СПОСОБ РАЗРУШЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ Российский патент 1995 года по МПК A61K33/26 A61N2/08 A61K35/78 A61K9/14 

Изобретение относится к медицине, а именно онкологии, и касается бескровного разрушения опухолевой ткани без повреждения окружающей нормальной ткани.

Известен способ, согласно которому в опухоль непосредственно или через сосудистую систему вводят частицы, имеющие или не имеющие свойство дополнительной аффинности (например, за счет адсоpбции антител к опухолевым клеткам), содержащие магнитовосприимчивые компоненты, а также несущие или не несущие дополнительные ингредиенты, обладающие опухоле-токсическим действием (радиоактивные изотопы, цитостатики и т.д.), причем такие комбинированные частицы размером менее микрона захватываются клетками опухоли и их цитотоксическое действие усиливается, когда осуществляется нагрев частиц за счет перемагничивания и токов Фуко в переменном электромагнитном поле как за счет термического поражения, так и за счет выхода из частиц компонент цитотоксической природы, несомых частицами и выходящими в цитоплазму при нагреве (патент ИК В. Великобритания 2024 007 А от 27 июня 1978).

Недостатками этого способа являются:
распространение частиц и их токсических продуктов по нормальным тканям и клеткам за счет того, что частицы меньше одного микрона легко разносятся током крови по организму и захватываются клетками макрофагальной системы;
повреждение организма за счет выхода цитотоксических ингредиентов за пределы опухоли после их высвобождения из комбинированных частиц после обработки электромагнитным полем;
повреждение окружающих нормальных тканей особенно на границах раздела тканей с различной токопроводимостью (например, жировая клетчатка, кровенаполненная ткань) за счет переменного электрического поля, создаваемого между телом пациента и индуктором.

Известен также способ индукционного нагрева, вызывающего некроз опухоли, выбранный в качестве прототипа, в котором разрушение опухоли достигается за счет гипертермии опухоли электромагнитным полем, усиленной предварительным введением в опухоль частиц с гистерезисными в магнитном поле характеристиками, которые вводятся в саму опухоль или около нее в инертной биологически жидкой среде. Для наблюдения за частицами (феppомагнетики) к ним можно добавлять радиоактивные изотопы и следить таким образом за их местоположением, используя радиографический метод. Для предотвращения перегрева нормальных тканей используют водяное охлаждение нагреваемого участка с помощью специальных замкнутых контуров с циркулирующей по ним жидкостью. Идея этого изобретения по существу не отличается от предыдущего, кроме того, что в нем электромагнитное поле используется только для нагрева частиц и разрушение опухоли происходит посредством только теплового повреждения, а защита окружающих нормальных тканей от электромагнитного поля достигается охлаждением с помощью специальных устройств.

Недостатками этого метода являются: неизбирательное повреждение окружающих тканей за счет действия высокой температуры и организма за счет попадания в него продуктов биотрансформации дисперсионных частиц, в том числе радиоизотопов.

Целью способа является повышение избирательного поражения опухолевой ткани и уменьшение повреждения окружающих нормальных тканей, а также уменьшение ксенобиотической нагрузки всего организма продуктами биотрансформации ферромагнетика и уменьшение дозы электромагнитного излучения.

Для достижения поставленной цели интратуморально или внутрисосудисто вводят суспензию ферромагнитных частиц в биологически активной жидкости размером более 4 мк и воздействие на нее осуществляют высокочастотным электромагнитным полем в мегагерцовом диапазоне до момента начала эндотермической реакции.

При этом ферромагнитные частицы взвешены в экстракте алоэ, а воздействие высокочастотным электромагнитным полем осуществляют до 41,5^оС.

Предлагаемый способ лишен недостатков известных способов.

Применение частиц чистого железа размером более 4 мк (оптимально 5-10 мк) и постоянного магнитного поля, накладываемого на зону опухоли, исключает попадание таких частиц в отдаленные области тела, захват их макрофагами и т. д. так как они каталитически и метаболически почти инертны при нормальной температуре тела за счет того, что вокруг них образуется соединительнотканная капсула, надежно предотвращающая биотрансформацию частиц железа. Частицы чистого железа таких размеров, но не менее 1 мк, более надежно фиксируются в опухоли с помощью постоянного магнитного поля после их внутритуморального или внутрисосудистого введения. Токсичность ферродисперсии с размером частиц более 5 мк не менее, чем в 100 раз меньше токсично, чем ферродисперсия с размером частиц менее 1 мк.

Разрушение опухолевых клеток в предлагаемом способе достигается не только за счет нагрева как такового, или высвобождающихся при нагреве цитотоксических компонентов, несомых феррочастицами, но и за счет индукции в опухолевой ткани экзотермической химической реакции, в которой субстратом горения являются компоненты биомембран именно опухолевых клеток из-за универсальных для опухоли физических свойств биомембран (их большой "жидкостности"), и опять же универсальной для опухолей слабости антиоксидантной системы, представляет собой универсальное топливо для экзотермической реакции окисления, протекающей при нагреве тканей более 42^оС, наличия в межтканевой жидкости ингредиентов, введенных в опухоль вместе с ферродисперсией (в дисперсионной среде) и каталитически активных феррочастиц, нагретых переменным электромагнитным полем. Поскольку реакция протекает при наличии всех условий (опухолевая ткань, частицы железа, дополнительный ингредиент и нагрев более 42^оС) то достигается избирательное разрушение опухоли и при наличии избытка вводимых ингредиентов (железо и дополнительный ингредиент), что всегда легко достигается, поскольку они играют каталитическую роль, происходит полный распад опухоли во всем ее объеме.

Недостатки прототипа устраняются путем замены гипертермического некроза на избирательную гибель опухолевой ткани в ходе индуцированной экзотермической реакции. Радиоизотопные методы наблюдения заменены обычным рентгеновским, т.к. ферродисперсии рентгеноконтрастны. Индукция экзотермической реакции достигается за счет использования биологически активной, а не инертной дисперсионной среды.

Технический результат в предлагаемом способе достигается за счет того, что:
стационарный нагрев, обеспечиваемый непрерывной подачей энергии внешнего электромагнитного поля заменяется режимом, при котором кратковременный нагрев электромагнитным полем до температуры меньше стационарной при прежнем способе индуцирует экзотермическую реакцию избирательного окисления мембран опухолевых клеток, протекающую далее уже при выключенном электромагнитном поле до полного исчерпания субстрата (т.е. способных к окислению компонентов опухолевой ткани);
применяются ферромагнитные частицы размером более 4 мк (оптимально 5-8 мк), которые инертны в нормальной ткани при обычной температуре, не захватываются клетками макрофагальной системы и каталитически активны в опухолевой ткани при нагреве частиц электромагнитным полем и особенно при введении в дисперсионную среду специальных ингредиентов, поддерживающих окислительные реакции.

Таким образом, способ автоматически обеспечивает протекание экзотермической реакции до тех пор, пока есть опухолевая ткань, содержащая металлические частицы, работающие как катализаторы после начала экзотермической реакции. Предлагаемый способ одновременно стимулирует иммунную систему.

Способ иллюстрируется графиками на фиг.1 и 2.

Эксперимент поставлен на трех группах крыс линии "Вистар", массой 180-230 г, которым в проксимальную треть правого заднего бедра была инокулирована карциносаркома Уокера (КСУ). Опухоли перед проведением локальной гипертермии (ЛГТ) давали достигнуть размера 10000+1000 мм³. Под нембуталовым наркозом животным интратуморально вводили 5 мл 15%-ной ферромагнитной суспензии (размер частиц ферромагнетика химически чистого восстановленного железа 5-8 мк). Распределение микроферромагнитной суспензии (МФМС) в опухоли контролировалась рентгенографически. Первой группе из 15-ти животных вводилась 15% МФМС на экстракте алоэ древовидного, приготовленного по методу тканевой терапии. Второй группе из 15-ти животных 15% МФМС на физиологическом растворе (ФР) третьей группе, также состоящей из 15 крыс 15% МФМС на 20%-ном растворе желатина (ЖЛ).

МФМС накапливали энергию переменного электромагнитного поля (ЭМП), создаваемого индуктотермическим аппаратом ИКВ-4 (частота излучения 13,56 МГц), выходная мощность которого равнялась 40-50 Вт. Используемый излучатель был индукционного типа. Сеанс ЛТГ продолжался 70 мин. Повторные сеансы не проводились. Температурный контроль осуществляли с помощью контактных термодатчиков, введенных интратуморально. Через 3 ч после ЛГТ крысам первой группы в проксимальную треть правого заднего бедра была введена канюля с целью снижения давления газообразных продуктов распада солидной опухоли КСУ. Крысам второй и третьей группы через двое суток после сеанса ЛГТ производилось удаление продуктов распада КСУ вместе с МФМ частицами путем их отсасывания вакуумным насосом с магнитной иглой, управляемой переменным магнитным полем, работающим в пуш-пульном режиме. Результат тепловой терапии оценивался с помощью рентгенографии через сутки после воздействия ЛГТ на ткань новообразования, с последующим наблюдением за состоянием животного. Также было проведено гистологическое изучение изменений, наступавших в опухолях под воздействием ЛГТ с использованием МФМС.

В ходе опытов был обнаружен экзотермический процесс, возникающий при воздействии радиочастотного излучения ЭМП на МФМС с жидкой фазой, состоящей из экстракта алоэ. В момент достижения (к 18 мин после включения излучателя ЭМП) в ткани КСУ температуры 42,1^оС облучение МФМС и окружающих их биологических сред короткими радиоволнами было прекращено (на фиг.2 показано изменение температуры в области КСУ во время проведения гипертермической процедуры). В двух других вариантах температуру довели до 43,5^оС и поддерживали ее в течение 70 мин с помощью электромагнитного поля в режиме авторегуляции по температуре. За 4 мин после выключения ЭМП за счет саморазогревания МФМС на экстракте алоэ температура внутри КСУ достигает терапевтического уровня 43,5^оС. Через 12 мин после начала экзотермической реакции температура внутри опухоли достигает максимума 45,2^оС, без подведения энергии извне и в течение 34 мин, что составляет почти 50% длительности сеанса ЛТГ, в опухоли поддерживается температура не ниже терапевтической 43,5^оС (см. фиг.2). На 54-й мин процедуры ЛГТ для сохранения температуры на уровне 43,5^оС возобновлялось облучение МФМС, распределенной в опухоли, переменным электромагнитным полем с параметрами, не меняющимися на протяжении всей работы излучателя, который функционировал в течение еще 36 мин, обеспечивая тем самым необходимую 70-минутную экспозицию.

МФМС на ФР (фиг.1) за 20 мин своего облучения ЭМП доводит температуру внутри КСУ до 42,1^оС. Если в этот момент выключить излучатель ЭМП, то к 54 мин от начала процесса ЛГТ температура внутри КСУ будет лишь немного выше температуры окружающих опухоль здоровых тканей, которые не изменяют своей нормальной температуры сколько-нибудь значительно при использованных параметрах ЭМП.

МФМС на ЖЛ отличается от МФМС на ФР лишь несколько большей тепловой инерцией (фиг.1). Только непрерывное облучение микроферромагнитных суспензий на физиологическом растворе и на желатине ЭМП на протяжении всей процедуры ЛТГ обеспечивает сохранение на 70 мин температуры 43,5^оС в ткани КСУ (на фиг.1 горизонтальная линия соответствует этому состоянию теплового режима).

Через сутки после ЛГТ с использованием МФМС на экстракте алоэ опухоль полностью расплавлялась с образованием на ее месте газообразных продуктов распада опухолевой ткани. С выходом газообразного содержимого из полости, прежде занятой КСУ, происходило активное заживление места устpаненного патологического очага, с заполнением его через 8-10 сут рыхлой соединительной тканью.

Из 15 крыс с КСУ, подвергнутых ЛГТ с использованием МФМС на экстракте алоэ, полностью выздоровели 12 особей, т.е. 80% Три крысы погибли на 3-4 сутки после ЛГТ, в результате явлений нарастающей аутоинтоксикации организма продуктами распада опухоли.

Через сутки после ЛГТ с использованием МФМС на ФР и ЖЛ опухоли уменьшались и приобретали более плотную консистенцию, поэтому эффективность лечения оценивали в динамике.

Во второй группе из 15 животных (ЛГТ с МФМС на ФР) после лечебного воздействия выжило 7 крыс, что составило 47% В третьей (ЛГТ) с МФМС на ЖЛ) из 15 крыс осталось 8, т.е. 53% У выживших крыс второй и третьей групп через 7-12 дней после ЛГТ происходило полное исчезновение опухолевой ткани, замещавшейся в течение этого времени рыхлой соединительной тканью, с последующим образованием фиброзных рубцов. Если после воздействия ЛГТ с использованием МФМС на ФР и ЖЛ наблюдалась лишь ремиссия опухоли, то в дальнейшем эти крысы погибали в сроки несколько более поздние, чем контрольные.

Все крысы контрольной группы (10 особей) без ЛГТ пали на 21 23 сутки после прививки им КСУ, что является обычной продолжительностью жизни крыс, которым привит данный вид экспериментальной опухоли.

Крысы с полной регрессией опухолей находились под наблюдением в течение трех месяцев после ЛГТ. Рецидивов опухолевого роста обнаружено не было. Основные этапы вышеописанных процессов были зафиксированы при помощи рентгеновской съемки.

На фиг. 1 показано изменение интратуморальной температуры КСУ во время проведения сеанса локальной гипертермии и вне его с использованием 15% МФМС на 20%-ном растворе желатина (прерывистая линия) и физиологическом растворе (сплошная линия).

На фиг. 1 приняты следующие обозначения:
1-2,1 3 нагрев опухоли, содержащей МФМС на ФР и ЖЛ соответственно в высокочастотном электромагнитном поле:
2-4, 3-5 снижение температуры опухоли, содержащей МФМС на ФР и МФМС на ЖЛ соответственно, после выключения электромагнитного излучателя;
1-2-6-8, 1-3-7-8 графики изменения температуры внутри опухоли во время проведения ЛГТ, с характеристиками температурно-экспозиционных режимов, принятых в данной серии опытов; на фиг.2 изменение интратуморальной температуры КСУ во время проведения сеанса локальной гипертермии с использованием 15% МФМС на экстракте алоэ 1-2 нагрев опухоли, содержащей МФМС на экстракте алоэ в высокочастотном электромагнитном поле; 2-3 экзотермический процесс инициированной высокочастотным электромагнитным полем; 3-4 поддержание терапевтической температуры с помощью электромагнитного излучения.

П р и м е р 1. Больная 1930 г.р. находилась в отделении комплексных методов лечения с 11/07 по 7/08.89 с диагнозом:рак левой молочной железы. Состояние после комплексного лечения в 1985-1986 метастаз в послеоперационный рубец. В 07.85 комбинированное лечение по поводу рака молочной железы (ЛТ + МЭ + ЛТ), профилактическая химиотерапия + зитазониум. С лета 1988 по поводу метастазов в рубец курсы химиотерапии без эффекта, последний три недели назад.

Левая молочная железа оперативно удалена. В латеральной части рубца опухолевый узел 2х2х1,5 см, подвижный. На передней стенке множественные метастазы по рассыпчатому типу.

При обследовании по органам (рентгенологическое исследование органов грудной клетки: 12/07. остеосцинтиграфия 18/07. УЗИ органов брюшной полости 18/07.89). Данных за метастатическое поражение исследуемых органов не получено. 25/07.89 под местной анестезией зона метастаза в области п/операционного рубца инфильтрирована микроферромагнитной суспензией на экстракте алоэ. На эту зону проведена ВЧ-гипертермия. В результате проведенного лечения отмечена полная регрессия метастаза. Больная выписывается под наблюдение онколога в удовлетворительном состоянии. Контрольный осмотр через три недели. Через три недели внутрикожные метастазы регрессировали более чем на 50%
Через три месяца отмечена стабилизация процесса при полной регрессии метастазов.

П р и м е р 2. Выписной эпикриз и/б 658 а/к 3084/81
Больная 1932 рождения, проживающая по адресу: Москва, Черемушинский район, Вильнюсская 8-2-404, находилась в отделении комплексных методов исследования лечения с 17 по 30/03.89 с диагнозом: рак правой молочной железы Т₃Н₁М₀. Состояние после комбинированного лечения в 1981: метастазы в кожу передней грудной стенки. Состояние после химико-лучевого лечения и гормонотерапии.

В XI-XII. 81 комбинированное лечение по поводу рака молочной железа. В XII. 84 метастазы в надключичные л/у справа, ДГТ 52 Гр.+3 курса ЦМФ с положительным эффектом. В III.87 метастазы на в рубце и л/у подмышечной области слева, ЛТ 56 Грг на рубец, ДГТ 46 Гр. на подмышечную область. С IV по VIII. 87 депостат, в VIII.87 метастазы в парастенальную обл. II м/p-электроны 60 Гр. + ЦМФ. В XII.87 г. подозрение на опухоль яичников. В 1.88 г. оварэктомия + андрогены. С VIII.88 г. появились новые внутрикожные метастазы на передней грудной стенке. В Х. 88 г. тио-тэф 180 мг. XI.88 г. 11.89 еще два курса тио-тэф. В связи с увеличением количества и размеров на передней грудной стенке больная поступила в отделение для проведения курса полихимиотерапии по схеме включающей в себя платидиам.

На передней грудной стенке справа множественные внутрикожные метастазы от 0,5 до 1,5 см в диаметре.

20/03.89. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: легочные поля прозрачные, без свежих очагово-инфильтративных изменений. Корни легких структурные, уплотнены, включают петрификаты. Междолевая плевра уплотнена. Тень сердца обычно расположена, талия сглажена.

24.03.89. Реносцинтиграфия нарушения секреторно-выделительной функции не выявлено.

Больной проведен курс химиотерапии следующими препаратами:
фарморубицин 70 мг. в/в 27/03. платидиам 150 мг в/в 28/03 на фоне дегидратации. После введения платидиама отмечалась выраженная рвота.

Больная в удовлетворительном состоянии выписывается под наблюдение онколога по месту жительства.

Больная поступили в отделение для проведения очередного курса полихимиотерапии в удовлетворительном состоянии.

С 21/05 по 1/06.89 проведен курс полихимиотерапии следующими препаратами: винкристин 1,5 мг. фарморубицин 70 мг. 5-фторурацил 750 мг, циклофосфан 1,2 г. Лечение больная перенесла удовлетворительно.

Больная поступила в отделение 8.IX.89. Состояние после химиогормонального лечения: прогрессирование заболевания. Правосторонний плеврит, лимфостаз левой руки. Больная поступила в отделение с жалобами на слабость, одышку, увеличение количества внутрикожных метастазов, отечность левой руки. На передней грудной стенке, в надключичной области слева имеются множественные внутрикожные метастазы от 0,5 до 1,5 см. Левая молочная железа выполнена опухолью, фиксирована к передней грудной стенке.

12/X. 89. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: справа затемнение нижних отделов легочного поля до уровня III ребра, купол диафрагмы не дифференцируется. Тень сердца смещена влево. Справа усиленный легочный рисунок. Левый корень плохо дифференцируется из-за смещения сердца, справа жидкость перекрывает тень корня.

Больной дважды произведена плевральная пункция справа (26/XI. 18/X.89) в плевральную полость введено соответственно 70 и 80 мг, платидиама, СД 150 мг. После каждого введения отмечалась незначительная рвота. С 25/X.89 начата гормонотерапия ориметеном, паллиативная лучевая терапия на левую подмышечно-подключичную область РД 2 Гр. СОД 46 Гр.

16/XI проведен однократный сеанс термохимической магнитохирургии внутрикожного метастаза диаметром 1,5 см. Отмечена полная регрессия метастаза. На фоне проведенного лечения отмечается положительная динамика в виде значительного уменьшения одышки, аскультативное дыхание выслушивается во всех отделах легкого, внутрикожные метастазы поблекли, уплощались, уменьшился лимфостаз.

Больная выписывается под наблюдение онколога в удовлетворительном состоянии. Рекомендовано продолжить прием ориметена. Контрольная явка через три недели. После проведенного лечения: термохимическая магнитохирургия + ориметен у больной значительно уменьшилась отечность левой молочной железы, исчезла гиперемия кожи, уменьшился опухолевой конгломерат на 30% регрессировали внутрикожные метастазы более чем на 50% а в зоне проведения термомагнитной хирургии полная регрессия. Значительно уменьшился лимфостаз в левой руке. Через три месяца отмечена стабилизация процесса. В настоящий момент обе больные живы.

Изобретение относится к медицине и касается разрушения опухолевой ткани. Интратуморально или внутрисосудисто в опухоль вводят суспензию ферромагнитных частиц в биологически-активной жидкости при размере частиц более 4 МКМ. Далее на эту область воздействуют высокочастотным полем в мегагерцовом диапазоне до момента начала экзотермической реакции. При этом ферромагнитные частицы суспендируют в экстракте алоэ, а высокочастотным магнитным полем воздействуют до 41,5°С., Предлагаемый способ обеспечивает протекание экзотермической реакции до тех пор, пока есть опухолевая ткань, содержащая металлические частицы, работающие как катализаторы после начала экзотермической реакции. 2 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. СПОСОБ РАЗРУШЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ, включающий введение в зону опухоли ферромагнитной суспензии и воздействие магнитным полем, отличающийся тем, что интретуморально или внутрисосудисто вводят суспензию ферромагнитных частиц в биологически- активной жидкости размером более 4 мкм и воздействие на нее осуществляют высокочастотным электромагнитным полем в мегагерцовом диапазоне до момента начала эндотермической реакции. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят ферромагнитные частицы, взвешенные в экстракте алоэ. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что воздействие электромагнитным полем осуществляют до температуры 41,5^oС.