(54) CnOqOB ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ИНИДАЗО(1,5-а)(1,4)ДИАЗЕПИНА ИЛИ.ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМКНИМБК СОЛЕЙ
дукта в свободном состоянии или в виде соли.
Употребляемое в настоящем описании вьфажение низший алкил означает С, C-f - углеводородные остатки как с неразветвленными, так и с разветвленными цепями, предпочтительно также С -С -углеводородные остатки
, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.п. Выражение
низший алканоил
означает ацильную часть., предпочтительно .С -С -алкановую кислоту, например ацетил, пропионил, бутирил и т.п., части структурной формулы Т -с , где означает алкил или водород. Выражение низший гшканоил означает циклический- ацеталь или кеталь с числом атомов углерода от 2 до 7, т.е. группу структурной формулы
к 20
U
.0
где тг - С,-С -алкил или водород.
Кеталь или ацеталь используются для предотвращения конверсии содержащегося гсетона или альдегида ) при процессах окисления, восстановления и конденсации. Выражение галоид означает фтор,хлор бром и йод. Выражение фармацевтически применяемые соли включает соли как с органическими, так и .неорганическими фармацевтически совместимыми кислотсши такими, как соляная, бромистоводородная, азотная, .серная, фосфорная, лимонная, муравьная, малеиновая, уксусная янтарная, винная, метансульфоновая, пара толуолсульфоновая кислота и т.п. Эти соли могут быть получены {довольно просто) известными приемс1ми, причем с учетом получения соединений в виде соли.
Наиболее -предпочтительными фармацевтически совместимыми кислотноаддитивными солями соединений общей формулы (1) являются 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазоХ1 5-а)(1,4)бензодиазепинмалеат и 8-хлор-1,4-диметил-6-(2-фторфенил)-4Н-имидазо (1,5) (1,4) бензодиазепинм леат.
I Было найдено, что определенные г соединения структурной формулы (1) в растворе открываются с образованием соединений структурной формулы
БЗ -Y91 :
1где ТЗ, ,T,i , ,RA и TJ имеют приведенные выше значения;
Y - анион органической или неорганической кислоты.
Такие открытые соединения находятся в зависимом от рН равновесии в растворе с соединениями структурной формулы (1) т.е. и, соответствующими соединениями с замкнутым кольцом. Соединения структурной формулы (ID) могут быть выделены в виде кислотно-аддитивных солей путем обработки их соответствующих соединений с замкнутым кольцом водн минеральной кислотой с последующим упариванием растворителя. После выделения эти соли проявляют фармакологическую активность, сравнимую с таковой у их соответствующих родственных соединений с замкнуть11М кольцом.
Нижеследующие примеры являются иллюстрацией, но ни в коем случае не ограничением предлагаемого изобретения.
Пример 1. Смесь 3,4 г 8-хлор-За,4-ДИГИДРО-1-ЭТИЛ-6-(2-фтофенил) -ЗН-имидазо.1, 5-0) (1,4) бензодиазепина, 400 мл толуола и 30 г активированной диокиси марганца нагревают с обратным холодильником при отделении воды с помощью ловушки Дина - Старка в течение 2 ч. Диокись марганца отделяют фильтрацией на целлите и фильтрат упаривают. Кристаллизацией остатка из простого эфира получают 1,4 г 8-хлор-1-этил-б-.(2-фторфенил) -4Н-имидазо (1, 5-аЛ 1, 4) бензодиазепина с т.пл. 140-143°С, В целях анализа последний перекристаллизовывак11Т из простого эфира (т.пл. 143-145С)
Пример 2. Смолистый 8-хлор-За, 4-дигидро-б-(2-фторфенил)-1-метил-ЗН-имидазо(1,5-d)(1,4)-бензодиазепин, полученный из 6,16 г сырого 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепна и 7 мл уксусного ангидрида, смешивают с 500 мл толуола и 30 г диокиси марганца и нагревают с обратны холодильником в течение 0,5-1 ч. Диокись марганца отделяют фильтрацией на целлите. Фильтрат упаривают и остаток кристаллизуют из простого эфира, получая 1,2 г (19,5%) 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имида30(1,5-d) (1,4)бензодиазепина с т.пл 152-154°С. Образецдля анализа перекристаллизовывают из хлористого метилена (гексана).
Пример 3. 1,3г смолистого 8-хлор-б-(2-хлорфенил)-За,4-дигидро-1-метил-ЗН-имидазо (1,5-с() (1,4) бензi; ЬкНайййт 1в г диокиси марганца в 200 мл толуо; а. После нагревания до температуры дефлегмации в течение 0,5-1 ч диокись марганца отделяют и фильтрат упаривают. Кристаллизацией остатка из про&то- л го эфира получают 0,5 г 8-хлор-6-(2-хлорфенил)-1-метил-4К-имидазо-tl,5-а)(1,4)бензодиазепина с т.пл. 140-144с. В целях анализа последний перекристаллизовывают из хлористого метилена(гексана); т.пл. 142-144°С.
Пример 4. Смесь, состоящую из 3,1 г (0,01 моль) 8-хлор-Зч,4-дигидро-1-метил-6-фенил-ЗН-имида3o(l ,) (1,4)бензодиазепина, 20 г активированной диокиси марганца и 150 мл толуола, нагревают с обратным холодильником в течение часа. Диокись марганца удаляют фильтрацией на целлите и тщательно промывают хлористым метиленом. Фильтрат упаривают и остаток кристаллизуют из простого эфира с получением 1,5 г (50%) 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиаэепин в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 187-188с.
Пример 5. Смесь, состоящую из 5,1 г 8-хлор-За,4-дигидро-1,4-диметил-б- (2-фторфенил) -ЗН-имидаг3o(l,5-а)(1,4)бензодиазепина, 20 г активированной диокиси марганца и 300 мл толуола, нагревают 3 ч .с обратным холодильником, удгшяя воду с помощью ловушки Дина - Старка. Диокись марганца удаляют фильтрацией на целлите и тщательно промывают хлористым метиленом. Фильтрат упаривают и остаток подвергают хроматографии под давлением на 150 г силикагеля Н с использованием 3%-ного этанола в хлористом i метилене. Первы элюированный .основной компонент 8-ХЛОР-1,4-димётил-6-(2-фторфенил)-4Н-имидазо11,5-а)(1,4)бензодиазепин Последний превращают в кристаллический дигидрохлорид обработкой этанольным хлорводородом в простом эфире; т.пл. 247-250°С (с разложением) . Общий выход 1,5г.
Более полярный компонент можно кристаллизовать из хлористого метилена (простого эфира; гексана) с получением 0,3 г 8-хлор-1,3-диметил-б- 2-фторфенил -4Н-имидазоЦ,5-г 1,4-бензодиазепина о т.пл. 178180 С.
Пример б. Теплый раствор 6,5 г (0,02 моль) 8-хлор-б-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо(1,5-О) (1,4)бензодиазепина1, в 30 мл этанола смешивают с теплым раствором 2,6 г (0,022 моль) малеиновой кислоты в 20 мл этанола. Смесь разбавляют 150 мл простого эфира и нагревают в паровой бане в течение 3 мин. После охлаждения собирают кристаллы, промывают простым эфиром и высушивают в вакууме, получая 8,2 г (93%) малеата 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо(1,5-aj(1,4)бензодиазепина с т.пл. 148-1-51°С. : Пример 7. Маслянистый 8-хлор-За,4-дигидро-б-(2-фторфенил)-1 -метил-ЗН-нмидазо 11, 5-о) (1,4) бензо диазепина, полученный из 14,2 г 2-аминометил-7-хлор-5-(2-фторфенил) -2,З-дигидро-ltt-l,4-бензодиаэепина и 14.мл триэтилортоацетата,растворяют в 500 мл ксилола. После добавления 50 г активированной ;диокиси марганца смесь перемешивают и нагревают до температуры дефлегмации в течение 0,5-1 ч, удаляя воду с помощью ловушки Дина - Старка. Неорганический материал удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают, получая 10 г коричневого масла, К полученному остатку добавляют теплый раствор 4,65 г (0,О4 моль) малеиновой кислоты в 50 мл этанола. После получения готового раствора продукт кристаллизуют добавлением простого эфира. Продукт собирают, промывают простым эфиром, получая 5,3 г мелеата 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил4Н-имидазо (1,5-oiJf (1,4) бензодиазепина с т.пл. 112-115°С. При нагревании в вакууме до ЭО-ЮО С полученное вещество превращается в продукт с более высокой т. пл., а именно- 148-151«С.
Пример 8, Раствор 0,32 г :(1 ммоль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,5-о) (1,4)бензодиазепина в 5 мл этанола обрабатывают этанольным хлорводородом в избытке. Соль кристаллизуют путем добавления 2-пропанола и простого эфира. Бесцветные кристаллы собиргиот промывают простом эфиром и высушивают, получая 0,37 г дихлоргидрида 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо(1,5-0) (1,4)бензодиазепина с т.пл. 290-295 с.
Пример 9. Раствор 0,325 г (1 ммоль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо{1,5-а}(1,4)бензодиазепина в 3 мл этанола соединяют с суспензией 0,4 г (1 ммоль) дихлоргидрата этого соединения в 5 мл этанола. После фильтрации раствор обрабатывают простым эфиром и нагревают в паровой бане в течении 5 мин. Полученные кристаллы собирают, пром11вают простым эфиром и высушивают, получая 0,5 г хлоргидрата 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазоО 5-а) (1,4) бензодиазепина с т.пл. 295-297с.
Пример 10.2,б г За,4-ди гидро-1-метил-б-фенил-ЗН-имидазо(l,5-q) (1,4)бензодиазепина нагревают в 50 мл толуола вместе с 7 г активированной ДИОК11СИ марганца до температуры дефлегмации в течение 0,51 ч. Неорганический материал, отфильтровывают . и фильтрат упаривают. Остаток очищают путем хроматографии на 30 г силикагеля с применением 10%-ного этанола в хлористом метилене. Чистые- фракции соединяют и упаривают, В результате кристаллизации остатка из простого эфира получают 0,7 г (29%) 1-метил-б-фенил-4Н-имидазо(1,5-D)(1,4)бензодиазепина с т.пл. 180-1820С.. Пример И. 4,5 г (92%) сырого 8-хлор-За, 4--дигйдЕ5о-1, 4-диметил-б-{2-фторфенил)-ЗН-имидазо(1 -а5 (1,4)бензодиазепина смешивают с 20 г активированной диокисимарганц и 200 мл толуола и нагревают до тем пературы дефлегмации в течение 2 ч Смесь фильтруют и окись марганца промывают хлористым метиленом. В результате упаривания соединенного фильтрата и промывочных жидкостей при пониженном давлении получают .3,6 г коричневого резинообразного вещества, Дихлоргидрат 8-хлор-1,4-диметил-б-(2-фторфенил)-4Н-имида30 (1,5-а) (1,4)бензодиазепина в виде белого порошка получают перемешиванием вещества с этанольным хлорводо родом в течение нескольких минут; т.пл.247-2500с. Пример 12, Сырой 8-ацетиламино-Зо,4-дигидро-б-(2-фторфенил) -1-метил-ЗН-имидазо (.1,5-а) (1,4) бенз диазепин, полученный из 25 г 4-окси -1,З-дигидро-5-(2-фторфенил)-7-нитро-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазе пина (как в примере 10) , растворяют в 500 мл бензола и обрабатывают 100 г активированной диокиси марган ца. Смесь нагревают с обратным холо дильником и перемешивают в течение 9 ч с применением ловушки Дина Старка, Дополнительно добавляют 25 г активированной диокиси марганца и после четырехчасового нагревания до температуры дефлегмации диокись марганца удашяют фильтрацией и промывают 500 мл тетрагидро фурйна. Фильтраты соединяют и упаривают досуха. Получают 8-ацетиламино-б-(2-фторфенил) -1-метил - 4н-амидазо(1,5-0)(1,4)бен зодиазепин, Пример 13, Смесь, состоящую из 17 г (0,05 моль ) рацемического 8-хлор-1,4-диметил-б-(2-фторфенил) -4Н-имидазо(1, 5-а) (1,4) -бензодиазепина, выделенного в сво бодном состоянии из его дихлоргидрата распределением между хлорист метиленом и водным , 18,8 ((05 моль) гидрата 0,0-дибензоил-с1-виннойкислоты и 170 мл этанола кипятят до получения раствора. В целях кристаллизации раствор выдерживают в течение ночи. Собирают отдельные кристаллы, промывают этанолом и простым эфиром, получая 8,4 г (47%) 0,o-дибeнзoил-d-тapтpa с т.пл. 140-142°С, После перекристаллизации из этанола (простого эфира) получают продукт с т.пл, ,141-142 С иЫ5 -43,39 ( IB метаноле) , Раствор 1,6 г (0,0106 моль , Е-винной кислоты в 11 мл этанола добавляют к раствору 3,5 г левовращающего основания, выделенного в свободном состояйии из вышеназванного О, О-дибензоил-й-таЬтрата в11 мл этанола. Полученные кристаллы собирают и промывают этанолом и простым эфиром, получая 2,8 г (55%) &-тартрата (+)-8-хлор-1,4-диметил-6- (2-фторфенил) -4Н-имидазо (,i , 5-а) (1, 4) бензодиазепина с т.пл, 178180°С, Перекристаллизацией из этанола получают продукт с т. пл. 183185°С иМ +25,69° (с 1,012% .в метаноле), Аморфное основание, выделенное в свободном виде из этой соли, показывает вращение CoQ.-36,74 (с 0,939% в хлористом метилене). Пример 14, Маточный раствор, остающийся после выделения кристаллической соли О,0-дибензоил-d-винной кислотой согласно вышеприведенному примеру, упаривают и превращают в основание распределением между водным аммиаком и хлористым метиленом. Раствор хлористого метилена высушивают над сульфатом натрия и упаривают с получением 12 г частично растворенного основания. Раствор 9,7 г (0,029 моль) этого материала в 15 мл этанола обрабатывают раствором 4,4 rd -винной кислоты в 14 мл этанола. Выделяющиеся через несколько часов кристаллы собирают, получая 3,2 г (23%)d -тартрата(-)-8 хлор-1,4-диметил-6-(1-фторфенил)-4Н-имидазо(1,5-d) (1,4)бензодиазепина с т, пл, 17б-17ВРС. После перекристаллизации из этанола получают продукт с т.пл, 182--:184 с и iaijjy -24,96 (С 0,9616% в метаноле). Аморфное основание, вйделенкое в свободном виде из этой соли, показывает вращение 37, б (С 1,0% в хлористом метилене). Пример 15. Раствор, содержащий 3,8 г (0,0105 моль ) сырого 30, 4-дигидро-1-метил-8-(1-метил-2,3-диоксолан-2-ил)-6-фенил-ЗН-имидазо (l , 5-0} (1 ,4) бензодиазепина и 18 г активированной диокиси марганца в 100 мл толуола, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч с использованием ловушки Дина - Старка. Фильтруют и промывают смесью 250 рлл дихлорметана и 250 мл тетрагидрофурана. Фильтраты упаривают и растворяют в ..небольшом кольгчестве изопропанола с последующей обработкой 1,4 г (0,0121 моль) малеиновой кислоты в этаноле. Добавляют простой эфир и осадок фильтруют и перекристаллизовывают из смеси метанола и простого эфира с получением 0,9 г малеата 1-метил-8-(2-метил-1,3-диоксолан-З-ил)-6-фенил-4Н-имидазо (l, 5-or) (1,4) бенэодйазепи- на (1/2) в виде не совсем белых призм с т. пл. 179-182 0. Общий выход 20%.
Пример 16. 0,8г За, 4-ДИгидро-8-этил-б-(2-фторфенил)-1-метил-ЗН-имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиазепина растворяют в 50 мл толуола. Раствор нагревают в обратным холодильником в течение часа после добавления 5 г активированной диокиси марганца. Неорганический материал отделяют фильтрацией. Фильтрат упаривают. Остаток растворяют в простом эфире и обрабатывают этанольным хлористым водородом и ацетоном. Кристаллический дигидрохлорид (т.пл. 248-255 С) собирают и превращают снова в основание путем распределения между хлористым метиленом и водным аммиаком. Хло-ристо-метиленовый слой сушат и упаривают. Кристаллизацией остатка иэ простого эфира (гексана) получают 0,28 г 8-этил-б-(2-фторфенил.)-1-метил-4Н-имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиазепина с т.пл. 152-154с.
Пример 17. 3,6 г сырого ЗС(, 4-дигидро-б- (2-фторфенил) -1-метил-ЗН-имидазо 1,5-а(1,4)бензодиазепина растворяют в 100 мл толуола, обрабатывают с применением 18 г активированной диокиси марганца, смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, применяя ловушку Дина - Старка. Реакционную смесь фильтруют через целлит. Осадок промывают 100 мл. тетрагидрофурана и затем 100 мл дихлорметана, после чего собранные фильтраты выпаривают и остаток растворяют в 25 мл дихлорметана. Этот раствор хрсилатографируют через колонну флоризила с пр енением дихлорметана, элюируя затем простым эфиром. Элюацией с применением зтилацетата и далее 10 об.% раствора метанола в эцилатетате получают продукт-сырец, который кристаллизуют из простого эфира,после чего перекристаллизовывают из этилацетата, получая 0,8 г (19%) б-(2-фторфенил) -1-метил-4н-имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиазепина в виде белых призм с т.пл, 1б4-168С. ;
Пример 18. Раствор 1,2 г (0,0041 моль) Зс},4-д игидрЬ-6-(2-фторфенил) Г-метил-ЗН-имидазо (1,5-а)(1,4)бензодиазепина в 50 мл ме- зитилена и 0,5 г 10%-ного палладия на животном угле размешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 28 ч, затем фильтруют и выпаривают досуха. Путем кристаллизации из этилацетата получают 0,5 г (42%) б-.(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиазепина в виде белых призм с т.пл. 1б2-1б7°С
и со смешанной точкой плавления автентичного продукта при 1б2-1б8 С, Пример 19. 41,3 г дихлоргидрида 8-хлор-1,4-диметил-б-(2- , -фторфенил)-4Н-имидазо{1,5-а)(1,4)бене зодиазепина распределяют между хлористым метиленом и водным аммиаком. Раствор хлористого метилена промывают водой, высушивают над сульфанатом натрия и выпаривают с получеQ нием свободного основания. Этот материал растворяют в 50 мл 2-пропанола и раствор обрабатывают, применяя раствор 12 г малеиновой кислоты в 40 мл 2-пропанола. Раствор медленно разбавляют с применением
5 300 мл простого эфира. Выпавшие
кристаллы собирают и Ьысушивают, получая малеат 8-хлор-1,4-диметил-6-(2-фторфенил)-4Н-имидазо(1,5-о) (1,4)бензодиазепина с т.пл. 1300 132°С, после перекристаллизации из этанола (простого эфира).
Пример 20, 1-Метил-За,4-дигидро-б-фенил-ЗН-имидазЬ(1,5т -а)тиено(2,3-К)(1,4)диазепин, полученный из 1 г 2-аминометил-2,3- -дигидро-5-фенил-1Н-тиено(3,2-е) 1(1,4)диазепина димгшеата и 1 г три|этилортоацетата, нагревают до тем-;. пературы дефлегмации в 3,0 мл толуола с 2 г активированной диокиси
марганца в течение 2 ч.. Диокись марганца отфильтровывают и тщательно . промывают хлористым метиленом. Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют на 7 г силикагеля с применением 3 об.% этанола в хлорнс-. том метилене. Фракции, содержащие . чистый продукт, соединяют и упаривают. После кристаллизации из хлористого метилена (простого эфира) и перекристаллизации из этилацетата (гексана) получают 40 мг (11,5%) 1-метил-6-фенил-4Н-имидазо(1,)тиено(2,3-f)диазепин с т.пл. 223-225°С.
i Пример 21. Сырой 8-хлор-1-метил-Зо,4-дигидро-6-фенил-3,4-имидазоС1,5-о) тиено(3,2-{)(1,4)диазепин, полученный из 0,52 г 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-тиено 2,3-е(1,4)диазепина дималеата и 0,5 мл триэтйлортоацета а| растворяют в 25 мл толуола, и раствор нагревают с обратным холодильНИКОМ в течение 1,5 ч после добгшления 2,5 г активированной диокиси марганца. Диокись марганца затем отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют на 6 г силикагеля с применением
4 об.% этанола в хлористом метилене Фракции, содержащие чистое соединение, соединяют и упаривают. После кристаллизации остатка из простого эфира (гексача) получают 12 мг (4%)
;8-хлрр-1-метилгб-ф,енил-4Н-имидазо-; (l,5-Л)тиено(3,2-f){1,4)диазепина с т.пл. 168-170 С. Пример22.В раствор 0,5 г (1,52 ммоль.) 8-хлор-За, 4-дигидро-6(2-фт6рфенил)-1-метил-4Н-имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиаэепина в 2 О мл сухого толуола добавляют 1,2 (7,6 ммоль) перманганата калия, 1,1 г (9,12 гл лолъ} сульфата магния и одну каплю дициклогексил-18-корон -6. Реакционную смесь размешивают в течение 3 ч при и затем в течение 3 ч при 70°С. Ее фильтруют и осадок промывают смесью тетра гидрофурана и хлористого метилена (1:1) . Фильтраты упаривают и добавляют 0,2 г (1,72 ммоль) малеиново кислоты, смесь кристаллизуют из изопропанола (эфира) с получением 0,15 г (22%) малеата 8-хлор-б-(2г -фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиазепина с т.пл, 111114-с после перекристаллизации из этанола (эфира) в виде сольватированныХ белых призм. Смешанную т, пл 111-115 С получают с оригинальной пробой. Получение исходного сырья. Пример 23.. а) Раствор 200 г (0,695 моль.) 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 2 л тетрагидрофурана и 250 мл бензола насыщают метиламином при охлаждении в ледяной бане. Затем через капель ную воронку в течение 15 мин добавляют раствор 190 г (1 моль) четырех хлористого титана в 250 мл бензола После добавления смесь перемешиваю и нагревают с обратным холодильником еще в течение 3 ч. К охлажденной реакционной смеси медленно добавляют воду (600 мл). Неорганичес материал отделяют фильтрацией и тщательно промывают тетрагидрофураном. Водный слой отделяют и орг ническую фазу высушивают на сульфа натрия и упаривают. Собирают кристаллический остаток 25 г (96%) 7-хлорогб- (2-фторфенил) -2г-метиламин -ЗН-1,4-бензодиазепина с -т.пл, 204 206. Образец для анализа перекристаллизовывают из метиленхлори да(этанола), получая продукт ст. 204-20б С. порции нитрата натрия 8,63 (0,125 моль ) в течение 15 мин добавляют к раствору 30,15 г (0,1 мол 7-хлор-5-(2-фторфенил)-2-метиламин -ЗН-1,4-бензодиазепина в 150 мл ле дяной уксусной кислоты. После пере мешивания в течение часа при комна ной температуре реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хл ристым метиленом. Экстракты промывают насыщенньом раствором бикарбон |Та натрия, высушивают на сульфате натрия и упаривают. / . .С целью получения 29 г сирого 7-хлор- -5-(2-фторфенил)-2- (N-нитрозометил- амино)-ЗП-J,4-бенэодиазепина в виде. желтого масла Перегонку смеси с толуолом осуществляют азеотропную. . Полученный продукт растворяют в 100 мл диметилформамида и добавляют к смеси 200 мл диметилформамида, 50 мл нитрометана и 11,1 г ,0,1 моль) -бутилата калия, которые перемешивают в атмосфере азота 15 мин. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре реакционную смесь подкисляют, добавляя ледяную уксусную кислоту, разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Кристаллизацией остатка из простогоэфира получают 9,2 г 7-ХЛОР-1,З-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазепина с т. пл. 170-172°С. Образец для анализа перекристаллизовывают из хлористого метилена (этанола), т,пл. 174-176С. Раствор 16,5 г (0,05 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазепина в 500 мл тетрагидрофурана и 250 мл метанола гидрируют, применяя 5 чайных ложек никеля Ренея, в течение 0,5-2 ч при атмосферном давлении. После удаления катализатора и упаривания остается 14 г сырого 2-амино-метил-7-ХЛОР-2,З-дигидро-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепина. 5) Смесь 2-карбоксамида 7-хлор.-1,З-дигидро-5-(2-фторфенил)-2Н-1,4-бензодиазепина (64 мл,0,2 мол литийалюмогидрида (15 мг, 0,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (.3 4л) кипятят в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают добавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия. Тонкослойный анализ полученного раствора показывает присутствие исходного материала в качестве основного, более подвижного компонента, и свободного основания 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторофенил)-1Н-1,4бензодиазепина в качестве побочного компонента. Раствор перемегцают непосредственно на подготовленные для тонкослойной хроматографии пластины размером см (силикагель), которые проявляют Этанолом. Нижнюю желтую полосу удаляют и экстрагируют два раза метанолом (хлористым метиленом) (2:1). В результате упаривания отфильтрованного экстракта получают прозрачное, бесцветное масло.Последнее растворяют в этаноле (1 мл),обрабатывают малеиновой кислотой в избытке (50 мг) и вы {ерживают в течение ночи в холодильной установке. Желтые кристаллы собирают, промывают простым эфиром и высушивают на воздухе. Продукт определяют дималеатом 2-аминометил -7-хлор-2,З-дигидро-5-(2-фторфенил 1Н-1,4-бенэодиазепина, сравнивая его ИК-спектр в нуйоле и его т.пл. 185-186, значениями первоначального образца (т.пл. ) . Температура плавления смеси равна 184-187 С. &) Пропионовый ангидрид (20 мл) добавляют к раствору 12 г вышеназванного соединения в 300 мл хлорис того метилена. Раствор расслаивают посредством 300 мл 10%-ного водного карбоната натрия и двухфазовую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Орга нический слой отделяют, промывают раствором карбоната натрия и высуши вают на сульфате натрия. Упаривают и получают 12 г сырого 7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-пропиони аминометил-1Н-1,4-бензодиазепина. Полученный продукт нагревают в 50 г полифосфорной кислоты при 150-170 С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают, растворяют в воде и Доводят до щелочной реакции концентри рованным аммиаком и льдом-. Основание зкстрагируют хлористым метиленом, экстракты высушивают.на сульфате натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на 300 г силикагеля, применяя 20% метанола в хлористом метилене. Чистые фракции соединяют и упаривают. Остаток кристаллизуют из простого эфира с получением 4,7г 8-хлор-Зсг,4-дигидро-1-этил-б-(2-фторфёнил)-ЗЯ-имидазо(1 -а)(1,4)бензодиазепина с т.пл. 131-133°С. Пример 24. Ангидрид уксусной кислоты (7 мл) добавляют к.раст вору 6,16 г сырого 2-аминомет.ил-7-хлор-2,З-дигидро-5-(2-фторфенил) -1Н-1,4-бензодиазепина в 200 мл хло ристого метилена. Раствор расслаивают посредством 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь перемешивают в течение 20 мин. Органический слой отделяют бикарбонатом натрия, высушивают на сульфате натрия и упаривают с получением смолистого 2-ацетоаминометил-7-хлор-2,З-дигидро-5-(2-фторфенил) -1Н-1, 4-бензодиазепина. Полученный продукт нагревают вместе с 40 г полифрсфорной кислоты щж il50c в течение 10 мин. Охлаадвв:ную реакционную смесь растворяют в воде, г1ммиаком и льдом доводят до щелочной реакции и экстрагщ)уют хлористым метиленом. Экстракты высушивают и упаривают, остаток подвергают хроматографии на 120 г силикагеля с применением 20% метанола в хлористом Метилене. Чистые фракции соединяют и упаривают с получением смолистого 8-хлор-За,4-дигидро-6-(2-фторфенил)-1-метил-ЗН-имидазо 1,5-О(1,4)бензодиазепина. Пример 25. Суспензию 17 г (0,05 моль) окиси- 7-хлор-1, З-дигидро-5- (2-фтор(енил) -2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазепина-4 в 200 мл тетрагидрофурана и 100 мл метанола гидрируют в присутствии 17 г никеля Ренея при начальном давлении 10,8атм в течение 24 ч. Катализатор удаляют фильтрациейи фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в 50 мл 2-пропанола и нагревают в паровой ванне. Добавляют теплый раствор 17 г яблочной кислоты в 60 мл этанола,; и соль подвергают кристгшлизации путем охлаждения в ледяной ванне. Дималеат 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепина состоит из желтых кристаллов с т. пл. 196-198 С. 8,0 г (0,015 моль) дималёата 2-аминЬметил-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепина распределяют между хлористым метиленом И водным еычмиаком. Раствор хлористого метилена промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. OCTSJTOK растворяют в 50 мл пиридина. После прибавления 10 мл ангидрида уксусной кислоты смесь нагревают в паровой ванне в т.ечение 4 ч. Реагенты концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивсиот и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из хлб|ристрго метилена (простого эфира) затравливанием получают 1-ацетил-2-ацетила1яинометил-7-хлор-2,3-дигидро-5- (2-фтс)рфенйя) -1Н-1,4бенэодиазепия с т.пл. 213-215 0. Затравочные кристаллы получают хроматографией на силикагеле (40-кратное количество) с применением 10 об.% этанола -В хлористом метилене с целью элюааии. Аналитически чистую пробу перекрисфаллизовывают из этилацетата(гексана); т.пл. 215-217с, . Смесь 0,5 г 1-ацетил-2-ацетил аминометил-7-хлор-2,З-дигидро-5- (2-фт фенш1) -1Н-1,4-бензодиазепина и 10 г полифосфорной кислоты нагревают до втечение 10 мин. Холодную реакционную смесь растворяют в ледяной воде и раствор - подвергают яодпелачйванию с применением аммиака. основание затем экстрагируют хлористым метиленом. Вытяжки промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпарйвгиот. Остаток хроматографируют на 10 г оиликагеяя с применением 20% метанола в хлористом метилене. Чистые фракции собиргиот и выпаривают. Остаток кристаллизуют из простого эфира получая 8-хлор-Зсг, 4-дигидро-б- (2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо(1,5 -а)(1,4)бензодиазепйна с т.пл. 142144°С.
Пример 26, Реакция (см.пример 23,а) 152,5 г- (0,5 моль) 7-хлор-5-(2-хлЬрфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензрдиазепина-2-она, насыщенного метиламином с 133 г (0,7 моль) четыреххлористого титана в 2 л тетрагидрофурана и 400 мл бензола дает 145,8 г (91,5%) 7-ХЛОР-5- (2-хлорфенил) -2-метиламино-ЗН-1,4-бензодиазепина с т.пл. 216219 С, Образец для анализа перекристаллизовывают из хлористого метилен (этанола); т.пл, 217-219°С,
10 г (О,145 моль) нитрата натрия добавляют порциями в течение 45 мин к раствору 22,4 г (0,07 моль) 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2-метиламино-ЗН-1,4-бензодиазепина в 150 мл ледяной уксусной кислоты. После добавления перемешивают еще 20 мин в атмосфере азота. Продукт .осаждают добавляя ледяную воду, собирают и растворяют в толуоле. Раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и упаривают при пониженном давлении. Согласно тонкослойной хроматограмме желтое вязкое масло включает главным образом тpeбyeIvIЫй нитрозоамидин Это вещество растворяют в -100 мл диметилформамида и добавляют к смеси, состоящей из 30 мл нитроМетана, 100 мл диметилформамида и 10 t-бутилата калия. Реакционную смесь медленно нагревают до 85®С при перемешивании, пропуская струю азота, Через 5 мин реакционную смесь охлаждают и подкисляют добавлением 10 мл ледяной уксусной кислоты,Про дукт кристаллизуют,добавляя постепено воду с затравливанием (комочки получают в результате хроматографии на силикагеле, применяя 10% этилацетата в хлористом метилене), От деленные кристаллы собирают, промывают водой и перекристаллизовывают :из хлористого метилена (этанола.) , после чего получают 8 г (3,3%) Тг-хлор-б-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2-нитрометилен-2Н:-1,4-бензодиазепина с т.пл, 182-185 С. Гидрированием 7 г 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,З-дигидро-2-нитрометилен-2Н-1,4 бензодиазепина в. 300 мл тетрагидрофурана и 150 мл метанола в присутствии никеля Ренея (5 чайных ложек) в течение часа получают сырой 2-аминомвтил-7-ХЛОР-5- (2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бенэодиазепин, Последний ацетилируют известным образом, получая маслянистый 2-ацетоаминометил-7-хлор-5-(2-хлорфенил) -2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин,
который нагревают в 15 г полифос1ФОРНОЙ кислоты в течение 10 мин при 140-150С, Известным способом получают 3 г желтой смолы, которую подвергают хроматографии на 250 г силикагеля с применением 20% метанола в хлористом метилене. Чистыми фракциями получают 1,3 г смолистого 8-хлор-б-(2-хлорфенил), 4-дигидро-1-метил-ЗН-имида3o(l,5-ci) (1,4) бензодиазепйна. Пример 27. Раствор 33 г
(0,1 моль) 4-окиси 7-хлор-2-(И-нитрозомётиламино)-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепина в 100 мл диметилформамида добавляют к смеси 50 мл
5 нитрометана, 12,5 г (0,11 моль) t-бутилата калия и 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в струе азота в .течение часа. После добавления 10 мл ледяной
0 уксусной кислоты продукт кристаллит зуют, добавляя постепенно 250 мл воды. Осажденное желтое вещество собирают, прокывают водой, матанолом и простым эфиром, после чего
5 получают 23,5 г (71%) 4-окиси 7-хлор-1,З-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина с т,пл, 253-255 С (с разложением); Образец для анализа перекристаллизовывают из хлористого метилена;
т.пл, одинаковая.
Никель Ренея(5 чайных ложек) добавляют к раствору 16,5 г (0,05 моль; 4-окиси 7-хлор-1,3-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-2Н-1,45 -бензодиазепйна в 500 мл тетрагидрофурана и 250 мл. метанола. Смесь гидрируют в течение 5 ч при атмосферном давлении .i Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат
0 упаривают, Остаток растворяют в -пропаноле- и раствор доводят до сильнокислой реакции, применяя этанольный хлороводород, Дихлоргидрат продукта кристаллизуется после упаf ривания части растворителя. Собирают кристаллы оранжевого цвета и получают 13,2 г (73%) дихлоргидрата 2-аминоме.тил-7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепина с т,пл. 230-240 С,
Ангидрид уксусной кислоты (10 мл) добавляют к раствору 10 г вышеназванного дихлоргидрата в 50 мл воды и 50 мл метанола, добавляют при перемешивании .в течение S мин
5 10%-ный водный раствор карбоната натрия (100 мл). После добавления смесь продолжают перемешивать в течение 10 мин, после чего ее экстрагируют хлористым метиленом, ЭкстО ракты промывают раствором карбоната натрия, высушивают на сульфате натрия, упаривают и подвергают в конце азеотропной перегонке с толуолом. Получают 10 г 2-ацетаминЬме5 ТИЛ-7-ХЛОР-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-1,4-6ензодиазепина в виде желтой .смолы,
Упомянутое выше вещество нагревают в 50 г полифосфорной кислоты до 135-140 с в течение 10 мин. Цвет реакционной смеси (сначала оранжевый) превращается в светложелтый. Охлажденную реакционнуюсмесь растворяют в воде, доводят до щелочного состояния с применение концентрированного аммиака и льда и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты высушивают и упаривают. Желтую смолу растворяют в 2-пропаноле и обрабатывают этанол: 1ным хлороврдородом, после чего кристаллизуется 5,5 г (51,5%) бесцветного дихлоргидрата продукта с т,пл.24024Б С. Этот хлоргидрат распределяют между хлористым метиленом и водным аммиаком. Органическую фазу высушивают и упаривают. После кристаллизации остатка из простого эфира получают 2,5г 8-хлор-За,4-дигидро-1-метил-6-фенил-ЗН-имидазо(1,5- -о)(1/4)бензодиазепина в виде бесцветного продукта с т.пл. Иб-ИЗ С
Пример 28. Смесь, состоящу из 11,2 г (0,1 моль )трет --бутилата калия, 50 мл нитроэтана и 200 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 15 Мин. Затем добавляют раствор 29 г (О,088 моль) сырого 7-хлор-5-(2-фторфенилУ-2- ОТ-нитрозометиламино)-ЗН--1,4-бензодиазепина в 100 диметилформамида и продолжают перемешивать в атмосфере азота в течение б ч.Реакционную смесь нейтрализуют добавлением ледяной уксусной кислоты и разбавляют водой. Продукт экстрагируют простым .эфиром Экстракты прогФюают насыщенным водн раствором бикарбоната натрия,.высушивают на сульфате натрия и упаривают. Кристаллизацией из простого эфира получают 8,1 г (26,5%) 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-(1.-нитроэтилен)-2Н-1,4-бензодиазепина в виде желтых кристаллов с т.пл. 136-142 с.
К раствору 17,3 г (0,05 моль.} 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфейил)-2-(1-нитроэтилен)-2Н-1,4-бензодиазепина в 750 мл тетрагидрофурана добавляют никель Ренея (5 чайных ложек).Смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрацией на целлите и тщательно промывают метанолом. После упаривания фильтрата остается 14,1 г сырого 2-(1-аминоэтил) -7-хлор-2,3-дигидро-5- (2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепина в виде :красноватого масла. Полученное . вещество растворяют в 300 мл хлорис ого метилена. -После добавления 14 мл ангидрида уксусной кислоты добавляют 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и двухфазовую месь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Отдел-яют слой хлористого метилена, промывают бикарбонатом, высушивают на сульфате натрия и упаривают. Остаток нагревают вместе с 40 г полифосфорной кислоты в течение 10 мин при 1бО-170 С. Охлажденную реакционную смесь разбавляют водой, доводят до щелочного состоя0ния при использовании aivo uiaKa и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают водой, высушивают и упаривают, получая коричневый остаток, кото{нлй хроматогра5фируют на 250 г силикагеля с применением 20 об.% метанола в хлористом метилене. Однородные по тонкослойной хроматографии фракции соединяют с целью получения 5,1 г смолы, состоящей из 8-хлор-Зо,40-дигидро-1,4-диметил-6-(2-хлорфенил) -ЗН-имидазо.(1, 5-а) (1, 4) -г -бензодиазепина.
Пример 29. Смесь, состоящую из 17,4 г (0,05 моль) 4-окисиГ
5 7-ХЛОР-1,З-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-{1-нитрометилен)-2Н-1,4-бензодиазепина, 500 мл тетрагидрофурана, 200 мл метанола и 5 чайных ложек никеля Ренея, гидрируют при атмос0ферном давлении в течение 5ч. Катализатор удгшяют фильтрацией, и фильтрат упаривгиот под конец азеотропной перегонкой с применением ксилола. Получают 14,2 г сы5рого 2-аминометил-7-хлор-5-(2-фторфенил)-2,З-дигидро-lH-l,4-бензодиазепина. Полученное вещество растворяют в 200 мл этанола, и раствор нагревают с обратным хо0лодильником в течение 2 ч после добавления, 14 мл 1,1,1-триэтоксиэтана и 2,8 г п-толуолсульфокислоты. Раствор упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между хлористым метиленом и 10%-ним
5 водным раствором карбоната натрия. Органический слой высушивают и упаривают с целью получения маслянистого В-хлор-ЗСТ, 4-дигидро-б- (2-фторфенил) - . -1 -метил-ЗН-имидазо (1,) (1,4) бензр-i
0 диазепина.
Пример 30. Раствор 23,6 г (0,10 моль) 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 1 л тетрагидрофурана содержащего около
5 20 молей монометиламина) охлаждают в ледяной бане. К этой смеси прибав- ляют 14 мл (0 1,73; 0,125 моль ) четыреххлористого титана в 20ТГ мл бензола. Полученную смесь перемеши0вают при комнатной температуре в течение двух суток. ТитановьГй комплекс разлагают с помощью 20 мл воды. Неорганические соли осаждают и удаляют фильтрацией. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток рас5
пределягот между хлористым метиленом и водой. Бесцветный аморфный твердый продукт с т.пл, 227-229 0 удаляют фильтрацией. Дополнительный образец (т.пл. 226-228 о бесцветного твер-, дого вещества получают из маточного) раствора хлористого метилена после . высушивания на безводном сульфате ; натрия, упаривания досуха и кристаллизации из этилацетата. Общий. выход 22,5 г (90%).Образец для анализа получают перекристаллизацией из диметилформамида, что дает бесцветные призмы с т.пл. 227-229С. К охлажденному ; (до 10®С), перемешиваемому раствору 10,0 г (0,04 моль ) 2-метиламино-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепина в 100 мл пиридина добавляют 100 мл насыщенного раствора хлористого нитрозила в ангидриде уксусной кислоты. Раствор перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Раствор выливают в 300 мл ледяной воды. Водный раствор экстрагируют 5 порциями хлористого метилена по 150 мл. Соединенные органические экстракты промывают водой и толуолом и высушивают (над CaSO), Растворитель удаляют при пониженном;давлении получая темное полутвердое вещество. В результате хроматографии на 500 г силикагеля (злюирование хлороформом) получают 10,9 г (98%) 2-(N- i -нитрозометиламино)-5-фенил-ЗН1,4-бензодиазепина с т.пл. 192-199 C (с разложением).
Полученный продукт применяют в ниже следующей реакции. Основание нитрометана, сопряженное с кислотой, получают обработкой 50 мл нитрометана в 200 мл диметилформамида и 5,7 г (0.,О5 моль )трет -бутилата, калия. Получаемую при перемешивании желтую взвесь обрабатывают 10,9 г сырого 2-(N-нитрозометиламино)-5-фенил-ЗН-1,.4-бензодиазепина в 100 мл диметилформамида. Полученную таким образом темную смесь переме- . шивают 2 ч при и 1 ч при , а затем охлаждают до и выливают в воду (1л). После подкисления уксусной кислотой водный раствор экстрагируют 4 порциями (пл 250 мл) xj opHCToro метилена, после чего соединенные органические экстракты промывают водой и толуолом, высушивают (над CaSO) и концентрируют в вакууме с получением темного мас.ла, которое очищают хроматографией на 1 кг силикагеля (элюирование CHCKj). В результате проделанных операций получают 9,1 г (81%) сырого 1,3-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина с т.пл. 131-142С. Образец для (с т.пл. 141-142C) получают перекристаллизёщией из этанола. Смесь,состоящую из 8,4 г 0,03 моль
1,3-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина, 75 мл тетрагидрофурана, 75 мл метанола и 2 чайных ложек никеля Ренея гидрируют при атмосферном давлении в течение 6 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, фильтрат упаривают с получением 5,9 г сырого 2-аминометил-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепина. Полученное вещество растворяют в 50 мл хлористого метилена и обрабатывают 6 мл ангидрида уксусной кислоты и 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в течение 15 мин при перемешивании. Слой хлористого метилена удаляют, промывают раствором бикарбоната натрия, высушивают и упаривают. Остаток обрабатывают 25 г полифосфорной кислоты при 130-150 С в -течение 15 мий. Охлажденную реакционную смесь распределяют -между водой и простым эфиром. Водную фазу доводят до щелочного значения с применением аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты высушивают и упаривают . В результате хроматографии остатка на 70 г силикагеля с применением 20 об.% этанола в хлористом метилене получают 2,6 г (31,5%) За,4-дигидро-1-Метил-6-фенил-ЗН-имидазо 1,5-Q)(1,4)бензодиазепина в виде светло-желтой смолы.
Пример 31. К перемешиваемму раствору 6 г (0,02 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-3-метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 100 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 1,05 г (0,25 моль) 57%-н дисперсии гидрата натрия в минералном масле. Смесь помещают в атмосферу аргона и нагревают в течение .часа до температуры дефлегмации. .После охлаждения до комнатной) температуры смесь обрабатывают 7,4 г (0,03 моль) диморфолинофос.финового хлорида и продолжают перемешивать в атмосфере аргона при комнатной температуре 2ч. Смесь фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получаярезинообраэный остаток. Перемешива этот остаток с 100 мл безводного простого эфира, получают белые кристаллы, которые собирают с помощью фильтрации, промывают небольшим количеством простого эфира и высушивают на воздухе. Таким образом, получают 8,5 г (82%) 7-хлор-2-ди(морфолино)-фосфинилокси-5-(2-фторфенил)-З-метил-ЗН-1,4бензодиазепина с т.пл. 90-95 С.
Перемешиваемый раствор 2,4 г (0,04 мольJ . нитрометана в 50 мл сухого днйётилформамида обрабатывают 1 г (0,024 моль) 57%-ной дис(Персиг гидрида натрия в минеральном масле при комнатной температуре в а1тмосфере аргона. После одночасового перемешивания при комнатной температуре смесь обрабатывают 5,2 г (0,01 мольЪ 7-ХЛОР-2-ди(морфолино)фосфинилокси-5-(2-фторфенил)-З-метил-ЗН-1,4-бенэодиазёпина (в одной порции) и продолжают перемешивать в течение суток при комнатной температуре в ат мосфере аргона. Темную смесь выливают на смесь льда и ледяной уксусной кислоты при перемешивании, получая желтое твердое вещество и продолжают перемешивать до тех пор, пока не растает лед. Твердый остаток фильтруют, промывают водой и высушивают в воронке на вoздyxe получая 2,9 г (84%) 7-хлор-1,3дигидро-5-(2-фторфенил)-3-метил-2-нитрометилен-2Н-1,4-6ензодиаэепина с т. пл. 215с (с разложением) Перекристсшлизацией пробы из метанола (хлористого метилена) (1:1) получают желтые игольчатые кристалл с т.пл. 219-221 С (с разложением).
Раствор 5,2 г (0,015 моль) 7-хлор-1,З-дйгидро-5-(2-фторфенил)-3-метил-2-нитрометилен-2Н-1,4бензодиазепина в 450 мл тетрагидрофурана (метанола) (2:1) гидрируют в течение 3 ч при начальном давлении 1,25 aTMiиспользуя прибор Парра и никель Ренея в качестве катализатора (3 чайные ложки). Смейь фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая 4,6 г (96%) сырого 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-3-метил-1Н1,4-бензодиазепина в виде желтого масла.
Сырое аминометиловое соединение смешивёиот с 5 мл ортоацетата тризтила и 0,5 г моногидратап -толуолсульфоновой кислоты в 10 мл з танола После нагревания до температуры дефлегмации в течение 2 ч раствор упаривают при пониженном давлении. Остаток охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают смесью льда с концентрированной гидроокисью аммония и экстрагируют хлористым метиленом. Упаривая в вакууме высушенные экстракты, получают 4,5 г (32%) сырого 8-xлop-Зa,4-дигидpo-l , 4-диметил-б- (2-фторфенил-ЗН-имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиазепина в виде резины.
Пример 32. Смесь, состоящую из 100 г (0,8 моль) диметилацеталя хлоруксусного альдегида и 100 1,5 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин, после чего охлаждают и добавляют к раствору 130 г (0,5 моль) 2-амино-2 -фтор-5-нитробензофенона и 46 г (0,2.8 моль )- сульфата гидроксиламина в 1 л этанола. Смесь перемешивают при комнатной темпера туре в течение 2ч, затем нагревают1до температуры дефлегмации в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают, и продукт получают фильтрацией. В результате перекристаллизации из смеси хлороформа и метанола получают чистую 2-хлорметил-4-(2-фторфенил)-б-нитро-1,2-дигидрохиназолина в виде желтых призм с т.пл. 220-224°С.
Раствор 142 г (О,423 моль) 3-оки0си 2-хлорметил-4-(2-фторфенил)-6-нитро-1,2-дигидрохиназолина в 2,3л дихлорметана обрабатывают 400 г двуокиси марганца.После перемешивания в течение 18 ч раствор
5 фильтруют. Двуокись марганца гтромывают 600 мл тетрагидрофурана и 800 мл дихлорметана. Соединенные фильтраты концентрируют до объема 400 мл и добавляют 1 л простого эфира. Полученное вещество охлаж0дают и фильтруютj получая 115 г (82%) 3-окиси 2-хлорметил-4-(2-фторфенил)-б-нитрохиназолина. Образец перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и метанола с .
5 получениемчистого продукта в виде светло-желтых призм с т.пл. 127130°С.
К 500 мл диметилсульфоксида и 75 мл (1,4 моль) нитрометана до0бавляют при перемешивании в атмосфере азота 15,6 г (0,678 моль амида лития. Через 30 мин раствор охлаждают до и медле1 но добавляют 104 г (0,31моль) 3-окиси З-хлорметил-4-(2-фторфенил)-6-нитрохиназолина, выдерживая температуру ниже 8С. Спустя 68 комнатной температуре реакционную смесь выливают в смесь, состоящую из 2,5 л
0 ;льда и воды и 25 Мл уксусной кислоты с последующим фильтрованием. Резинообразный оссщок растворяют в 1 л дихлорметана, промытого разбавленной .гидроокисью аммония, высушивают на безводном сульфате натрия и упари5вают. Остаток кристаллизуют из этилацетата с получением 20 г (18%) 4-окиси 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил) -7-нитро-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазепина, фильтраты
0 упаривают, растворяют в дихлорметане и фильтруют через воронку из спекшегося стекла, содержащую 200 г флоризила. Флоризил злюируют дихлорметаном (600 мл), простым эфиром
5 (600 мл) и этилацетатом (1,2 л). Этиловую и этилацетатовую фракции соединяют и концентрируют с целью получения 20 г (18%) дополнительного целевого продукта. Образец перекристаллизовывают из смеси тетра0гидрофурана и гексана- и получают чистый продукт в виде желтых призм/ с т.пл. 216-220 С.
Взвесь 25 г (0,0698 моль) 4-окиси1,З-дигидро-5-(2-фторфенил)-7-нитро5
-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазепина в 1,3 л абсолютного этанола обрабатывают 10 чайными ложками никеля Ренея и гидрируют при атмосферном давлении.и комнатной температуре в течение 9 ч. Смесь фильтруют через целлит, и фильтрат упар вают досуха. Образец масла кристалзуют из тетрагидрофурана с получением промежуточного соединения 7-амино-2-аминометил-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2Н-1,4-бензодиазепина в виде желтых призм с т.пл. 185-192°С (с разложением). Масло, полученное в результате восстановления, нагревают без дальнейшей очистки 2 ч до температуры дефлегмации в растворе 300 мл абсолютного этанола, содержащего 4,5 мл (О, 0257 МОЛЬ ) этанольного хлороводорода и 50 г (0,309 моль) триэтилортоацетата. Смесь затем упаривают досуха,-Остаток растворяют в 150 мл дихлорметана, промытого 100 мл разбавленной гидроокиси аммония, высушивают на безводном сульфате натрия и упаривают досуха с получением сырого 8-ацетиламино-3at 4-дигидро-б- {.2-фторфенил) -1-метил-ЗН-имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиазепина.
Пример 33. Раствор 19,3 г (0,06 моль) 1,3-дигидро-7-{2-метил-1,З-диоксолан-2-ил)-5-фенил-2Н-1, 4-бензодиазепин-2-она в ЗОО мл сухого тетрагидрофурана обрабатывают в атмосфере аргона 3,1 г (0,075 моль) 57%-ной взвеси гидрид натрия в минеральном масле. Смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение часа, а затем охлаждают до комнатной температуры после добавления 22,2 г (0,87 молЬ диморфолинофосфинового хлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и далее вьщерживают через ночь. Хлорид натрия удаляют фильтрацией. По,сле .удаления растворителя и кристаллизации остатка из простого эфира получсшгг сырой 7-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-2- бис (морфолино)фосфинилокси -5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин. Смесь, состоящую из 100 мл сухого Н ,13-димет ил формами да и 6,8 Н1 трометана обрабатывают в атмосффре аргона2,8 г (0,.066моль) 57%-ной супензии.гидрида натрия в минеральном масле. Смесь перемешивают в течение часа при комнатной температура после, добавления раствора 18 г (0,033 моль) сырого 7-(2-метил-1,З-диоксолан-2-ил)(морфолино)фосфинйлокси -5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепина в 50 сухого Т -диметилформамида. Посл того как темную вязкую жидкость выльют на смесь льда и разбавленно уксусной кислоты, реакционную смес
выдерживают при комнатной температуре в течение 15 ч. Ярко-желтый осадок удаляют фильтрацией, растворяют в дихлорметане, промытом разбавленной гидроокисью аглмония и вое ДОИ, высушивают над безводным
сульфатом натрия и упаривают. Первоначальный фильтрат экстрагируют дихлорметаном, который промывают, высушивают и .упаривают согласно вышеуказанному методу. Оба сырых остатка соединяют и хроматографируют на флоризиле. Используя дихлорметан, 10 об.% простого эфира в качестве элюента, подвергают фракции тонкослойной хроматографии, собиS рают и упаривают несколько фракций с содержанием продукта. Кристаллиза.ция и перекристаллизация из смеси дихлорметана и гексана дает чистый 2,3-дигидро-7-(2-метил0 -1,З-диоксолан-2-ил)-2-нитрометилен-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин в виде светло-желтых призм с т.пл. 158 - 161°С. гидрируя 5 г (0,0137;моль) 2,3-дигидро-7-(1iC -метил-1, З-диоксолан-2-ил) -2-нитрометилен-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепина в 150 мл абсолютного этанола в присутствии 1 чайной ложки никеля Ренея в течение 3,5 ч, получают сырой 2-амино-метил-2,3-дигидро0 -7-(1-метил-1,З-диоксолан-2-ил)-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин. К раствору 4 г (О,0119 МОЛЬ) этого соединения в 75 мл абсолютного этанола добавляют 0,7 г (0,0037 моль)
5 и-толуолсульфоновой кислоты и
б г (0,037 моль) триэтилортоацетата. Смесь нагревают в течение 2 ч до .температуры дефлегмации и упаривают досуха. Остаток растворяют в
0 50 мл дихлорметана. Раствор промывают 25 мл разбавленной гидроокиси аммония, высушивают безводным сульфатом натрия и упаривают с целью получения 4,3 г сырого За,4-дигидрос -1-метил-8-(1-метил 2,3-диоксолан-2-ил)-&-фенил-ЗН-имидазо(1,5-а); (1,4)бензодиазепина в виде масла.
П р и м е р 34. Раствор 56,4 г (0,20 моль) 1,3-дигидро-7-этил-50 (2 ФтОрфёнил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 2,О л тетрагидрофурана, содержащего 4 моль монометиламина, охлаждают в ледяной бане. Затем добавляют 33,0 мл (0,30 моль) четырех. хлористого титана в 350 i«in бензола. Смесь размешивают при комнатной температуретри дня. Четыреххлористый титан разрушают применением 100 мл воды. Неорганические соли удаляют фильтрацией. Фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток
распределяют между хлористым метиленом и водой. Слой хлористого метилена высушивают безводным сульфатом натрия, упаривая в вакууме досуха.
5 Остаток после перекристаллизации из ацетонитрила дает 40,5-(70,6%) 7-ЭТИЛ-5-(2-фторфенил)-2-метиламин -ЗН-1,4-бензодиазепина в виде светло-желтых призм с т.пл. 172174°С. Путем перекристаллизации из ацетонитрила, получая светложелтые призмы с т.пл. 172-174®С, изготовляют аналитически чистый . образец. В три приема в течение получа добавляют .8,6 г (0,125 моль) нитр.ита натрия в раствор 29,5 г (0,1 лЬ) вышеприведенного бензодиазепин в 100 мл ледяной уксусной кислоты. Затем после получасового перемешивания при комнатной температуре смесь разбавляют ледяной водой и экстрагируют хлористым метиленом Экстракты промывают водой и водным бикарбонатом, высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха, получая, 21,7 г 7-ЗТИЛ-5-(2-фторфенил)-2- (Н-нитрозометиламино) -ЗН-1., 4-бензодиазепина в виде желтого масла. Полученное вещество раство- ряют в 100 мл диметилформамида. Раствор добавляют к смеси 100 мл диметилформамида, 35 мл нитрометан и 9,9 г третичного бутоксйда калия, предварительно размешиваемого полчаса при комнатной температуре. По окончании добавления реакционну .смесь размешивают в течение часа при комнатной температуре и затем еще 30 мин в паровой ванне. Охлажденный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают водой высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл этанола, после чего остаток кристаллизуется в холодильнике в течение ночи после затравливания. Желтые кристаллы собирают и перекристаллизовывают из этанола, получая 1,3-дигидро-7-этил-5-(2-фторфенил)-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазепин с т.нл. 138-14b c. Затравочные кристаллы получают хроматографией сыро продукта нёщ 40-кратным количество силикагеля с применением 5 об.% этилацетата в хлористом метилене. Аналитически чистую пробу перекрис таллизовывают из эфира (гексана); т.пл, 138-141°С, 2,6 г вышеприведенного бензодиа зепина гидрируют 4 ч с применением никеля Ренея (одной чайной ложки) в 30 мл этанола. Катализатор отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в простом эфире. Амин экстрагируют 10%-иой водной уксусной кислотой. Экстракты промывают простым эфиром и доводят до щелочной реакции аиимиаком Выпавший амин экстрагируют хлорист метиленом. Экстракты высушивают и упаривают, получая 1,5 г сырого 2-аминометил-2,3-дигидро-7-этил-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепина. Этот продукт растворяют в 50 мл ксилола, затем раствор на-гревают 2 ч с обратным холодильником после добавл-ения 3 мл триэтилортоацетата. Остаток, полученный после упаривания при пониженном давлении, хроматографируют на 50 г силикагеля с применением 20% метанола в хлористом метилене. Однородные фракции соединяют и упари- . вают с целью получения 0,8 г ЗД/4-дигидро-8-этил-б-(2-фторфенил)- -1-метил-ЗН-имидазо (1, 5-) (1,4) бен диазепина. Пример 35. Раствор 2,9 г (0,00927 моль) окиси 2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-нитрометилен-1Н-1,4-бензодиазепина-4 в смеси, состоящей из 1 чайной ложки никеля Ренея, 90 мл тетрагидрофурана и 45 мл метанола, гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 2,3 ч. Смесь фильтруют и никель промывают дихлорметаном. Собранные фильтратывыпаривают, а полученное масло растворяют в 50 мл дихлорметана, который промывают 50 мл разбавленной гидроокиси аммония, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Раствор 2,2 г (0,019 моль) малеиновой кислоты а 15 МП этанола добавляю - к маслу, и после добавки простого эфира получают полугидрат 2-аминометил-2,3-дигидро-5-(2-фторметил)-1Н- 1, 4-бензодиазепин дималеита в виде кристаллов. Перекристаллизацией из смеси метанола и простого эфира получают 3,3 г (70%) желтого продук,та палочкообразной формы с т.пл.147150СС. Раствор 4,0 г (0,0149 моль) основания полугидрата 2-аминометил,-2, З-дигидро-5- (2-фторфенил)-1Нг-1,4-бензодиазепина дималеиата в 125 мл абсолютного этанола обрабатывают с применением 4 г (0,0247 кюль) триэтилортоацетата и 0,5 г 1(0,00263 моль)п -толуолсульфокислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2ч, после чего выпаривают досуха. Полученное масло растворяют в 50 мл дихлорметана, который промывают с применением 50 мл разбавленной двуокиси аммония, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха с целью получения 3,6 г сырого Зст, 4-дигидро-б- (-2-фторфенил) -1-метил-ЗН-имидазо(1,5-чз|) (1,4) бензо- ; диазепина в виде масла. Пример 36. Смесь, состоящую из 10 г (0,036 моль) 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-тиено(3,) (1,4) циазепин-2-она в 50 мл бензола и 300 мл тетрагидрофурана, перемешивают в ледяной бане и насыщают газообразным метиламином, к этой смеси добавляют по каплям раствор пятихло ристого титана (9,48 г, О,05 моль) в 50 мл бензола, после чего смесь перемешивают в ледяной бане в течение 15 мин. Ледя-ную баню затем заменяют кожухом для нагревания и смесь нагревают в течение. 0,5 ч до температуры дефлегмации. Охлаждают и осторожно добавляют 100 г льда. Смесь фильтруют и остаток промывают тетрагидрофураном. Фильтраты соединяют, высушивают и упаривают. Продукт кристаллизуют из хлори стого метилена, получая 2-мети -амино-5-фенил-ЗН-тиено(3,2-е)(1,4) -диазепйн с т.пл. 223-227°С. Из концентрированного маточного раство ра получают дополнительный продукт с т.пл. 222-225 0. Общий выход 9,6 (92,5%). Образец для анализа перекристалл и зовывают: из хлористого метилена; т.пл. 222-229°С. . Хлористый нитрозил вводят в раст вор 7,8 г (0,03 моль) 2.-метиламино-5-фенил-ЗН-тиеноМз/2-е)(1,4)диазепина в 100 мл хлористого метилена и 40 мл пиридина, охлаждаемого ледяной водой. Реакцию контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. При исчезновении исходного материала прекращают добавление хлористого нитрозила и реакционную смесь распределяют между хлористым метиленом и водо. Раствор хлористого метилена щ ушивают и упариваю В результате кристаллизации остатка из хлористого метилена(гексана) получают 7,9 г (91%) 2-(N-нитрозометиламино)-5-фенил-ЗН-тиено{3,2- -е) (1,4)диазепина в виде желтых кристаллов с т.пл. 156-159 С, Пробу для анализа перекристаллизовывают из njpocToro эфира(гексана) f т.пл. 158-1бО°С, . 5,7 г (0,02 мюль) 2-03-нитрозометиламино) r-5-фвнил-ЗН-тиено {3,2-- i -е(1,4)диазепин добавляют к смеси 15 мл нитрометана, 4,5 г трет -бутилата калия и 60 мл диметилформамида перемешиваемой в течение 10 мин при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь перемешивают в атмосфере а.зота и нагревают в паровой бане в течение 10 ми После подкисления с помощью 4 мл ледяной уксусной кислоты смесь распределяют между хлористым метиленом и толуеном и насыщают раство. ром бикарбоната натрия. Органически слой промывают водой, высушивают и упаривают. После кристаллизации остатка из метанола с затравливание получают 2,6 г (45%) 1,2-дигидрог2-нитрометилен-5-фенил-ЗН-тиено-(3,2-е) (1,4)диазепина в виде желты кристаллов с т.пл. 160-163®С, Ко мочки получают после очистки хроматографией через силикагель (всего 30 складок) с применением .10 об,% этилацетата в хлористом метилене. Пробу для анализа перекристаллизовывают из метанола; т,пл. 163-1б4с. Раствор 1,42. г (5 ммольО 1,2-дигйдро-2-нитрометилен-5-фенил-ЗН-тиено{3,2-6)(1,4)диазепина в 200 мл этанола гидрируют на никеле Ренея (2 чайные ложки) в течение часа при атмосферном давлении. Катализатор удаляют фильтрацией, и фильтрат упаривают. Остаток обрабатывают 1,2 г малеиновой кислоты в 10 мл 2-пропанола. Соль перекристаллизовывают добавлением простого эфира, получая 1,2 (49%) дималеата 2-аминомети -2, 3-дигидро-5-фенил-1Н-тиено-(3,2-ё)(1,4)диазепина в виде желтых кристаллов с т.пл. 170-173 с. Пробу для анализа перекристаллизовывают из метанола (2-пропанола); т.пл. 187-189°С. 1 г (2 ммоль) димал.еат 2-аминометил-2,3-диг11Цро-5-фенил-1Н-тиено(3,2-е)(1,4)диазепина распределяют между хлористым метиленом и водным аилмиаком. Слой хлористого метилена высушивают и упаривают. Остаток нагревают с обратным холодильником в течение часа вместе с 1 мл 1,1,1-триэтоксиэтана в 20 МП ксилола. Раствор упаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из 2-пропанола (эфира) с целью получения 1-метил-За, 4-дигидро-6-фейил-ЗН-шшда30 Ц,5-а)тиено(2,3-f)(1,4)-диазепина с т.пл. 150г152°С. Пример 37. Смесь, состоящую из 7,7 г (0,278 моль.) 7-хлор-1,3-дигидро 5-фенил-2Н-тиено{2,3-в(1,4)диазепин-2-она, 50 мл бензола и 250 мл тетрагидрофурана, перемешивают в ледяной бане и насыщают газообразньп 1 метиламином. К смеси добавляют раствор пятихлористого титана 7,38 гО,0389 моль в 50 мл бензола из капельной воронки после чего смесь перемешивают в ледяной бане втечение 15 мин. Ледяную баню заменяют обогревательным кожухом и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Смесь охлаждают и осторожно добавляют 100 г льда. Смесь йатем фильтруют, а остаток промывают тетрагидрофураном. Фильтрат соединяют, высушивают и упаривают. Остаток кристаллизуют из хлористого метилена (простого эфира), получая 5,5 г (68,4%) 7-хлор-5-фенил-5-метиламино-ЗН-тиено(2,3-е)(1,4)-диазепина с т.пл. 246-249°С. Пробу для анализа перекристаллизовывают из хлористого метилена; т.пл. 2472500с. Хлористый нитрозил вводят в раствор 5...8 г (0,02 моль О 7-ХЛОР-5-фенил-2-метиламино-ЗН-тиено 2,3-е) (1,4;диазепина в 100 мп хлористого метилена и 50 мл пиридина до окончания реакции сюгласно тонкослойной xpoMaTorpaNMe. Смесь распределяют между водой и толуолом. Органическую фазу высушивают и упар вают. После кристаллизации остатка из простого эфира(гексана) получают 4,7 г (80%) 7-ХЛОР-2- (N-нитрозометиламино)-5-фенил-ЗН-тиено 2,3- -ej(1,4)диа епина в виде желтых кристаллов .с т,пл. 108-1100с. В целях анализа продукт перекристаллизовывают из простого эфира(гексана) ; т.пл. 111-113 с.
3,2 г (0,01 моль) 7-xлop-2-(N-нитрозометилс1мино) -5-фенил-ЗН-тиено 2, З-Б) (1,4) диазепина добавляют к смеси, состоящей из 10 мл нитрометана, 35 мл диметилформамида и 2,26 г (0,02 моль) -бутилата калия, которую перемешивают э атмосфере азота в течение 10мин при комнатной температуре. После нагревания в паровой бане в течение 10 мин реакционную смесь подкисляют добавлением 2 мл ледяной уксусной кислоты и распределяют между водой и толуолом, Толуольный слой промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата (гексана) , по,лучая сырой 7-ХЛОР-2,З-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-1Н-тиено(2,3-е)(1,4)диазепин. Продукт очищают хроматографией на 40 г сйликагеля с использованием 10 об.% этилацетата в хлористом метилене. Получают 2,2 (68%) чистого продукта в виде желтых кристаллов с т.пл. 154-156 0 .О) Раствор 320 мл (1 ммоль) 7-хлор-2,З-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-1Н-тиено(2,3-е)(1,4)диазепина в 20 мл этанола гидрируют на никеле Ренея в течение 5 ч при атмосферном давлении. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток подвергают хроматографии на 7 г сйликагеля с использованием, хлористого метилена, метанола и триэтиламина в соотношении 13:6:1. Фракции, содержащие чистый продукт, соединяют, упаривают и остаток обрабатывают малеиновой кислотой в 2-пропаноле, Кристаллизацией дималеатовой соли из 2-пропанола(простого эфира и перекристаллизацией из этилацетата)этанола получают 65 мг (12,5%) дималеата 2-амино-метил-7-хло.р-2,3-дигидро-5-(енил-1 гТиено(2;, 3-е) (1,4)диа- , зепи||ца S виде желтых кристаллов,,:,,. с т.пп, 176-17700, . ,
8 ) Раствор 320 мг (1„ ммоль) .„ 7-хл9Рг2, 3-дигидро-2-ни;троме и,пе,р-5-фенил-1Н-тиено{2, 3-е) (1,4) диазепина. в 3 мл татрагидрофура а лоба лютК суспензии 0,8 литийалюмогидрида в 20 мл тетрагидрофурана.После нагревания до температуры дефлегмации в течение 5«мин реакционную смесь охлаждают и гидролизуют добавлением 5 мл воды. Неорганический материал отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют (согласно вышеописанному способу). и чистый продукт превращают в малеат, получая 150 мг (28%) дималеата 2-амннометил-7-хлор0-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-тиеяо{2 3- -е (1,4)диазепина с т,ш1, 176-178 С.
0,52 г (1 юль) дималеата 2-аминометил-7-хлор-2,З-дигидро-5-фенип-1Н-тиено{.2,3-е1 (1,4)диазепина рас5пределяют между хлористым метилеиом и водным аммиаком. Раствор хлористого метилена высушивают и упаривгиот. Остаток нагревают до температуры дефлегмации в течение часа вместе с 0,5 мл триэтилового ортоацетата в
0 ;10 мл ксилена. Сырой продукт, полу1ченный после выпаривания при пониженном давлении, состоит из 8-хлор-1-метил-За 4-дигидро-6-фенил-ЗН-имидазо Ci,5-а)тиено13,2-f}(1,4)диа епина.
5
Формула изобретения
Способ получения соединений имилазо(1,5-0(1,4)диазепина оОцей структурной формулы 1
40
где , одинаковы или различны и означают водород и низший алкил;
Rj - фенил и моно-0-гаf лоидфенил; (2Ду- означает группу формул:
S)
tlT
55
где X - водород или хлор;
1Й.- водород, галоид, низший ал. чй ;.. .(.кил, алканоиламино или иизший гшканоил,
или их фарамацевтически применимых селей, q т {Г и ч. а ю щ и и с я тем, что, с целью получения новых соединений расширяющихАрсенал .оредств воздействия на живой ррга.3181427832
ниэм, дегидрируют соединениеструк-в хлорированном или ароматическом
турной формулы 11углеводородном растворе при помощи
Uдиокиси марганца, палладия на угле
йл . тгили марганцовокислого калия с поN. следукнцим выделе(1ием целевого проК- 5дукта в свободном состоянии или в
Авиде соли.
AiJl -iZi , .
С sN .Источники информации,
gпринятые во внимание при экспертизе
. .. to l.Houeieian W.I. Indoges, p.I
где T, ,124 , , ,ь и ©Г имеют приЛDehydrogenation of Indo&ines and
веденные выше значения, .other Reduced IndoEes, 1972, р,160.
