СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТА 8-ХЛОР-1-МЕТИЛ-6-ФЕНИЛ-4H-1,2,4-ТРИАЗОЛО(4,3-A) (1,4)-БЕНЗОДИАЗЕПИНА Российский патент 1995 года по МПК C07D487/04 

Изобретение касается способа получения новой кристаллической формы 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)- бензотриазола(алпразолама). Изобретение может найти применение в фармацевтической промышленности для получения этого известного анксиолитика с одновременным антидепрессивным действием.

Для получения безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина известны различные способы. Во всех случаях конечный продукт перекристаллизовывают из органического растворителя (в основном из этилацетата) или смеси растворителей, как например, ацетон и гексан или из метиленхлорида, этилацетата и эфира. 8-Хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)- бензодиазепин получают в форме бесцветных игл из этилацетата с т.пл. 228-229^оС.

Но для применения в качестве лекарств длинные игольчатые кристаллы однако неблагоприятны, так как они спутываются плохо дозируются. Известна, кроме того, соль 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло-(4,3-а)(1,4)бензодиапезина с физиологически совместимыми неорганическими и органическими кислотами, пригодная для применения в качестве лекарственного средства.

Целью изобретения являлось создание для известного анксиолитика-8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло-(4,3-а)(1,4)- бензодиапезина новой предпочтительной экономичной и не требующей высоких технических затрат кристаллической формы, при достижении следующего эффекта: отсутствие технологических и аппаратурных особенностей, без применения токсичных и загрязняющих окружающую среду вспомогательных веществ, простая регенерация растворителя, экономичность способа, предпочтительная для приготовления лекарства переработки, высокая чистота конечного продукта.

Поэтому возникла задача создать новую кристаллическую форму 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(-4,3-а)(1,4)бензо-диазепина и предложить технический реализуемый способ получения ее, который выполняет названные требования и одновременно служит очисткой целевого продукта.

Эта задача в соответствии с предложенным изобретением решена таким образом, что безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)- бензодиазепин подвергают взаимодействию с водой или содержащим воду с растворителем, в соответствующем случае при повышенной температуре до получения соответствующего гидрата с пластинчатой структурой кристаллов. В соответствии с предложенным изобретением реакционные условия можно изменять в широких пределах.

Так гидратацию можно осуществить путем простого перемешивания безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4, 3-а)(1,4)-бензодиазепина с водой в суспензии. Для ускорения этого процесса можно работать при повышенной температуре, приблизительно при 40-70^оС. Благоприятным является также перемешивание с водосодержащим растворителем. В качестве растворителя лучше всего применять такие, которые смешиваются с водой в любом количественном соотношении, спирты, ацетон и ацетонитрил. Содержание воды в растворителе можно выбирать в широких пределах, приблизительно 10-50% но пред- почтительно 10-20% Можно работать также при повышенной температуре. Для улучшения выхода тогда всегда необходимо в конце процесса перемешивания снова все охладить. Можно применять также растворители, которые ограниченно растворяют воду, как например эфир. В этих случаях содержание воды составляет самое меньшее 3 об. так как иначе образование гидрата происходит медленно. Отношение твердой части к жидкости можно менять в широких пределах, приблизительно в интервале от 1:5 до 1:100. В любом случае необходимо осуществлять хорошее перемешивание суспензии.

Можно также безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)- бензодиазепин как при процессе перекристаллизации растворять в подходящем растворителе, содержащем воду, при кипении растворителя. При охлаждении затем тотчас же кристаллизуется гидрат. В качестве органического растворителя пригодны такие, как названы выше, т.е. спирты, ацетон, ацетонитрил, а также эфир, соответственно с определенным содержанием воды. Особой формой осуществления способа является применение азеотропно кипящего растворителя смеси изопропанола с 10 об. воды или ацетонитрила с 18 об. воды. Этот способ перекристаллизации особенно пригоден тогда, когда и вводимый безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин находится уже в нечистой форме. С превращением в гидрат таким образом связана одновременно очистка, так что очистка и образование гидрата могут быть достигнуты в одном процессе. В зависимости от свойств сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиапезина может быть выгодным, если раствор перевести в соответствующий водосодержащий растворитель обработкой активированным углем. Может быть целесообразным повторить операцию очистки с полученным гидратом, чтобы получить особенно чистый конечный продукт.

Способ в соответствии с изобретением можно применять также с тем, чтобы кристаллический свободный от воды, в соответствующем случае уже чистый 8-хлор-1-ме- тил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)- бензодиазепин в соответствующем случае при одновременной очистке перевести в гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, т.е. также тогда, когда нужно очистить имеющийся в виде гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)-бензоди- азепин и снова получить в виде гидрата.

Способ в соответствии с изобретением является особенно неожиданным потому, что гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина до настоящего времени еще не был известен, хотя свободные от воды кристаллы этого продукта синтезированы были почти 20 лет назад и препарат многократно исследовали и обрабатывали в качестве ценного лекарственного вещества (алпразолам). Поразительно, что безводный 8-хлор-1-метил- 6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензо- диазепин даже в гетерогенной водной фазе (растворимость 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина в воде при комнатной тепмпературе составляет лишь 0,009% даже в отсутствие растворителя превращается в гидрат. С другой стороны, безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиа-зепин не гигроскопичен. Поразительно по-этому, что из содержащего воду растворителя (в случае этилацетата достаточно содержание воды около 3 об.) получается гидрат. Новая гидратная форма 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)- бензодиазепина отличается от безводного продукта не только по своей кристаллической форме, но также и своим интервалом температуры плавления, которая начиная приблизительно со 120^оС, более чем на 100^оС лежит ниже температуры плавления безводной кристаллической формы. Возникновение этого гидрата доказано в ИК-спектре наличием широкой ОН-полосы при 3420 см^-1.

П р и м е р 1. 10 г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)-бензодиазепина, белых игольчатых кристаллов, в виде суспензии перемешивают в 100 мл воды 6 ч при комнатной температуре. Затем отсасывают белый как и прежде кристаллизат и трижды промывают порциями по 20 мл воды. Высушивают на воздухе при комнатной температуре. Выход пластинчатых кристаллов (ромбы) составляет 10,9 г. Они плавятся приблизительно при 120^оС при частичном плавлении или спекании с последующей рекристаллизацией выше 140^оС. Первоначально светлые кристаллы под микроскопом непрозрачные темные, но микроскопически остаются белыми. При температуре около 190-200^оС кристаллы сублимируются из кристаллической массы, появляются капли. Основное количество плавится при 229-232^оС.

Вычислено, Н₂О 9,25; С 60,00; Н 4,90; Cl 10,4; N 16,46.

С₁₇Н₁₃ClN₄ + 1,75 Н₂О.

Найдено, Н₂О 9,3; С 59,81 (59,73); Н 4,90 (4,95); Сl 10,35 (10,36); N 16,10 (16,24).

В ИК-спектре наличие гидрата доказано широкой ОН-полосой при 3420 см^-1.

П р и м е р 2. 5 г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина (кристаллы в виде иголок) растворяют в 110 мл этилацетата (содержание воды 3,5 об.) при кипении. При перемешивании охлаждают, отсасывают белый кристаллизат после многочасового стояния и промывают растворителем. Получают 4,8 г пластинчатых, в большей части прозрачных ромбов.

Поведение при плавлении такое же, как описано выше.

Вычислено, Н₂О 10,4.

С₁₇H₁₃ClN₄ + 2Н₂О (М.в. 344,80)
Найдено, Н₂О 9,5.

П р и м е р 3. 10 г безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4) бензодиазепина в форме белых игл перемешивают 3 ч при комнатной температуре со 100 мл 90%-ного (об.) изопропанола. Через приблизительно 45 мин можно явно заметить превращение кристаллов, так как содержащие воду кристаллические пластинки значительно быстрее осаждаются на дне сосуда, чем легкие иголки. Через 2 ч превращение проходит полностью, что визуально контролируется микроскопом. Для надежности выдерживают смесь еще 1 ч, затем отсасывают белые кристаллы и промывают растворителем. Выход 8,4 г. Поведение при плавлении такое же, как в примере 1.

Вычислено, Н₂О 9,85; С 59,61; Н 4,92; Cl 10,35; N 16,36.

С₁₇Н₁₃ClN₄ + 1,875 Н₂О (М.в. 344,80).

Найдено, Н₂О 9,8; С 59,72 (59,66); Н 4,90 (4,81); Cl 10,46 (10,46); N 16,10 (16,20).

П р и м е р 4. 10 г безводных 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3)(1,4)-бензодиазепина в 50 мл 82%-ного (об.) ацетонитрила растворяют при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется содержащий воду кристаллический продукт. Выход 8,4 г
Вычислено, Н₂О 10,4; С 59,21; Н 4,97; Cl 10,28; N 16,25.

С₁₇Н₁₄ClN₄ + 2Н₂О (М.в. 344,80):
Найдено, H₂O 9,2; С 59,37 (59,39); H 5,03 (4,91); CI 10,53 (10,62); N 16,26 (16,14).

П р и м е р 5. 5 г гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензо- диазепина растворяют в 50 мл 90%-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется снова гидрат.

Выход 4,0 г белых, пластинчатых кристаллов.

Вычислено, Н₂О 10,4.

С₁₇Н₁₃ClN₄ + 2Н₂О (М.в. 344,80)
Найдено, Н₂О 10,0.

П р и м е р 6. 5 г сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензо- диазепина (Т.пл. 222-230^оС, коричневатые агрегаты кристаллов с 2 малыми побочными пятнами при тонкослойной хроматографии растворяют в 50 мл 90%-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. Кипятят еще дополнительно 10 мин. с 0,5 г активированного угля и фильтруют уголь в горячем состоянии. При охлаждении кристаллизуется белый гидрат, который отсасывают и промывают 2 х 5 мл 90%-ным (об.) изопропанола. Выход после 24-часовой сушки на воздухе при 20-25^оС, составляет 4,1 г, Т.пл. 120-132^оС образуются капли, спекаются и рекристаллизуются, при этом пластинчатые кристаллы, рассмотрены под микроскопом, становятся непрозрачными. Т.пл. 227-231^оС.

Вычислено, Н₂О 10,4.

С₁₇Н₁₃ClN₄ + 2Н₂О (344,80)
Найдено, Н₂О 9,8%
В тонкослойной хроматограмме (элюирующая смесь хлороформ, ацетон, этанол 60: 20:20) получают лишь 1 пятно, идентичное 8-хлор-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, R_f 0,45.

Использование: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло-(4,4-а)(1,4)бензодиазепина получают в новой пластинчатой форме кристаллов алпразолама из безводного соединения в результате обработки водой или содержащим воду растворителям. Получение этого гидрата можно соединить с операцией очистки. 7 з.п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТА 8-ХЛОР-1-МЕТИЛ-6-ФЕНИЛ-4H-1,2,4-ТРИАЗОЛО(4,3-A) (1,4)-БЕНЗОДИАЗЕПИНА с пластинчатой структурой кристаллов, отличающийся тем, что безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-a)(1,4)бензодиазепин гидратируют водой или содержащим воду растворителем. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве содержащего воду растворителя используют полностью или частично смешивающийся с водой растворитель. 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют спирты, ацетон, ацетонитрил или эфир. 4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что содержание воды в растворителе в случае спиртов, ацетона и ацетонитрила составляет 10-50 об. предпочтительно 10-20 об. в случае эфира по меньшей мере 3 об. 5. Способ по пп.1-4, отличающийся тем, что гидратацию 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-a)(1,4)-бензодиазепина водой или водосодержащим растворителем осуществляют в виде суспензии при нормальной темпетаруре или 40-70^oС. 6. Способ по пп.1-5, отличающийся тем, что гидратацию 8-хлор-1-метил-6-(фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-a)(1,4)-бензодиазепина содержащим воду растворителем осуществляют путем полного растворения исходного вещества при нагревании с последующей кристаллизацией в виде гидрата при охлаждении раствора. 7. Способ по пп.1-6, отличающийся тем, что раствор сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-a)(1,4)-бензодиазепина в растворителе, содержащем воду, обрабатывают перед охлаждением активированным углем. 8. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что полученный гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-a)(1,4)-бензодиазепина растворяют при кипении, обрабатывают активированным углем и охлаждают.