаметифосфотриамид; и нитрилы, такой как ацетонитрил. Среди них предпочтительны простые эфиры (особенно, тетрагидрофуpан), галогенированные углеводороды (особенно, метиленхлорид), амиды (особенно, диметилформамид) и сложные эфиры (особенно, этилацетат).

Реакция может проводиться в широком интервале температур, и точное значение температуры проведения реакции не является критическим фактором данного изобретения. Реакцию удобно проводить в температурном интервале от -10^о до +50^оС, а более предпочтительно, от 0^о до 30^оС. Время проведения реакции может также варьироваться в широких пределах и зависеть от многих факторов, а в заметной степени - от температуры реакции и природы реагентов. Однако, если реакция осуществляется при наличии предпочтительных условий, изложенных выше, то для проведения реакции обычно может оказаться достаточным от 30 мин до 20 ч.

Альтернативно, желаемое соединение формулы (I) может быть получено превращением карбоновой кислоты формулы (VI) в ее реакционноспособное производное, с последующим взаимодействием реакционноспособного производного с амином формулы (VII).

Реакционноспособные производные карбоновой кислоты, такие как галоидангидрид или ангидрид кислоты, могут быть получены традиционным способом, например, при взаимодействии карбоновой кислоты формулы (VI) с соответствующим активным галоидом (например, тионилхлоpидом, тионилбромидом, хлорангидридом или бромангидридом нужной карбоновой кислоты с образованием смешанного ангидрида, метилхлоркарбонатом, этилхлоркарбонатом, изобутилхлоркарбонатом, фенилхлоркарбонатом, толилхлоркарбонатом) при подходящей температуре: например, от 20^о до 100^оС за подходящий промежуток времени, например, от 1 до 20 ч, в инертном растворителе (например, метиленхлориде, бензоле или тетрагидрофуране) и в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина или диметиланилина), как полагается. В тех случаях, когда реакционноспособным соединением является амид кислоты или активный эфир, то они могут быть получены при взаимодействии карбоновой кислоты формулы (VI) с соответствующим соединением, (например, азотистоводородной кислотой, N-оксибензтриазолом или N-оксисукцинимидом); условия проведения реакции, такие же, какие использованы при получении амидной связи при взаимодействии карбоновой кислоты формулы (VI) с амином формулы (VII), которые были приведены выше.

Предпочтителен вариант, когда реакционноспособное производное карбоновой кислоты формулы (VI) реагирует с амином формулы (VII) в инертном растворителе. Какое-либо ограничение на природу растворителя, в котором проводится реакция, отсутствует, за исключением того, что растворитель не должен оказывать вредного действия на реакцию или на используемые в реакции реагенты, и, что он должен растворять реагенты, по крайней мере, в какой-то степени. Примеры подходящих растворителей включают: галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан и хлороформ; сложные эфиры, такие как этилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, и диоксан; и ароматические углеводороды, такие как бензотолуол и ксилол. Среди растворителей мы особенно предпочитаем ароматические углеводороды и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран.

Альтернативно, в некоторых случаях, соединение формулы (VII) может быть использовано в большом избытке, в этих случаях это соединение может служить также растворителем.

Реакцию можно проводить в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является критическим параметром данного изобретения. В общем мы установили, что реакцию удобно проводить при температуре от -10^о до +50^оС (более предпочтительно от 0^о до 25^оС). Время проведения реакции может также варьироваться в широких пределах и зависит от многих факторов, а в заметной степени - от температуры реакции и природы реагентов. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, изложенных выше, необходимое время для проведения реакции обычно составляет от 5 мин до 20 ч (более предпочтительно, когда реакцию проводят от 30 мин до 10 ч).

Кроме того, если это необходимо, то соединение формулы (I), в которой R₃ представляет трет-бутоксикарбонильную группу, вначале должно провзаимодействовать с кислотой в инертном растворителе, для того, чтобы получить соответствующее соединение, в котором R₃ представляет атом водорода.

Какие-либо ограничения на природу кислоты, используемой здесь, отсутствуют и примеры такой кислоты включают: минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, и азотная кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота; и сульфокислоты, такие как метансульфокислота, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота.

Аналогично нет ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного действия на реакционный процесс или на реагенты, которые используются в реакции, и, что он должен растворять реагент, по крайней мере, в какой-то степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол и этанол; простые эфиры, такие как ацетонитрил и воду. Среди перечисленных растворителей предпочтительны простые эфиры и вода.

Реакция может проводиться в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является критическим параметром реакции. Удобно проводить реакцию при температуре от 0^о до 50^оС (предпочтительно примерно при комнатной температуре). Время, необходимое для проведения реакции, также может варьироваться в широких пределах и зависеть от многих факторов, а в заметной степени - от температуры реакции и от природы реагентов. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, изложенных выше, для ее протекания обычно бывает достаточно от 1 до 20 ч.

Соединение, полученное в реакциях, описанных выше, может быть выделено из реакционной смеси согласно традиционным способoм. Например, одна из подходящих процедур выделения включает нейтрализацию реакционной смеси с последующей отгонкой растворителя из нейтрализованной смеси, или просто отгонку растворителя из реакционной смеси, если это необходимо; после этого реакционную смесь выливают в воду и затем экстрагируют нерастворимым в воде органическим растворителем требуемое соединение может быть затем получено после отгонки растворителя из экстракта, как правило при пониженном давлении. Продукт, полученный таким образом, если необходимо, подвергают дальнейшей очистке традиционными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или с использованием различных хроматог- рафических методов, в основном колоночной хроматографии или препаративной тонкослойной хроматографии.

Исходное соединение формулы (VI) может быть известно само по себе или его можно легко получить с использованием известных методов (например, FR 2267089; Japanese Kokai Hei 2-179) или аналогичными способами.

Исходное соединение (VII) может быть известно само по себе или его можно легко получить, используя традиционные методики (например, Chem. Pharm. Bull. 37, 100, 1989; J. Med., 32, 583, 1989) или аналогичными способами. Альтернативно, соединение формулы (VII), в которой R₄представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, может быть легко получено при взаимодействии соответствующего N - (С₁-С₄алифатический ацил) соединения [которое может быть получено традиционными методами, например J. Org. Chem. 27, 4058 (1962)] или согласно похожей реакции между реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы (VI), но с использованием производного кислоты, образующего алифатическую ацильную группу, и соединения формулы (VII) с литийалюминийгидридом в подходящем растворителе (например, простом эфире, таком, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) в температурном интервале от комнатной температуры до 80^оС в течение времени от 30 мин до 5 ч.

Производные амидов тиазолидинкарбоновой кислоты настоящего изобретения обладают превосходной противоаллер- гической и противоастматической активностью, так же, как проявляют антагонизм в отношении ФАТ и, в связи с этим, полезны в качестве терапевтических средств для лечения или профилактики аллергических заболеваний и астмы.

Соединения настоящего изобретения могут, следовательно, использоваться в лечении и профилактике нарушений, вызванных причинами, названными выше, и для этих целей могут быть созданы на их основе подходящие фармацевтические препараты, как это хорошо известно специалистам в данной области. Соединения могут быть введены перорально, например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов или других также хорошо известных формах, парэнтерально, например, путем инъекций, суппозиториев или другими способами, например, пластырей, ингаляционных составов или глазных растворов.

Эти фармацевтические препараты могут быть приготовлены с использованием традиционных способов и могут содержать известные адъюванты, обычно используемые в этой области, например, наполнители, связующие, дезинтеграторы, лабриканты, стабилизаторы, корригирую- щие добавки и т.д., выбор которых зависит от целей применения и формы выпуска препарата. Доза будет определяться условиями, возрастом, массой тела пациента, также природой и степенью тяжести заболевания, которое намереваются лечить, но в случае орального применения взрослым пациентом-человеком, обычно предлагается общая ежедневная доза от 10 до 1000 мг, более предпочтительно, когда ежедневная доза составляет от 10 до 500 мг, она может быть принята за один прием или может быть разделена на отдельные порции (дробный прием), например, от одного до трех приемов в сутки.

Биологическая активность соединений настоящего изобретения продемонстрирована в следующих экспериментах. В этих экспериментах соединения данного изобретения идентифицируют по номерам последующих примеров, которые иллюстрируют их получение.

Эксперимент I.

Ингибирующее действие на пассивную кожную анафилаксию у крыc (ПКА).

Согласно методу Mot. as I. Mota, Immunology 7, 681-699 (1964) антисыворотка (256 кратный ПКА титр) крыс противояичного альбумина была получена и разбавлена 4-х кратно физиологическим раствором. Самцы крыc линии SD (возраст 5 недель) были использованы в качестве подопытных животных в группах, содержащих по 4 животных. Крыс сенсибилизировали путем подкожной инъекции 0,05 мл разбавленного раствора антисыворотки в дорсальную область. Через 48 ч после этой инъекции суспензию тестируемого соединения в водном 0,5 вес/об. % растворе трагаканта перорально ввели крысам, которых в течение суток держали на голодной диете, и через 60 мин им в хвостовую вену инъецировали в количестве 5 мл/кг массы тела физиологического солевого раствора, содержащего 0,4 вес/об.% яичного альбумина и 1,0 вес/об.% Evans Blue. Через 30 мин после последней инъекции, крысы были уcыплены с помощью диоксида углерода, и Evans Blue, выделившийся в дорсальной части, определяли согласно способу Harada's/Harada и др., J.Phаrn. Pharmac, 23, 218-219 (1971). Результаты, полученные на тестируемых группах животных, которые были обработаны тестируемым соединением, были оценены для определения степени ингибирования путем сравнения среднего количества экcсудата красителя, выделяемого в контрольной группе животных, не получавших тестируемого соединения.

Степень ингибирования рассчитывалась по следующему уравнению:
(I-B/A) х 100%, где А - количество экcсудированного красителя в контрольной группе;
В - количество экcсудированного красителя в тестируемой группе.

Результаты приведены в табл.1.

Эксперимент 2.

Ингибирующее действе in vitro на индивидуальное ФАТ агрегирование тромбоцитов крови.

Образцы крови были получены путем взятия кардиальной пункции у кроликов и одну объемную часть образца немедленно смешали с 0,1 частью 3,8 вес./об.% водного раствора цитрата натрия. Фракцию плазмы, обогащенной тромбоцитами (ТОЦ), получили путем центрифугирования образцов при 150 х 6 в течение 15 мин при комнатной температуре, а фракцию плазмы с пониженным содержанием тромбоцитов (ТПП) получили затем путем последующего центрифугирования при 1.000 х 6 в течение 15 мин. Число тромбоцитов в ТОП разбавили до 6 х 10⁵ на μл путем добавления соответствующего количества ТПП фракции. Согласно методу, предложенному Born и др. [G. V.R.Born и др.: J. Physiol 62, 67-68, (1962)] агрегирование тромбоцитов крови определяли турбилиметрическим методом в 6-ти канальном агрегометре (Hemetra-ce/Hemetracer, NKB, Токио, Япония). Аликвоту ТОП (272 μл) были предварительно инкубированы с 3 μл раствора тестируемого соединения в диметилсульфоксиде в течение 1 мин, и затем простимулированы добавлением x-С_16:0ФАТ (при финальной концентрации 10^-83х10^-8 М) при 37^оС при перемешивании (100 об/мин). Изменения в прохождении света отмечались на протяжении 5 мин. Растворитель (диметилсульфоксид) контролировали одновременно, а ингибирующее действие тестируемых соединений определяли по величине максимального агрегирования. Значения ИК₅₀ рассчитывали по методу наименьших квадратов.

Результаты приведены в табл.2.

Эксперимент 3.

Ингибирующее действие на связывание рецептора ФАТ.

Образцы крови были взяты из сердца кролика. 1 объемную часть каждого образца сразу же смешивали с 1/9 частью 0,077 М раствора двунатриевого этилендиаминтетраацетата. После проведения процедуры, аналогичной, описанной в эксперименте 2, были получены образцы осаждения тромбоцитов крови. Этот образец тромбоцитов крови промыли и, после повторного охлаждения и оттаивания, приводящего к разрыву клеток, он был помещен сверху двух слоев, состоящих из 0,25 М и 1,5 М растворов сукрозы. После центрифугирования при 63,500 х 6 в течение 2 ч, собрали фракцию, расположившуюся на поверхности между 0,25 М и 1,5 М растворами сукрозы, и рассматриваемую как фракцию мембранного рецептора ФАТ. Эксперимент по связыванию рецептора был затем проведен согласно способу, похожему на способ, описанный Hwang и др. [San Bac Hwang и др.: J.Biol. Chem 260, 15639-15645 (1985). Специфическое связывание ³Н-ФАТ было измерено с использованием фильтра Wattman GF/C. Тестируемое соединение растворили в диметилсульфоксиде и разбавили в 100 раз буферным раствором, содержащим 0,5% бычьего сывороточного альбумина. Девять объемных частей раствора, предназначенного для эксперимента по связыванию рецептора, смешали с одной частью раствора тестируемого соединения, приготовленного выше. Процент ингибирования специфического связывания был отложен относительно концентрации тестируемого соединения, и 50% ингибирующая концентрация (ИК₅₀) была рассчитана из линейного участка, связывающего все отложенные точки.

Результаты представлены в табл.3.

Изобретение проиллюстрировано примерами, которые не ограничивают его. Получение некоторых исходных материалов, использованных в этих примерах, проиллюстрировано в последующих приготовлениях.

П р и м е р 1. 3-Трет-бутоксикарбонил-4(R)-[3-(4-дифенилметил-1-пиперазинил) - пропилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин

Смесь 500 мг (1,61 ммоля) 3-трет-бутоксикарбонил-2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты, 500 мг (1,61 ммоля) 1-(3-аминопропил)-4-(дифенилметил)пипе-разина (полученного как описание в препарате 16) 263 мг (1,61 ммоля) диэтилфосфорилцианида, 163 мг (1,61 ммоля) три- этиламина и 10 мл тетрагидрофурана перемешивается при комнатной температуре в течение ночи. По прошествии этого времени реакционная смесь концентрируется путем выпаривания при пониженном давлении, разбавляется водой и экстрагируется метилхлоридом. Затем растворитель удаляется путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный остаточный продукт выпаривания подвергается разделению в хроматографической колонке, наполненной окисью алюминия, с использованием этилацетата в качестве элюента, и в результате получается 840 мг (выход 89%) конечного соединения в виде масла. Данные спектра инфракрасного поглощения (ИК-спектра) (КВr), ν_макс, см^-1: 3350, 2973, 2934, 2808, 1669, 1367, 1158. Масс-спектр, m/z (%): 601 (М⁺, 0,2), 407 (16), 167 (100).

П р и м е р 2. 4(R)-[3-(4-дифенилметил-1-пиперазинил) ропилкарбамоил] -2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат
0,8 г (1,36 ммоля) 3-трет-бутоксикарбонил-4(R)-[3-(4-дифенилметил-1-пиперазинил) -пропилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолиди- на (полученного как описано в примере 1) растворяется в 15 мл 10% (мас/об) водной соляной кислоты, и полученный раствор перемешивается при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционная смесь нейтрализуется и экстрагируется хлороформом. Растворитель удаляется из экстракта путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный остаточный продукт подвергается разделению в хроматогра- фической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида с метанолом в соотношении (объемном) 20:1, и в результате получается 0,5 г (выход 74%) конечного соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (СНСl₃); ν_макс, см^-1: 3000, 2900, 2800, 1665, 1520, 1450.

Масс-спектр, m/z (%): 501 (М⁺, 4), 167 (100), 125 (48).

Полученное таким образом масло растворяется в этилацетате, и в полученный раствор вводится 4-нормальный раствор хлористого водорода в этилацетате. Выпавшие в осадок кристаллы извлекаются путем фильтрации, и в результате получается желаемый хлоргидрат, имеющий точку плавления 193-195^оС (с разложением).

П р и м е р ы 3-10. Осуществляются процедуры таким же образом, как описано в примере 1, с использованием той же карбоновой кислоты, с той разницей, что используется определяемый для каждого примера аминоалкиламин вместе 4-(3-аминопропил)-1-(дифенилметил) пиперазина, который используется в примере 1, и в результате получаются указанные ниже соединения.

П р и м е р 3. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-[2-(4-дифенилметил-1-пиперазинил) этилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин.

Данное соединение получается из 4-(2-аминоэтил)-1-(дифенилметил)пиперазинила (известного соединения) с выходом 69%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3375, 2970, 1685, 1510.

Масс-спектр, m/z (%): 587 (М⁺, 4), 265 (48), 167 (100).

П р и м е р 4. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-[4-(4-дифенилметил-1-пиперазинил) бутилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин.

Данное соединение получается с выходом 61% из 1-(4-аминобутил)-4-(дифенилметил)пиперазина (полученного как описано в препарате 17). ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3350, 2940, 1685, 1530.

Масс-спектр: m/z (%): 615 (М⁺, 5), 421 (72), 167 (100).

П р и м е р 5. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-{2-[4-бис(4-фторфенил)-метил-1- пиперазинал]этилкарбамоил}-2-(3-пиридил)-тиа- золидин.

Данное соединение получается с выходом 73% из 1-(2-аминоэтил)-4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазина (полученного как описано в препарате 18).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3340, 2975, 2937, 2814, 1698, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 624 (М⁺, 6), 393 (57), 203 (100).

П р и м е р 6. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-{3-[4-бис(4-фторфенил)-метил-1- пиперазильнил]пропилкарбамоил}-2-(3-пиридил)- тиазолидин.

Данное соединение получается с выходом 87% из 1-(3-аминопропил)-4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазина (полученного как описано в препарате 19).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3350, 2973, 2938, 2811, 1698, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 637 (М⁺, 3), 407 (34), 203 (100).

П р и м е р 7. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-{4-[4-бис(4-фторфенил)-метил-1- пиперазинил]бутилкарбамоил}-2-(3-пиридил)-ти- азолидин.

Данное соединение получается с выходом 70% из 1-(4-аминобутил)-4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазина (полученного как описано в препарате 20).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2970, 2930, 1685, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 651 (М⁺, 2), 421 (36), 203 (100).

П р и м е р 8. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-[3-{4-[альфа-(4-хлорфенил)бензил-1- пиперазинил}пропилкарбамоил]-2-(3-пиридил)- тиазолидин.

Далее соединение получают с выходом 76% из 1-(3-аминопропил)-4-[альфа-(4-хлорфенил)бензил] пиперазина (полученного как описано в препарате 23).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3350, 2970, 2830, 1690, 1525.

Масс-спектр, m/z (%): 635 (М⁺, 6), 407 (71), 201 (100).

П р и м е р 9. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-[2-(4-дифенилметилен-1-пиперадил) -этилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин.

Данное соединение получается с выходом 70% из 1-(2-аминоэтил)-4-(дифенилметилен)пиперидина (полученного как описано в препарате 24).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3330, 2974, 2930, 1700, 1544.

Масс-спектр, m/z (%): 598 (М⁺, 34), 323 (45), 262 (100).

П р и м е р 10. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-[3-(4-дифенилметилен-1-пиперидил) -пропилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин.

Данное соединение получается с выходом 91% из 1-(3-аминопропил)-4-(диенилметилен)пиперидина (полученного как описано в препарате 15).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 2980, 1690, 1560.

Масс-спектр, m/z (%): 584 (М⁺, 18), 365 (12), 262 (100).

П р и м е р ы 11-16. Соединения, полученные согласно примерам 3-8, обрабатываются таким же образом, как описано в примере 2, и в результате получаются соединения примеров 11-16, соответственно.

П р и м е р 11. 4(R)-{2-(4-дифенилметил-1-пиперазинил)этилкарбамоил]-2-(3-пирид- ил)- тиазолидин.

Данное соединение, плавящееся при 183-185^оС, получается с выходом 58%.

ИК-спектр поглощения (КВr), ν_макс, см^-1: 3380, 3270, 1662, 1516.

Масс-спектр, m/z (%): 487 (М⁺, 19), 265 (53), 167 (100).

П р и м е р 12. 4(R)-[4-(4-дифенилметил-1-пиперазинил)бутилкарбамоил] -2(3-пири- дил) тиазолидин.

Данное соединение получается с выходом 93%.

ИК-спектр поглощения (СHCl₃), ν_макс, см^-1: 3380, 3270, 2950, 1670, 1520.

Масс-спектр, m/z (%) 515 (М⁺, 7), 481 (14), 321 (28), 167 (100).

П р и м е р 13. 4(R)-{2-[4-Бис(4-фторфенил)метил-1-пиперазинил] этилкарбамоил}-2-(3-пиридил)тиазолидин.

Данное соединение, плавящееся при 162-164^оС, получается с выходом 92%.

ИК-спектр поглощения (KBr), ν_макс, см^-1: 3380, 3263, 2808, 1658, 1506.

Масс-спектр, m/z (%): 523 (М⁺, 11), 301 (28), 203 (100).

П р и м е р 14. 4(R)-{3-[4-Бис(4-фторфенилэметил-1-пиперазинил]-пропилкарбамо- ил}- 2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Данное соединение получается с выходом 92%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 2970, 1605, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 537 (М⁺, 19), 203 (100), 125 (41).

Обработка данного конечного соединения 4-нормальным раствором хлористого водорода в этилацетате приводит в результате к образованию хлоргидрата, плавящегося при 185-188^оС (с разложением).

П р и м е р 15. 4(R)-{4-[4-Бис(-4-фторфенил)метил-1-пиперазинил]-бутилкарбамоил}- 2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Данное соединение получается с выходом 86%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 2950, 1670, 1510.

Масс-спектр, m/z (%): 551 (М⁺, 3), 293 (10), 203 (100).

Обработка данного соединения 4-нормальным раствором хлористого водорода в этилацетате, как описано в примере 2, приводит к образованию хлоргидрата этого соединения, плавящегося при 188-190^оС (с разложением).

П р и м е р 16. 4(R)-[3-{4-[Альфа-(4-хлорфенил)бензил]-1-пиперазинил}- пропилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Данное соединение получается с выходом 75%.

ИК-спектр поглощения (KBr), ν_макс, см-¹: 3290, 2940, 2810, 1660, 1520.

Масс-спектр, m/z (%): 535 (М⁺, 6), 201 (195), 165 (100).

Обработка этого соединения 4-нормальным раствором хлористого водорода в этилацетате, как описано в примере 2, приводит к образованию хлоргидрата этого соединения, плавящегося при 188-190^оС (с разложением).

П р и м е р 17. 4(R)-{3-[4-Бис(4-фторфенил)метокси-1-пиперидинил]пропилкарба- моил}- 2-3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат
Смесь 400 мг (1,90 ммоля) 2-(3-пиридил)-тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты, 686 мг (1,9 ммоля) 1-(3-аминопропил)-4-[бис(4-фторфенил)метокси]-пиперидина (полученного как описано в препарате 27). 392 мг (1,9 ммоля) дициклогексилкарбодиимида, 257 мг (1,9 ммоля) 1-оксибензотриазола и 6 мл диметилформамида перемешивается при комнатной температуре в течение ночи. По окончании этого периода реакционная смесь разбавляется этилацетатом и нерастворимые вещества отфильтровываются. В фильтрат вводится 0,5 нормальный водный раствор гидрата окиси натрия, и смесь экстрагируется этилацетатом. В этилацетатный экстракт вводится 1-нормальный водный раствор соляной кислоты, и водный слой, полученный таким образом, отделяется и подщелачивается путем ввода 2-нормального водного раствора гидрата окиси натрия, после чего он экстрагируется этилацетатом. Экстракт концентрируется путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный остаточный продукт выпаривания пропускается через хроматографическую колонку, наполненную окисью алюминия, с использованием смеси этилацетата с этанолом в соотношении (объемном) 20:1 в качестве элюента, и в результате получается 710 мг (выход 68%) конечного соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 3300, 2950, 1665, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 552 (М⁺, 1), 384 (12), 165 (100).

Полученное масло растворяется в этилацетате и в результате обработки полученного раствора 4-нормальным раствором хлористого водорода в этилацетате, как описано в примере 2, получается хлоргидрат этого соединения, плавящийся при 114-117^оС (с разложением).

П р и м е р ы 18 и 19. Осуществляя процедуру таким же образом, как описано в примере 17, но используя пиперидиноалки- ламин, определяемый в каждом примере получают нижеследующие соединения.

Получаются также хлоргидраты этих соединений с количественными выходами путем осуществления процедуры, описанной в примере 2.

П р и м е р 18. 4(R)-{2-[4-Бис(4-фторфенил)метокси-1-пиперидил]-этилкарбамоил}- 2-(3-пиридил)тиазолидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 55% из 1-(2-аминоэтил)-4-[бис(4-фторфенил)метокси] -пиперидина (полученного как описано в препарате 26).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3350, 2930, 1665, 1510.

Масс-спектр, m/z (%): 538 (М⁺, 0,3), 316 (39), 203 (100).

Затем получается хлоргидрат в виде гигроскопического порошка, плавящегося при 75-77^оС.

П р и м е р 19. 4(R)-{3-[4-альфа-оксидифенилметил)-1-пиперидил]-пропилкарбамо- ил}- 2-(3-пиридил)тиазолидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 65% из 1-(3-аминопропил)-4-(альфа-оксидифенилметил)-пипериди- на (полученного как описано в препарате 28).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3289, 2942, 1660, 1524.

Масс-спектр, m/z (%): 516 (М⁺, 1), 280 (69), 28 (100).

Затем получается хлоргидрат, плавящийся при 110-113^оС.

П р и м е р 20. 4(R)-[2-{4-[альфа-(4-хлорфенил)бензил]-1-пиперазинил} -этилкарба- моил- 2-(3-пиридил)тиазолидин

Смесь 400 мг (1,94 ммоля) 2-(3-пиридил)-тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты, 640 мг (1,94 ммоля) 1-(2-аминоэтил)-4-[альфа-(4-хлорфенил)-бензил] -пиперазина (полученного как описано в препарате 22), 400 мг (1,94 ммоля) 1-оксибензотриазола и 12 мл диметилформамида перемешивается в течение ночи при комнатной температуре. По окончании этого времени реакционная смесь разбавляется этилацетатом, и нерастворимые вещества отфильтровываются. В фильтрат вводится 5% (мас/об) водный раствор бикарбоната натрия, и этилацетатный слой отделяется и концентрируется путем выпаривания в вакууме. Остаточный продукт выпаривания пропускается через хроматографическую колонку с окисью алюминия с использованием этилацетата в качестве элюента, и в результате получается 580 мг (выход 58%) конечного желаемого соединения в форме кристаллов, плавящихся при 157-159^оС (после перекристаллизации из этанола).

Масс-спектр: m/z (%): 521 (М⁺, 13), 295 (51), 201 (100).

П р и м е р 21. 4(R)-{2-[4-(Дифенилметилен)-1-пиперидил]этилкарбамоил} -2-(3- пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат

Смесь 1,1 г (1,88 ммоля 3-трет-бутоксикарбонил-4(R)-[2-(4-дифенилметилен-1-пипе- ридил)- этилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидина (полученного как описано в примере 9), 10 мл 4-нормального раствора хлористого водорода в диоксане и 10 мл метиленхлорида перемешивается при комнатной температуре в течение 3 ч. По окончании этого времени реакционная смесь вливается в ледяную воду, нейтрализуется путем добавления 2-нормального водного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируется хлороформом. Экстракт концентрируется путем отгонки в вакууме, и остаточный продукт отгонки пропускается через хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, с использованием смеси хлороформа с метанолом в отношении (объемном) 10:2, в качестве элюента, и результате получается 1,0 г (количественный выход) конечного соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3250, 2982, 1677, 1265.

Масс-спектр, m/z: 484 (М⁺, 13), 262 (100).

Полученное масло растворяется в этилацетате, и в образующийся раствор вводится 4-нормальный раствор хлористого водорода в этилацетате. Выпавшие в осадок кристаллы извлекаются путем фильтрации, и в результате получается хлоргидрат указанного соединения, плавящийся при 102-105^оС.

П р и м е р 22. 4(R)-{3-[4-(Дифенилметилен)-1-пиперидил]пропилкарбамоил}-2-(3- пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат

Указанное в названии соединение получается с выходом 68% путем осуществления процедуры как описано в примере 20 и с использованием той же карбоновой кислоты, что использовалась в примере 20, и 1-(3-аминопропил)-4-(дифенилметилен)пипериди- на (полученного как описано в препарате 15).

ИК-спектр поглощения (KBr); ν_макс, см^-1: 3300, 2942, 1979, 1661.

Масс-спектр, m/z (%): 498 (М⁺, 14), 359 (24), 262 (100).

Хлоргидрат указанного соединения, плавящийся при температуре 140-142^оС (с разложением) получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 23. 4(R)-{4-[4-(Дифенилметилен)-1-пиперидил]бутилкарбамоил} -2-(3- пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат
Указанное соединение получается с выходом 46% путем осуществления процедуры как описано в примере 20, и с использованием той же карбоновой кислоты, что использовалась в примере 20, и 1-(4-аминобутил)-4-(дифенилметилен)пипе- ридина (полученного как описано в препарате 25).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 3050, 2960, 1735, 1665, 1530.

Масс-спектр, m/z (%): 512 (М⁺, 1), 262 (100).

Хлоргидрат данного соединения, плавящийся при 122-124^оС, получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 24. 4(R)-[5-{4-[Бис(4-фторфенил)метил]-1-пиперазинил}пентилкарбамо- ил]- 2-(3-пиридинил)тиазолидин и его хлоргидрат

Смесь 500 мг (2,4 ммоля) 2-(3-пиридил)-тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты, 900 мг (2,4 ммоля) 1-(5-аминопентил)-4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазина (полученного как описано в препарате 21), 497 мг (2,4 ммоля) дициклогексилкарбодиимида, 326 мг (2,4 ммоля) 1-оксибензотриазола и 8 мл диметилформамида перемешивается в течение ночи при комнатной температуре. По окончании этого периода реакционная смесь разбавляется этилацетатом и нерастворимые вещества отфильтровываются.

В фильтрат вводится 0,5-нормальный водный раствор гидрата окиси натрия, после чего смесь экстрагируется этилацетатом. В этилацетатный экстракт вводится 1-нормальный водный раствор соляной кислоты, и полученный в результате водный слой отделяется и подщелачивается путем ввода 2-нормального водного раствора гидрата окиси натрия. Затем экстрагируется этилацетатом. Экстракт концентрируется путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный остаточный продукт выпаривания пропускается через хроматографическую колонку с силикагелем с использованием смеси хлороформа с метанолом в отношении (объемном) 20:1 в качестве элюента, и в результате получается 800 мг (выход 60%) указанного в названии соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 2960, 2830, 1745, 1670, 1610, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 565 (М⁺, 0,3), 203 (100).

Полученное масло растворяется в этилацетате и в полученный раствор вводится 4-нормальный раствор хлористого водорода в этилацетате, и в результате получается хлоргидрат указанного соединения, плавящийся при 174-176^оС (с разложением).

П р и м е р 25. 4(R)-[2-{4-[Бис(4-фторфенил)-альфа-оксиметил]-1-пиперидил}- этилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получается с выходом 42% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем взаимодействия 2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(2-аминоэтил)-4-[бис(4-фторфенил)-альфа-оксиметил] пиперидина (полученного как описано в препарате 55).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3350, 2935, 2660, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 538 (М⁺, 1), 316 (100), 298 (19).

Хлоргидрат данного соединения, плавящийся при 143-145^оС, получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 26. 4(R)-[2-{4-[Бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидил}этилкарбамоил- 2-(3-пиридил)тиазолидин.

Указанное в названии соединение, плавящееся при 119-121^оС, получается с выходом 91% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)-тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(2-аминоэтил)-4-[бис(4-фторфенил)метилен]пипериди- на (полученного как описано в препарате 56).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 2960, 1675, 1510.

Масс-спектр, m/z (%): 520 (М⁺, 8), 298 (100).

П р и м е р 27. 4(R)-[5-(4-Дифенилметилен-1-пиперидил)пентилкарбамоил] -2-(3- пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Данное соединение получается с выходом 36% с осуществлением процесса таким образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(5-аминопентил)-4-(дифенилметилен)пиперидина (полученного как описано в препарате 42).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2950, 1670, 1530, 1450.

Масс-спектр, m/z (%): 526 (М⁺, 4), 262 (100).

Хлоргидрат указанного соединения с температурой плавления 74-77^оС получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 28. 4(R)-[7-(4-Дифенилметилен-1-пиперидин)гептилкарбамоил] -2-(3- пиридил)тиазолидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 46% таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(7-аминогептил)-4-(дифенилметилен)пиперидина (полученного как описано в препарате 43).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 2935, 1670, 1525.

Масс-спектр, m/z (%): 554 (М⁺, 0,3), 262 (100).

П р и м е р 29. 4(R)-[3-{4-[Бис-(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидил] пропилкарбамо- ил]- 2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получается с выходом 15% таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(3-аминопропил)-4-[бис(4-фторфенил)метилен] пиперидина (полученного как описано в препарате 57).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3375, 3275, 2935, 2800, 1665, 1600, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 534 (М⁺, 18), 395 (31), 298 (100).

Хлоргидрат указанного в названии соединения, плавящийся при 95-98^оС (с разложением) получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 30. 4(R)-{3-[4-(альфа-2-пиридилбензил)-1-пиперазинил]пропилкарбамо- ил}- 2-(3-пиридил)тиазолидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 16% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 4-[альфа-(2-пиридил)бензил]-1-(3-аминопропил)-пиперазина (полученного как описано в препарате 41).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3300, 2960, 2830, 1670, 1590, 1520.

Масс-спектр, m/z (%): 502 (М⁺, 6), 197 (52), 169 (100).

П р и м е р 31. 4(R)-{2-[4-(альфа-4-Пиридилбензил)]-1-пиперазинил}этилкарбамоил- 2- (3-пиридил)тиазолидин.

Указанное в названии соединение, с температурой плавления 130-131^оС, получается с выходом 56% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)-тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(2-аминоэтил)-4-[альфа-(4-пиридил)бензил]-пи- перазина (полученного как описано в препарате 58).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3330, 3010, 2970, 2830, 1670, 1580, 1520.

Масс-спектр, m/z (%): 486 (М⁺, -2, 30), 266 (52), 168 (100).

П р и м е р 32. 4(R)-{2-[4-(альфа-4-Пиридилбензил)-1-пиперазинил]этилкарбамоил}- 2-(3-пиридил)тиазолидин.

Указанное в названии соединение с температурой плавления 160-162^оС, получается с выходом 60% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)-тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(2-аминоэтил)-4-[альфа-(4-пиридил)бензил]пи- перазина (полученного как описано в препарате 59).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 3000, 2960, 2830, 1670, 1600, 1520.

Масс-спектр, m/z (%): 486 (М⁺, 13), 266 (100), 168 (98).

П р и м е р 33. 4(R)-{2-[4-(альфа-2-пиридил-4-фторбензил)-1-пиперазинил] этилкарбамоил}-2-(3-пиридил)тиазолидин.

Указанное в названии соединение с температурой плавления 144-146^оС получается с выходом 71% с осуществлением процедуры аналогично описанию примера 17 путем взаимодействия 2-(3-пиридил)-тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(2-аминоэтил)-4-[альфа-(2-пиридил)-4-фторбензил] - пиперазина (полученного как описано в препарате 60).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3380, 3000, 2950, 2820, 1670, 1605, 1590, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 506 (М⁺, 10), 215 (46), 186 (100).

П р и м е р 34. 4(R)-{2-[4-(альфа-2-пиридил-4-трифторметилбензил)-1-пиперазинил] - этилкарбамоил} -2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат. Указанное в названии соединение получается с выходом 54% при осуществлении процесса аналогично опи- санию примера 17 путем реакции 2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(2-аминоэтил)-4-[альфа-(2-пиридил)-4-три- фторметилбензил]пиперазина (полученного как описано в препарате 61).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3380, 2960, 2825, 1670, 1590, 1520.

Масс-спектр, m/z (%): 556 (М⁺, 18), 265 (71), 236 (100).

Хлоргидрат указанного в названии соединения с температурой плавления 164-167^оС (с разложением) получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 35 . 4(R)-{2-[4-Бис(4-фторфенил)метилен-1-пиперидил]этилкарбамоил}-3- метил-2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получается с выходом 82% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 3-метил-2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(2-аминоэтил)-[4-бис(4-фторфенил)метилен] пиперидина (полученного как описано в препарате 56).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3380, 3120, 3060, 2820, 1670, 1605, 1510.

Масс-спектр, m/z (%): 534 (М⁺, 18), 298 (100), 179 (29).

Хлоргидрат указанного в названии соединения с температурой плавления 148-150^оС (с разложением) получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 36. 4(R)-{2-[4-Бис(4-фторфенил)-альфа-окси-метил-1-пиперидил] этилкарбамоил} -3-метил-2-(3-пиридил)тиазоли-дин и его хлоргидрат. Указанное в названии соединение получают с выходом 57% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 3-метил-2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-кар-боновой кислоты и 1-(2-аминоэтил)-[4-бис(4-фторфенил)-альфа-оксиметил] пиперидина (полученного как описано в препарате 55).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3360, 2980, 2940, 1665, 1600, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 520 (М⁺, 3), 316 (100), 123 (22).

Хлоргидрат указанного в названии соединения с температурой плавления 115-117^оС (с разложением) получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 37. 4(R)-{2-[4-альфа-2-Пиридил)бензил-1-пиперазинил]этилкарбамоил} -3-метил-2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получается с выходом 93% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 3-метил-2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(2-аминоэтил)-[4-(альфа-2-пиридил)-бензил]пиперазина (полученного как описано в препарате 62).

ИК-спектр поглощения (СHCl₃), ν_макс, см^-1: 3360, 2980, 2940, 1665, 1600, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 502 (М⁺, 27), 334 (73), 169 (100).

Хлоргидрат указанного соединения с температурой плавления 148-150^оС получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 38. 4(R)-{3-[4-альфа-2-Тиенил)бензилиден-1-пиперидил]пропилкарба- моил} -2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получается с выходом 47% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(3-аминопропил)-4-[альфа-(2-тиенил)бензили-ден] пиперидина (полученного как описано в примере 63).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3300, 3000, 2930, 1665, 1520.

Масс-спектр, m/z (%): 504 (М⁺, 19), 268 (100), 129 (37).

Хлоргидрат указанного соединения с температурой плавления 133-135^оС (с разложением) получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 39. 4(R)-{N-[2-(4-Дифенилметил-1-пиперазинил этил]-N-метилкарбамоил}-2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получается с выходом 46% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 4-дифенилметил-1-[2-(N-метиламино)этил]-пипе- разина (полученного как описано в препарате 36).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3320, 3020, 2960, 1650, 1495.

Масс-спектр, m/z (%): 501 (М⁺, 4), 265 (39), 167 (100).

Хлоргидрат данного соединения с температурой плавления 185-188^оС (с разложением) получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 40. 4(R)-{2-[4-Бис(4-фторфенил)метилен-1-пиперидил]этилкарбамоил}- 2- [5-(2-метилпиридил)]тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получается с выходом 50% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-[5-(2-метилпиридил)] тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(2-аминоэтил)-4-[бис(4-фтор- фенил)метилен] пиперидина (полученного как описано в препарате 56).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3200, 2950, 1670, 1605, 1510, 1220.

Масс-спектр, m/z (%): 534 (М⁺, 10), 298 (106).

Хлоргидрат указанного соединения с температурой плавления 144-146^оС (с разложением) получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 41. 4(R)-{3-[4-Бис(4-фторфенил)метилен-1-пиперидил]пропилкарбамоил}- 2-[5-(2-метилпиридил)]тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получают с выходом 33% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-[5-(2-метилпиридил)] тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(3-аминопропил)-4-[бис(4-фтор- фенил)метилен пиперидина] (полученного как описано в препарате 57).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3300, 2950, 1670, 1605, 1510, 1220.

Масс-спектр, m/z (%): 548 (М⁺, 24), 395 (40), 298 (100).

Хлоргидрат указанного соединения с температурой плавления 146-148^оС получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 42. 4(R)-{3-[4-Дифенилметилен-1-пиперидил]пропилкарбамоил-2-[5-(2- метилпиридил)]тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получается с выходом 80% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-[5-(2-метилпиридил)] тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(3-аминопропил)-4-(дифенил- метилен)пиперидина (полученного как описано в препарате 15).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3300, 2950, 1670, 1605, 1525, 1495.

Масс-спектр, m/z (%): 512 (М⁺, 41), 359 (53), 212 (100).

Хлоргидрат данного соединения с температурой плавления 98-101^оС, получается при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 43. 4(R)-[N-{3-[4-Дифенилметилен-1-пиперидил]пропил-N-этилкарбамоил] -2-(3-пиридил)-тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получается с выходом 27% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 4-дифенилметилен-1-[3-(N-этиламино)пропил]-пиперидина (полученного как описано в препарате 32).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3000, 1680, 1640, 1380.

Масс-спектр, m/z (%): 526 (М⁺, 47), 387 (53), 262 (100).

Хлоргидрат указанного соединения с температурой плавления 92-94^оС, получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 44. 4(R)-[N-{2-[4-Дифенилметилен-1-пиперидил]этил}-N-метилкарбамо- ил] -2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получается с выходом 82% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 4-дифенилметилен-1-[2-(N-метиламино)этил]-пи- перидина (полученного как описано в препарате 30).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3000, 1740, 1640, 1500, 1400.

Масс-спектр, m/z (%): 498 (М⁺, 8), 262 (100).

Хлоргидрат указанного соединения с температурой плавления 135-140^оС получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 45. 4(S)-{3-[4-Дифенилметилен-1-пиперидил]-пропилкарбамоил} -2-(3- пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получается с выходом 27% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты (полученной как описано в примере 29) и 1-(3-аминопропил)-4-(дифенилметилен)пи-перидина (полученного как описано в препарате 15).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 2940, 2710, 1680.

Масс-спектр, m/z (%): 498 (М⁺, 34), 359 (43), 262 (100).

Хлоргидрат указанного соединения с температурой плавления 81-83^оС получается таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 46. 4(R)-[3-(4-Дифенилметилен-1-пиперидил)пропилкарбамоил] -2-(4-пи- ридил) тиазолидин и его хлоргидрат.

Указанное в названии соединение получается с выходом 15% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(4-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(3-аминопропил)-4-(дифенилметилен)пипери- дина (полученного как описано в препарате 15).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3050, 2935, 2567, 1665.

Масс-спектр, m/z (%): 496 (М⁺, -2, 50), 359 (39), 262 (100).

Хлоргидрат указанного в названии соединения с температурой плавления 84-85^оС, получается при осуществлении процесса таким же образом, как описано в примере 2.

П р и м е р 47. 4(R)-[3-(4-Дифенилметил-1-пиперидил)пропилкарбамоил]-2-(3-пири-дил) тиазолидин.

Указанное в названии соединение с температурой плавления 166-168^оС получается с выходом 50% таким же образом, как описано в примере 17, путем реакции 2-(3-пиридил)-тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты и 1-(3-аминопропил)-4-(дифе- нилметил)пиперидина (полученного как описано в препарате 45).

ИК-спектр поглощения (СHCl₃), ν_макс, см^-1: 3300, 2960, 1670, 1525.

Масс-спектр, m/z (%): 500 (М⁺, 1), 264 (100).

Препарат 1.

4-(Дифенилметил)-1-(3-фталимидопро-пил)пиперазин.

Смесь 500 (1,98 ммоля) 4-(дифенилметил)пиперазина, 530 мг (1,98 ммоля) N-(3-бромпропил)фталимида, 840 мг (7,92 ммоля) карбоната натрия, 10 мг иодида натрия и 12 мл метилизобутилкетона нагревается с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционная смесь фильтруется, растворитель удаляется из фильтрата путем выпаривания в вакууме. Остаточный продукт выпаривания пропускается через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, с использованием смеси этилацетата с гексаном в объемном отношении 1: 1 в качестве элюента, и в результате получается 830 мг (выход 96%) желаемого конечного соединения в форме масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 1710, 1395.

Препараты 2-14.

Используя соответствующие циклические амины, осуществляют реакцию таким же образом, как описано в препарате 1, и получают указанные ниже соединения:
Препарат 2.

4-(Дифенилметил)-1-(4-фталимидобутил)- пиперазин.

Указанное в названии соединение, имеющее температуру плавления 125-129^оС получается с выходом 90%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 1770, 1710, 1495, 1365.

Препарат 3.

4-[Бис-(4-фторфенил)метил]-1-(2-фтали- мидоэтил)-пиперазин.

Указанное в названии соединение, имеющее температуру плавления 125-126^оС получается с выходом 77%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 1766, 1710, 1507, 1396.

Препарат 4.

4-[Бис-(4-фторфенил)метил]-1-(3-фтали- мидопропил)пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 96%.

ИК-спектр поглощения (KBr), ν_макс, см^-1: 1780, 1710, 1505, 1367.

Препарат 5.

4-[Бис(4-фторфенил)метил]-1-(4-фтали-мидобутил)-пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 85%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 1770, 1710, 1505, 1395.

Препарат 6.

4-[Бис(4-фторфенил)метил]-1-(5-фтали-мидопентил)-пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 70%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 1770, 1710, 1505, 1395.

Препарат 7.

4-[альфа-(4-Хлорфенил)бензил]-1-(2-фталимидоэтил)-пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 89%.

ИК-спектр поглощения (KBr), ν_макс, см^-1: 1770, 1710, 1396.

Препарат 8.

4-[альфа-(4-Хлорфенил)бензил]-1-(3-фта- лимидопропил)-пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 90%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 1770, 1710, 1395.

Препарат 9.

4-(Дифенилметилен)-1-(2-фталимидоэ-тил)пиперидин.

Указанное в названии соединение с температурой плавления 106-108^оС получается с выходом 79%.

ИК-спектр поглощения (KBr), ν_макс, см^-1: 1767, 1710, 1397.

Препарат 10.

4-(Дифенилметилен)-1-(3-фталимидо- пропил)пиперидин.

Указанное в названии соединение с температурой плавления 108-110^оС получается с выходом 91%.

ИК-спектр поглощения (KBr), ν_макс, см^-1: 1770, 1705, 1403.

Препарат 11.

4-(Дифенилметилен)-1-(4-фталимидобу- тил)пиперидин.

Указанное в названии соединение с температурой плавления 102-103^оС получается с выходом 91%.

ИК-спектр поглощения (KBr), ν_макс, см^-1: 1770, 1704, 1393.

Препарат 12.

4-[Бис(4-фторфенил)метокси]-1-(2-фта-лимидоэтил)-пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 70%.

ИК-спектр поглощения (СHCl₃), ν_макс, см^-1: 1780, 1715, 1610.

Препарат 13.

4-[Бис-(4-фторфенил)метокси]-1-(3-фта- лимидопропил)-пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 95%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 1770, 1710, 1510, 1395.

Препарат 14.

4-(альфа-Окси-дифенилметил)-1-(3-фта- лимидопропил)-пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 83%.

ИК-спектр поглощения (KBr), ν_макс, см^-1: 1770, 1709, 1396.

Препарат 15.

1-(3-Аминопропил)-4-(дифенилметилен) - пиперидин
Смесь 900 мг (2,06 ммоля) 4-(дифенилметилен)-1-(3-фталимидопропил)пиперидина (получается как описано в препарате 10), 350 мг (7 ммоля) гидрата гидразина и 20 мл этанола нагревается с обратным холодильником в течение 2 ч. По окончании этого периода выпавшие в осадок кристаллы отфильтровываются и растворитель удаляется из фильтрата путем отгонки в вакуум, и в результате получается 460 мг (выход 73%) указанного в названии соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (СHCl₃), ν_макс, см^-1: 2950, 2800, 1595, 1490.

Препараты 16-28.

Осуществляются реакции таким же образом, как описано в препарате 15 при использовании соответствующих фталимид- ных производных и гидрата гидразина, и получаются в результате нижеследующие соединения:
Препарат 16.

1-(3-Аминопропил)-4-(дифенилметил)- пиперазин.

Указанное в названии соединение, плавящееся при 62-63^оС, получается с выходом 22%.

ИК-спектр поглощения (KBr), ν_макс, см-¹: 3024, 2949, 2803, 1596, 1450.

Препарат 17.

1-(4-Аминобутил)-4-(дифенилметил)пи-перазин.

Указанное в названии соединение получается с количественным выходом.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 2950, 2830, 1670, 1600, 1500.

Препарат 18.

1-(2-Аминоэтил)-4-[бис(4-фторфенил)ме- тил]пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 45%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3350, 2820, 1605, 1510.

Препарат 19.

1-(3-Аминопропил)-4-[бис(4-фторфенил) - метил]пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 71%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3350, 2820, 1605, 1510.

Препарат 20.

1-(4-Аминобутил)-4-[бис(4-фторфенил)- метил]пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с количественным выходом.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3200 (широкий), 2930, 2820, 1605, 1505.

Препарат 21.

1-(5-Аминопентил)-4-[бис(4-фторфенил) - метил]пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 93%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3500-3100 (широкий), 2940, 2830, 1640, 1605, 1505.

Препарат 22.

1-(2-Аминоэтил)-4-[альфа-(4-хлорфенил) - бензил]пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 89%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3200 (широкий), 2950, 2830, 1490.

Препарат 23.

1-(3-Аминопропил)-4-[альфа-(4-хлорфе- нил)бензил]-пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 68%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3200, 2950, 2830, 1490.

Препарат 24.

1-(2-Аминоэтил)-4-(дифенилметилен)пи- перидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 42%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3600-3160 (широкий), 2950, 2820, 1650, 1595, 1495.

Препарат 25.

1-(4-Аминобутил)-4-(дифенилметилен)пи- перидин.

Указанное в названии соединение получается с количественным выходом.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 2970, 1610, 1515.

Препарат 27.

1-(3-Аминопропил)-4-[бис(4-фторфенил) - метокси]-пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 85%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3200, 2950, 1610, 1510.

Препарат 28.

1-(3-Аминопропил)-4-(альфа-оксидифе-нилметил)пиперидин.

Указанное в названии соединение, имеющее температуру плавления 102-104^оС, получается с выходом 93%.

ИК-спектр поглощения (KBr), ν_макс, см^-1: 3348, 3257, 2938, 2816, 1489, 1447.

Препарат 29.

2-(3-Пиридил)тиазолидин-4(S)-карбоно- вая кислота.

Раствор 1,07 г пиридин-3-альдегида и 1,21 г D-цистеина в 60% (об/об водном этаноле нагревается с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждается до комнатной температуры, и полученный твердый материал удаляется путем фильтрации. Фильтрат концентрируется путем выпаривания в вакууме, и в остаточный продукт выпаривания добавляется 5 мл этанола. После извлечения выпавших в осадок кристаллов получается 1,13 г (выход 54%) указанного в названии соединения с температурой плавления 138-139^оС.

ИК-спектр поглощения (KBr), ν_макс, см^-1: 3260, 2920, 2400, 1720, 1200.

Препарат 30.

4-Дифенилметилен-1-[2-(N-метиламино) этил]пиперидин.

Раствор 1,13 г 4-дифенилметилен-1-(2-N-формамидоэтил)пиперидина (полученного как описано в препарате 31) (-CANClL) в 7 мл тетрагидрофурана вводится по каплям в суспензии 140 мг гидрида лития-алюминия в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь нагревается с обратным холодильником в течение 1 ч.

По окончании этого периода времени смесь охлаждается до комнатной темпера - туры, и в смесь вводится декагидрат сульфата натрия с целью разложения избытка гидрида лития-алюминия. Нерастворимый материал удаляется путем фильтрации. В фильтрат вводится этилацетат, и смесь промывается водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего она высушивается над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме получается 830 мг (выход 80%) указанного в названии соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2875, 1500, 1440, 1100.

Препарат 31.

4-Дифенилметилен-1-(2-N-формамидоэ- тил)пиперидин.

Раствор 1,0 г 1-(2-аминоэтил)-4-(дифенилметилен)пиперидина (полученного как описано в препарате 24) в 10 мл этилформиата нагревается с обратным холодильником в течение ночи. По окончании этого периода смесь охлаждается до комнатной температуры и растворитель удаляется путем выпаривания в вакууме. Остаточный продукт выпаривания очищается в хроматографической колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси хлорформа с метанолом в объемном отношении 40:1, и в результате получается 1,13 г (количественный выход) указанного в названии соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 3000, 1680 1490.

Препарат 32.

4-Дифенилметилен-1-[3-(N-этиламино)- пропил]пиперидин.

Раствор 1,14 г 1-(3-ацетамидопропил)-4-(дифенилметилен)пиперидина (полученного как описано в препарате 33) в 7 мл тетрагидрофурана вводится по каплям в суспензию 140 мг гидрида лития-алюминия в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь нагревается с обратным холодильником в течение 4 ч. По окончании этого периода смесь охлаждается до комнатной температуры, и в нее вводится декагидрат сульфата натрия с целью разложения избытка гидрида лития-алюминия. Нерастворимый материал удаляется путем фильтрации. В фильтрат вводится этилацетат, и смесь промывается водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего она высушивается над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме получается 710 мг (выход 65%) указанного в названии соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2950, 2850, 1500, 1440, 1120.

Препарат 33.

1-(3-Ацетамидопропил)-4-(дифенилме-тилен)пиперидин.

680 мг триэтиламина вводятся в раствор 1,0 г 1-(3-аминопропил)-4-(дифенилметилен)пиперидина (полученного как описано в препарате 15) в 10 мл метиленхлорида при комнатной температуре; в этот раствор вводится по каплям раствор 680 мг ацетилхлорида в 2 мл метиленхлорида при -10^оС, после чего смесь перемешивается при той же температуре в течение 5 мин. Затем вводится метиленхлорид, и смесь далее промывается водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего она высушивается над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя в вакууме получается 1,14 г (количественный выход) указанного в названии соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (жидкостная пленка), ν_макс, см^-1: 3350, 2815, 1650, 1537.

Препарат 34.

2-(N-Этоксикарбонил-N-метиламино)этил- метансульфонат.

1,65 г метансульфонилхлорида вводится по каплям с одновременным перемешиванием в раствор 1,66 г 2-(N-этоксикарбонил-N-метиламино)этанола и 1,65 г триэтиламина в 20 мл метиленхлорида с одновременным охлаждением льдом, а затем раствор перемешивается при той же температуре в течение 30 мин. По окончании этого периода смесь вливается в смесь лед-вода и экстрагируется метиленхлоридом. Экстракты соединяются и промываются водой, после чего они высушиваются над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя в вакууме получается остаточный продукт, который очищается в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с гексаном в объемном отношении 2:1, и в результате получается 2,62 г (выход 81%) указанного в названии соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3000, 1750, 1590, 1485.

Препарат 35.

4-Дифенилметил-1-[2-(N-этоксикарбонил- N-метиламино)этил]пиперазин.

Смесь 0,23 г 2-(N-этоксикарбонил-N-метиламино)этилметансульфоната (полученного как описано в препарате 34) и 0,26 г 4-дифенилметилпиперазина перемешивается при 80^оС в течение 5 ч. По окончании этого периода смесь очищается в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с этанолом в объемном отношении 20:1, и в результате получается 0,25 г (выход 64%) указанного в названии соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3010, 2930, 2920, 1750, 1690, 1490.

Препарат 36.

4-Дифенилметил-1-[2-(N-метиламино)эт- ил]пиперазин.

Раствор 1,6 г 4-дифенилметил-1-[2-(N-этоксикарбонил-N-метиламино)этил] пипера- зина (полученного как описано в препарате 35) в 20 мл 10%-ного (мас/об) водного раствора гидрата окиси калия и 20 мл этиленгликоля перемешивается при 140^оС в течение 20 ч. По окончании этого периода смесь охлаждается до комнатной температуры, вливается в смесь лед-вода и экстрагируется метиленхлоридом. Экстракты соединяются, промываются водой и высушиваются над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя в вакууме получается 1,14 г (выход 88%) указанного в названии соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2970, 2830, 1610, 1495.

Препарат 37.

2-[5-(2-Метилпиридил)]тиазолидин-4(R)-карбоновая кислота.

Указанное в названии соединение с температурой плавления 147-148^оС, получается с выходом 81% таким же образом, как описано в препарате 28, путем реакции 2-метил-5-пиридинальдогида и L-цистеина.

ИК-спектр поглощения (KBr), ν_макс, см^-1: 3260, 2920, 2420, 1950, 1720, 1610.

Препарат 38.

4-[альфа-(2-Пиридил)бензил] -1-(2-циано- этил)пиперазин. 1,05 г N,N-диизопропил-N-этиламина вводятся с одновременным перемешиванием в раствор 2,0 г 4-[альфа-(2-пиридил)бензил]пиперазина и 0,1 г 3-бромпро- пионитрила в 20 мл метиленхлорида, с одновременным охлаждением льдом, и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 6 ч. По окончании этого периода смесь вливается в смесь лед-вода и экстрагируется хлороформом. Экстракты соединяются и высушиваются над водным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляется путем выпаривания в вакууме. Полученный остаточный продукт выпаривания очищается в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с этанолом в соотношении (объемном) 20:1, и в резуль- тате получается 2,1 г (выход 88%) указанного в названии соединения в виде кристаллов с температурой плавления 114-116^оС.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2950, 2825, 2250, 1590, 1575, 1490, 1465, 1455, 1439.

Препарат 39.

4-(Дифенилметилен)-1-(4-цианобутил)-пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 50% таким же образом, как описано в препарате 38, путем реакции 4-(дифенилметилен)пиперидина и 4-бромбутилнитрила.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2950, 2850, 1500, 1450.

Препарат 40.

4-(Дифенилметилен)-1-(6-цианогексил)- пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 53% аналогично описанию препарата 38, путем реакции 4-(дифенилметилен)пиперидина и 6-бромгексонитрила.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2930, 2860, 2520, 2240, 1600, 1490.

Препарат 41.

4-[альфа-(2-пиридил)бензил]-1-(3-амино- пропил)пиперазил.

Раствор 2,0 г 4-[альфа-(2-пиридил)бензил] -1-(2-цианоэтил)пиперазина (полученного как описано в препарате 38) в 30 мл тетрагидрофурана вводится по каплям в суспензию 0,24 г гидрида лития-алюминия в 30 мл тетрагидрофурана при 5-7^оС, и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин. По окончании этого периода избыток гидрида лития-алюминия разлагается путем ввода 4% (мас/об) водного раствора гидрата окиси натрия, и нерастворимый материал удаляется путем фильтрации. Фильтрат высушивается над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляется путем выпаривания в вакууме, и в результате получается 1,8 г (выход 90%) указанного в названии соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3250, 2950, 2825, 1660, 1590.

Препарат 42.

1-(5-Аминопентил)-4-(дифенилметилен) - пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 36% при осуществлении процесса аналогично описанию препарата 41, путем реакции 4-(дифенилметилен)-1-(4-цианобутил)пиперидина (полученного как описание в препарате 39) и гидрида лития-алюминия.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 2950, 1670, 1530, 1450.

Препарат 43.

1-(7-Аминогептил)-4-(дифенилметилен)- пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 91% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 41, путем реакции 4-(дифенилметилен)-1-(6-циколгексил)пиперидина (полученного как описано в препарате 40) и гидрида лития-алюминия.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3060, 2930, 2850, 2800, 1665, 1595.

Препарат 44.

4-Дифенилметил-1-(3-фталимидопропил) - пиперидин.

Смесь 1,8 г 4-дифенилметилпиперидина, 1,92 г N-(3-бромпропил)фталимида, 3,0 г карбоната натрия и 20 мг иодида натрия в 70 мл метилизобутилкетона нагревается с обратным холодильником в течение 5 ч. По окончании этого периода смесь охлаждается до комнатной температуры и фильтруется. Фильтрат концентрируется путем выпаривания в вакууме, и полученный остаточный продукт очищается в хроматографической колонке с силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексана с этилацетатом в объемном отношении 1:1, и в результате получается 3,0 г (выход 95%) указанного в названии соединения в виде кристаллов с температурой плавления 104-106^оС.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2960, 1775, 1715, 1445, 1400.

Препарат 45.

1-(3-Аминопропил)-4-дифенилметилпи- перидин.

Смесь 2,8 г 4-дифенилметил-1-(3-фталимидопропил)пиперидина (полученного как описано в препарате 44) и 0,90 г гидрата гидразина в 100 мл этанола нагревается с обратным холодильником в течение 2 ч. По окончании этого периода смесь охлаждается до комнатной температуры и фильтруется. Фильтрат концентрируется путем выпаривания в вакууме, и в результате получается 0,93 г (выход 47%) указанного в названии соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 2970, 1670, 1600, 1495, 1455.

Препарат 46.

4-[Бис(4-фторфенил)-альфа-оксиметил]-1-(2-фталимидоэтил)пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 78% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 1, путем реакции N-(2-бромэтил)фталимида и 4-[бис(4-фторфенил)- α-окси-метил]пиперидина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2940, 2800, 1770, 1710, 1700, 1600, 1505.

Препарат 47.

4-Дифенилметилен-1-(2-фталимидоэтил) - пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 88% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 1, путем реакции N-(2-бромэтил)фталимида, и 4-дифенилметиленпиперидина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2950, 2800, 1770, 1710, 1600, 1505.

Препарат 48.

4-[Бис(4-фторфенил)метилен]-1-(3-фта-лимидопропил)пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 97% при осуществлении процесса аналогично описанию препарата 1, путем реакции N-(3-бромпропил)фталимида и 4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2950, 2800, 1775, 1715, 1605, 1505.

Препарат 49.

4-[альфа-(3-Пиридил)бензил]-1-(2-фтал- имидоэтил)пиперазинa.

Указанное в названии соединение получается с выходом 53% при осуществлении процесса аналогично описанию препарата 1, путем реакции N-(2-бромэтил)фталимида и 4-[альфа-(3-пиридил)бензил]пиперазина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2950, 2810, 1775, 1710, 1395.

Препарат 50.

4-[альфа-(4-Пиридил)бензил]-1-(2-фтал- имидоэтил)пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 77% при осуществлении процесса таким образом, как описано в препарате 1, путем реакции N-(2-бромэтил)фталимида и 4-[альфа-(4-пиридил)бензил]пипера- зина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2950, 2820, 1775, 1710, 1595, 1395.

Препарат 51.

4-[альфа-(2-пиридил)-4-фторбензил]-1-(2-фталимидоэтил)пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 80% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 1, путем реакции N-(2-бромэтил)фталимида и 4-[альфа-(2-пиридил)-4-фторбензил]пиперазина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2900, 1625, 1595, 1575.

Препарат 52.

4-[альфа-(2-Пиридил)-4-трифторметил- бензил]-1-(2-фталимидоэтил) пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 87% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 1, путем реакции N-(2-бромэтил)фталимида и 4-[альфа-(2-пиридил)-4-трифторметилбензил] пиперазина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2960, 2830, 1775, 1715, 1595, 1330.

Препарат 53.

4-[альфа-(2-пиридил)бензил]-1-(2-фтали- мидоэтил)пиперазин.

Указанное в названии соединение с температурой плавления 114-117^оС получается с выходом 90% при осуществлении процесса аналогично описанию препарата 1, путем реакции N-(2-бромэтил)фталимида и 4-[альфа-(2-пиридил)бензил]пиперазина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2950, 2800, 1780, 1710, 1590, 1400.

Препарат 54.

4-[альфа-(2-тиенил)бензилиден]-1-(3-фта- лимидопропил)пиперидил.

Указанное в названии соединение получается с выходом 84% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 1, путем реакции N-(3-бромопропил)фталимида и 4-[альфа-(2-тиенил)бензилиден]пиперидина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3000, 2940, 2900, 2805, 1595, 1490, 1440.

Препарат 55.

1-(2-Аминоэтил)-4-[бис(4-фторфенил)-аль- фа-оксиметил]пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 98% таким же образом, как описано в препарате 15, путем реакции 4-[бис-(4-фторфенил)-альфа-оксиметил] -1-(2- фталимидоэтил)пиперидина (полученного как описано в препарате 46) и гидрата гидразина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2950, 2810, 1605, 1505.

Препарат 56.

1-(2-Аминоэтил)-4-[бис(4-фторфенил)-ме- тилен]пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 97% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 25, путем реакции 4-[бис(4-фторфенил)метилен] -1-(2-фталимидоэтил)пипе-ридина (полученного как описано в препарате 47) и гидрата гидразина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 2950, 2810, 1605, 1505.

Препарат 57.

1-(3-Аминопропил)-4-[бис(4-фторфенил)- метилен]пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 20% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препаратве 15, путем реакции 4-[бис(4-фторфенил)метилен] -1-(3-фталимидопропил) - пиперидина (полученного как описано в препарате 48) и гидрата гидразина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3370, 3270, 3170, 2940, 1660, 1605, 1505.

Препарат 58.

1-(2-Аминоэтил)-4-[альфа-(3-пиридил)бен- зил]пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 98% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 15, путем реакции 4-[альфа-(3-пиридил)бензил] -1-(2-фталимидоэтил)пипера- зина (полученного как описано в препарате 49) и гидрата гидразина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1670, 1605, 1590, 1580.

Препарат 59.

1-(2-Аминоэтил)-4-[альфа-(4-пиридил)бен- зил]пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с количественным выходом при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 15 путем реакции 4-[альфа-(4-пиридил)бензил] -1-(2-фталимидо- этил)пиперазина (полученного как описано в препарате 50) и гидрата гидразина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1670, 1600.

Препарат 60.

1-(2-Аминоэтил)-4-[альфа-(2-пиридил)-4- фторбензил]пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 88% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 15, путем реакции 4-[альфа-(2-пиридил)-4-фторбензил]-1-(2-фталимидоэтил)- пиперазина (полученного как описано в препарате 51) и гидрата гидразина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1610.

Препарат 61.

1-(2-Аминоэтил)-4-[альфа-(2-пиридил)-4- трифторметилбензил]пиперазил.

Указанное в названии соединение получается с количественным выходом при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 15, путем реакции 4-[альфа-(2-пиридил)-4-трифторметилбензил] - 1-(2-фталимидоэтил)пиперазина (полученного как описано в препарате 52) и гидрата гидразина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3380, 3300, 3200, 2960, 2830, 2016.

Препарат 62.

1-(2-Аминоэтил)-4-[альфа-(2-пиридил)бен- зил]пиперазин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 52% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 15, путем взаимодействия 4-[альфа-(2-пиридил)бензил] -1-(2-фталимидоэтил) - пиперазина (полученного как описано в препарате 53) и гидрата гидразина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3400, 3000, 2850, 1640.

Препарат 63. 1-(3-Аминопропил)-4-[альфа-(2-тиенил)бензилиден]пиперидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 92% при осуществлении процесса таким же образом, как описано в препарате 15, путем реакции 4-[альфа-(2-тиенил)бензилиден]-1-(3-фталимидопропил)пи- перидина (полученного как описано в препарате 54) и гидрата гидразина.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), ν_макс, см^-1: 3200, 3030, 2950, 1660, 1595.

Использование изобретения: в качестве противоаллергических и противоастаматических, а также снижающих фактор активации тромбоцитов веществ. Сущность изобретения: производные амидов тиазолидинкарбоновых кислот общей ф-лы где R₁ или R₂ - водород или пиридил, незамещенный или C₁-C₄ -алкилзамещенный; R₃ -водород, C₁-C₄ -алкил, C₁-C₄ -алкоксикарбонил; R₄ -водород, C₁-C₄ алкил; A-C₂-C₇ -алкилен или алкилиден; Z- группа ; ; , которые могут иметь заместитель C₁-C₄ -алкил у атома углерода кольца; R₅ и R₆ одинаковы или различны и каждый -фенил, который может быть замещен галогеном или галоген C₁-C₄ -алкилом, или незамещенная ароматическая 5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая в качестве гетероатома азот или серу; Е-связь или атом кислорода, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: кислота ф-лы , где R₁-R₃ указаны выше или ее реакционноспособные производное. Реагент 2: амин ф-лы ZANHR₄ , где значения радикалов указаны выше. Условия реакции: с удалением защитных групп при необходимости и с выделением в виде соли, если необходимо. 10 з.п. ф-лы, 3 табл.

ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ ТИАЗОЛИДИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБНОСТЬЮ СНИЖАТЬ ФАКТОР АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ.

1. Производные амидов тиазолидинкарбоновых кислот общей формулы I

где R₁ или R₂ - водород или пиридильная группа, незамещенная или замещенная по крайней мере одной C₁ - C₄-алкильной группой;
R₃ - водород, C₁ - C₄ - алкильная группа, или C₂ - C₅-алкоксикарбонильная группа;
R₄ - водород или C₁ - C₄-алкильная группа;
A - C₂ - C₇ - алкиленовая и алкилиденовая группа;
Z - группа общих формул II - V




или группа общих формул II - V, в которых один или более кольцевых атомов замещены C₁ - C₄-алкильной группой и в которых
R₅ и R₆, одинаковые или различные, и каждый представляет незамещенную фенильную группу, замещенную фенильную группу, которая содержит по крайней мере один из заместителей a, определенных ниже, или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая имеет 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один является гетероатомом азота или серы; названные заместители a выбраны из галогенов и галоид-C₁ - C₄-алкильных групп;
E - углерод-углеродная одинарная связь или кислород,
или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоаллергической, противоастматической активностью и способностью снижать фактор активации тромбоцитов.