Способ получения лиофилизата Советский патент 1993 года по МПК A61K9/14 A61K31/13 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лиофилизированного препарата 6-(3-диме- тиламинопропионил)форсколина. предлага- |емого в качестве терапевтического средства для сердечно-сосудистых заболеваний, таких, как сердечная недостаточность.

6-(3-Диметиламинопропионил)форско |лин уже известен из ЕП 222, 413-А и т.п. I Настоящие изобретатели пытались сде- лать этот Состав инъекционным. В результа- |те было установлено, что этот состав нестойкий в состоянии водного раствора и поэтому его следует готовить в виде порошкообразного препарата, такого, как лиофи- лизированный препарат, и имеет дефект, (состоящий в том, что лиофилизированный I препарат, который приготавливается только | растворением этого состава в воде и лиофи- лизацией, теряет свою растворимость за | время хранения.

) 6-(3-Диметиламинопропионил)форско |лин, исопльзованный в этом изобретении, (обычно применяется в виде хлористоводородной соли. Согласно этому изобретению он может использоваться также в виде свободного соединения или соли органической кислоты, как описано в ЕП 222, 413-А. В дальнейшем этот 6-(3-диметиламинопропи- онил)форсколин и его соли будут называться в целом б-(3-диметиламинопропионил)фор- сколин. .

В качестве буфера с рН 3-6 в растворенном состоянии, используемого в этом изобретении, предпочтительными являются нелетучие кислоты и/или их соли. Названные кислоты и соли не являются критическими, поскольку названная кислота является жидкой и твердой при нормальной температуре, и названная кислота и/или ее соль может применяться в терапии и приемлема физиологически буферным действием при рН 3-6, где б(3-диметиламинопропио- нил)форсколин остается стойким и обладает хорошей растворимостью. В частности, здесь могут быть названы неорганические кислоты и/или их соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, так же

(Л

С

00

со о о

00

о

со

как фосфорная кислота и/или ее соли натрия, соли калия, соли магния и т.п.; окси- кзрбоновые кислоты, имеющие 6 атомов углерода, такие, как лимонная кислота, глю- коновая кислота и т.п.; дикарбоновые кисло- ты, имеющие 4 атома углерода, такие, как янтарная кислота, тартаровая кислота, фу- маровая кислота, мэлеиновая кислота и т.п.; и/или их соли и лочных металлов и их соли щелочноземельных металлов (например, магния). Допускается также комбинированное использование двух или более членов этих кислот и/или их солей, Количество названной кислоты и/или ее соли, добавляемое в препарат, изменяется в зависимости от буферной емкости названной кислоты и /или ее соли. Тем не менее рекомендуется использовать 0,1-5 мае.ч, предпочтительно 0,1-4 мае.ч, и еще более предпочтительно 0.2-3 мае.ч. на 1 мае.ч. 6-(3-диметиламиноп- ропионил)форсколинэ. Рекомендуемая величина рН состава этого изобретения обычно 3-6, предпочтительно 3,5-5,5 и еще более предпочтительно 3,5-5,0, как зто определяется в виде функции значения рН вторично разведенного раствора, то есть рН раствора, приготовленного путем повторного растворения лиофилизированного вещества в воде.

По желанию в препарат настоящего изобретения можно также добавить сахар и т.п. Примеры названного сахара включают сахарные спирты, такие, как ксилит, инозит, сорбит, маннит и т.п., и такие сахара, как мальтоза, лактоза, сахароза и т.п. Благода- ря комбинированному использованию таких Сахаров, изменение рН до и после лиофилизации может быть небольшим. Комбинированное использование ксилита особенно целесообразно, поскольку он улучшает растворимость во время повторного разведения и почти полностью исключает изменение рН до и после лиофилизации. Помимо этого, ксилит и сорбит почти не использовались до сих пор в качестве эксципиента для лиофилизации, так как их водные растворы имеют низкую эвтектическую точку. Таким образом, совершенно неожиданным оказалось то. что хороший лиофилизованный препарат может быть получен согласно настоящему изобретению.

Такие сахара используются в количестве 0-30 мас.ч предпочтительно 0,1-20 мае.ч, и еще более предпочтительно 0,2-15 мас.ч. на одну 1 мас.ч. 6-(3-диметиламинопропио- нил)форсколина.

В лиофизизированном препарате этого изобретения соотношения ингредиентов следующие: содержание 6-(3-диметилами-

нопропионил)форсколина 20-80%, предпочтительно 30-80% и еще более предпочтительно - 30-60%. Количество буферного агента - 5-50%, предпочтительно 5-40% и еще более предпочтительно 5-25%. Количество сахара 0-75%, предпочтительно 0- 60% и еще более предпочтительно 20-50%.

Лиофилизированный препарат настоящего изобретения может быть приготовлен путем, например, лиофилизации буферного раствора, имеющего значение рН 3-6, и удерживания 6-(3-диметиламинопропио- нил)форсколинз и нелетучей кислоты и/или ее соли, и по желанию сахара. Говоря более конкретно, нелетучая кислота и/или ее соль в качестве буферного агента, 6-(3-диметила- минопропионил)форсколин и по желанию сахар растворяются в воде для инъекции, и рН полученного раствора устанавливается 3-6, предпочтительно 3,5-5,5 и еще более предпочтительно 3,5-5,0 гидроокисью натрия или т.п. Температура при растворении не критическая, но комнатной температуры достаточно для достижения цели настоящего изобретения. Если используется соль нелетучей кислоты, может оказаться при некотором значении рН, что 6-{3-диметила- минопропионил)форсколин неполностью растворяется в воде для инъекции. В таком случае его следует развести путем снижения значения рН примерно до 5,5 или ниже, используя хлористоводородную кислоту или нелетучую кислоту, подобную указанной выше. В качестве предпочтительной формулы водного раствора, можно назвать 5- 50 мг/мл, предпочтительно 10-40 мг/мл 6- (З-Диметиламинопропионил)форсколина, 5-20 мг/мл нелетучей кислоты и/или ее соли и 0-100 мг/мл. предпочтительно 5-80 мг/мл, сахара, такого, как ксилит.

Лиофилизированный препарат, согласно настоящему изобретению, можно получить замораживанием полученного выше водного раствора до температуре (+35°С) - (-50°С) и сублимацией воды при низком давлении.

Лиофилизированный препарат, полученный таким образом, обычно повторно растворяется в воде для инъекции или т.п. и предлагается для использования в качестве переливания или инъекции.

П р и м е р 1. Состав был приготовлен добавкой б-(З-диметиламинопропионил)- форсколина и фосфорной кислоты в воду для инъекции до получения их концентрация 20 и 5 мг/мл соответственно, устанавливая рН раствора на уровне 4,0 гидроокисью натрия.

Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек,

и затем он был лиофилизован для получения продукта 1 настоящего изобретения.

П р и м е р 2. Состав был приготовлен оба в кой 6-(3-диметиламинопропио- ил)форсколина, ксилита и фосфорной кис- оты в воду для инъекции до получения их онцентраций 20, 20 и 10 мг/мл соответст- енно, устанавливая рН раствора на уровне ,5 гидроокисью натрия. Полученный таким бразом состав был разлит в пузырьки из асчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для олучения продукта 2 настоящего изобрете- ия.

ПримерЗ. Состав был приготовлен оба в кой 6-(3-диметиламинопропио- ил)форсколина. ксилита и фосфорной кис- оты в воду для инъекции до получения их онцентраций 20. 20 и 10 мг/мл соответст- енно. устанавливая рН раствора на уровне .5 гидроокисью натрия. Полученный таким бразом состав был разлит в пузырьки из асчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для олучения продукта 3 настоящего изобрете- ия.

П р и м е р 4. Состав был приготовлен

обавкой 6-(3-диметилэминЬпропиоил)форсколинэ и лимонной кислоты в воду

/ля инъекции до получения их концентраий 20 и 10 мг/мл соответственно, устанавивая рН раствора на уровне 4,0

ндроокисью натрия. Полученный таким обазом состав был разлит в пузырьки из рас«ета 1 мл/пузырек и лиофилизован для

олучения продукта 4 этого изобретения.

Приме р 5. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинопропио- ил)форсколина, ксилита и лимонной кислр- ы в воду для инъекции до получения их онцентрация 20, 20 и 10 мг/мл соответст- енно. устанавливая рН раствора на уровне .0 гидроокисью натрия. Полученный таким бразом состав был разлит в пузырьки из асчета Т мл/пузырек и лиофилизован для олучения продукта 5 настоящего изобрете- ия.

П р и м е р 6. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинстропио- ил)форсколина, маннита и лимонной кис- оты в воду для инъекции до получения их онцентрацией 20,20 и 10 мг/мл соответственно, устанавливая рН раствора на уровне ,0 гидроокисью натрия. Полученный таким Образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения продукта 6 этого изобретения.

Пример. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропио- нил)форсколина. мальтозы и лимонной кис- лэты в воду для инъекции до получения их концентраций 20, 20 и 10 мг/мл соответственно, устанавливая рН раствора на уровне 4,0 гидроокисью натрия. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для

получения продукта 7 этого изобретения.

Пример8. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропио- нил)форсколина, лактозы и лимонной кислоты в воду для инъекции до получения их

0 концентраций 20, 20 и 10 мг/мл соответственно устанавливая рН раствора на уровне 4,0 гидроокисью натрия. Полученный таким, образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для

.5 получения продукта 8 этого изобретения.

П р и м е р 9. Состав был приготовлен добавкой б-(3-диметиламинопропио- нил)форсколина, ксилита, двузамещенного ортофосфорнокислого натрия и фосфорной

0 кислоты в воду для инъекции до получений их концентраций 20.20,6 и 5 мг/мл соответственно, устанавливая рН раствора на уровне 4,0 гидроокисью натрия. Полученный таким образом состав был разлит в пузырь5 ки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения продукта 9 этого изобретения.

Сравнительный пример 1. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламиноп0 ропионил)-форсколина в воду для инъекции до получения его концентрации 30 мг/мл и устанавливая рН раствора на уровне 4.0 соляной кислотой. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета

5 1 мл/пузырек для получения продукта - эталона 1.

Сравнительный пример 2. Состав был приготовлен добавкой 6 {3-диметиламиноп- ропионил)форсколина и ксилита в воду для

0 инъекции до получения их концентраций 30 и 30 мг/мл соответственно, устанавливая рН раствора на уровне 4,0 соляной кислотой. Полученный таким образом, состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек

5 и лиофилизовэн для получения продукта - эталона 2.

В дальнейшем на экспериментальном примере будут продемонстрированы прекрасная стойкость при хранении и улучшен0 ная растворимость настоящего состава лиофилизованного препарата 6-(3-димети- ламинопропионил)форсколин.

Экспериментальный пример. Каждый из продуктов этого изобретения, упомяну

5 тых в примерах 1-8, и контрольные пробы сравнительных примеров 1 и 2, полученные путем установления рН летучей кислотой с последующей лиофилиэацией. хранились в жестких условиях 65°С в течение месяца, после чего били измерены их прозрачность,

растворимость, рН и остаточный процент 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, Остаточный процент был измерен хроматографией жидкости, Стойкость проб сравнивалась по этим результатам друг с другом.

Растворимость определяли добавкой А . мл воды для инъекции в пробу и иссследо- ванием окончательной растворимости пробы.

Результаты приведены в таблице.

Из таблицы очевидно, что все препараты этого изобретения обладают хорошей повторной растворимостью, тогда как обе контрольные пробы хорошей растворимостью не обладают. Кроме того, все препараты этого изобретения мало изменяются по рН до и после хранения.

Продукты, полученные с использованием ксилита (примеры 2, 3 и 5) обладают лучшей повторной растворимостью. Несмотря на то, что между контрольными пробами и ..пробами этого изобретения в пункте остаточного процентного содержания 6-{3-Ди- метиламинопропионил)форсколина большой разницы не обнаруживается, самой высокой стойкостью обладают пробы, полученные согласно настоящему изобретению с применением сахара.

Как было упомянуто выше, согласно настоящему изобретению можно получать препарат б-{3-Диметиламинопропио- нил)форсколин с прекрасной растворимостью и стойкий как по рН, так и по остаточному процентному содержанию.

Формула изобретения

1. Способ получения лиофилизата путем растворения активного вещества и добавки,

отличающийся тем, что с целью улучшения повторной растворимости, буферный раствор, имеющий значение рН 3 - 6 и содержаний 6-{3-диметиламинопропио- нил)форсколин. буферный агент и не обязательно сахар лиофилизируют.

2.Способ по п. 1,отличающийся тем, что содержание ингредиентов после лиофилизации составляет мае.ч./мае. %: 6(З-диметиламинопропионил)форсколина - 20-80; мас.ч./мас.% буферного агента - 5- 50 в буферном растворе; сахар 0-75.

3.Способ по п.1, отличающийся тем, что буферный агент представляет собой нелетучую кислоту и/или соль указанной кислоты.

4.Способ по п.З, отличающийся тем, что нелетучей кислотой является фосфорная кислота, оксикарбоновая кислота,

имеющая б атомов углерода, или дикарбо- новэя кислота, имеющая 4 атома углерода, а солью кислоты является соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла.

5. Способ по п.4. отличающийся тем, что оксикарбоновой кислотой, имеющей 6 атомов углерода, является лимонная кислота или глюконовая кислота, дикарбо- новой кислотой, имеющей 4 атома углерода,

- янтарная кислота или мзлеиновая кислота, солью щелочного металла - соль натрия или соль калия, солью щелочноземельного металла - соль магния.

б. Способ по п. 2, отличающийся

тем, что сахаром является ксилит, инозит. сорбит, маннит, мальтоза, лактоза или сахароза.

Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лиофили- зата. Цель - улучшение повторной растворимости. Сущность изобретения заключается е том, что смешивают 6-(3-диме- тиламинопропионил)форсколин, буферный агент, имеющий значение рН в пределах между 3 и 6 в растворенном состоянии, и в качестве ингредиента необязательного-сахар. Лиофилизированный препарат отличается прекрасной растворимостью и стойкостью как по рН, так и по остаточному процентному содержанию. 5 з.п. ф-лы. 1 табл.