Иаобретение относится к--.оригинальному способу получения новой группы соединений, которые обладают цевны,м.и фармакологическими свойствам,и и могут найти широкое применение в фа.рма|Цевт.ической П1ромьмилен;но.сти.
Предлагают способ -получения производных 6-фенил-4Н-5-триазоло- 4,3-а 1,4J -бензодиазепина общей формулы
где R - водород, алкильный -радикал, соде,ржащий ОТ 1 до 3 атомов углерода, фенил, бензил .или-COOR-группа, где R - алкильный радикал, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
R2, Rs, R4 иR5 -водород, алкильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, галоген, нитро-, циан-, трифторметильная группа, алкокси-, алкилтио-, алкилсульфоНИЛ-, алкилсульфинил-, алканоиламино-, диалкиламиногруппа, в которой углеродная цепь содержит от 1 до 3 атомов углерода.
Способ состоит в том, что соответствующие производные 1,3-дигидро-5-февил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тнона общей формулы
II
где RI, Rz, Rs, R4 и Rs имеют указанные выше значения, конденсируют с гидразидом кислоты
II
общей формулы HaN-NH-С-R, где R имеет указанное выще значение, в присутствии органического растворителя при темпе.ратуре до
250°С, лучше от 60 до 120°С. Получанную таким Образом смесь, содержащую соответствующее -соедияение общей формулы
NH - NH - (; - R
III
где R, RI, Кг, Rs, R4 « Rs .имеют вышеуказанные значения, и соответствующее соедииение общей формулы 1 .нагревают выше температуры плавления (около 250°С) для лревращения частично конденсированного соединения III в соединение I. Целевой продукт выделяют в виде оонования ил-и солл известными приемами.
1,3-Дитидро - 7 - хлор - 5 - {2,6-дифторфенил) 2Н-1,4-бензодиазегаи1Н-2-о.н. А. 2-Адетам:Идо-5хлор-2, 6-ДИ|фторбензо;фено.н.
К раствору из 114 г (1,0 моль) .и-Д:ифтор|беизола IB 800 мл сухого тетрагидрофура«а, охлажденного до -50°С, в атмосфере азота добавляют 320 мл раствора в н-гептане н-бутиллития при перемешивании, с содержанием носледнего ,в растворе 1,0 моль. Добавление проводят в течение 50 мин и затем еще леремешивают 2 час при температуре - 50°С. Холодный раствор затем добавляют при перемешнвални в течение 50 мин к раствору 187,8 г (0,97 моль) 6-хлор-2-метил-4Н-3,1-бензоксази, на-4-он (J. am. Chem. Sos, 70, 2423, 70, 2423, 1948) в 1400 мл бензола .и 1000 мл тетр.агидрофурапа при . Смесь перемешивают в токе азота в течение 20 час и за это время добавляют 1000 мл 2н. соляиой кислоты. Водный СЛОЙ отделяют. Орталический слой отфильтровывают для удаления твердых частип., а фильтрат .промывают холодным водным раствором гидрата окиси натр.ия. Получают три слоя, слабо окращенную водную фазу, темно-корич;невую водную фазу .и органическую фазу. После того, как органическую фазу сушат безводным сульфатом натрля, ее концентрируют, получив при этом 100 г полутвердого продукта, который затем экстратируют 2100 мл горячего скеллазольв В - гексана. Выпаривание экстракта дает 39,9 г сырого продукта с т. пл. 106-116°С. Перекристаллизация этого продукта из скеллазольза В дает очищенный 2-ацетамидо-5-хлор-2, б-дифторбензофеион с т. пл. 118-..
Найдено, %: С 58,11; Н 3,38 С1 11,53; F 12,24; N 4,20.
CisHioClFgNOs.
Суспензию 4,2 г (0,014 моль) 2-ацетамидо-5хлор-2, 6-дифтор1бензо фе«она в 350 мл концентрированной соляной кислоты и 350 мл воды нагревают :на паровой бане с «еремешивайием в атмосфере азота до тех пор, пока не получают полный раствор. Раствор охлаждают и добавляют 50%-.ный водный раствор гидрата окиси натрия. Полученное твердое вещество извлекают экстракцией мет ленхлоридом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия и упаривают остаток, перекристаллизовывают из циклотексана, получив 2,4 г 2-ами.но-5-хлор-2, б-дифторбензофенона с т. нл. 103-105°С.
Найдеио, %: С 58,33; Н 3,29; С1 Г3,31; F 14,87; N 5,14. CisHioClF.NO.
Вычислено, %: С 58,33; Н 3,29; С1 13,31; F 14,87; N 5,14. С. 2-(2-Бромацетамидо)-5хлор-2, б-дифторбензофенон.
К раствору 2,7 г (0,01 моль) 2-амино-5-хлор2, б-дифторбензофенона в 100 мл бензола в атмосфере азота добавляют 3,03 г (0,015 моль) .цетилбромида. Вскоре после добавления образуется осадок. Бензол удаляют 1выпа|рива1нием, а твердый осадок перекристаллизовьгвают из циклогексала, лолучив 3,4 г 2- (2-брома|Цетамидо) -5-хлор-2, б-дифторбензофеиона с т. пл. 146-147,5°С. Найдено, %: С 46,46; Н 2,48; Вг 20,68; С19,21; F9,49; N 3,82. CisHg BrClFsNOa.
Вычислено, %: С 46,36; Н 2,33; Вг 20,56; C19,12;F9,78; N3,60.
Д. 2-(2-Амидоа,цетамидо)-5-хлор-2, б-дифторбензофенон.
Жидкий аммиак (350 мл) добавляют к раствору 26 г (0,067 моль) 2-(2-бромацета,мидо)5-хлор-2, 6-ди1фтор6ензофено.на в 350 мл метилеихлорида. Раствор перемешивают при кипепии в течение 5 час, а затем перемешивают еще в течение 16 час и за это время избыток ам,миака испаряется. Раствор метиленхлорида отфильтровывают для удаления твердого вещества и выпаривают досуха. Осадок перекристаллизовывают из 2,1-циклогексана, получив 19,4 г 2-(2-ам1Иноацетамидо)-5-хлор, 2,6-дифторбензофенона с т. :пл. 133-135°С.
Найдено, %: С 56,69; Н 3,99; С1 11,19; F 11,06; N 8,34.
CisHnClFsNaOa.
Вычислено, %: С 55,48; Н 3,99; СИ 1,19; F 11,06; N 8,34.
Е. 1,3-Днгид|зо-7 хлор-5-(2,6-лифторфедил)2Н-,4-бензодиазепин-2-он.
Раствор 21,0 г (0,065 моль) 2-(2-а.миноацетамидо)-5-хлор-2, б-дифторбензофенона е 300 мл пиридина .нагревают при кипячении в токе азота .в течение 18 час. Пириди-н удаляют выпариванием. Остаток после лромывания скеллазольв В - гексаном перекристаллизовывают из ацетата скеллазольв В - гексана, а затем из этилацетата. Полученный таким образом осадок после первой перекристаллизации (11,7 г с т. ил. 248-249°С),и после второй
(2,3 г с т. пл. 244-.24б°С) представляет 1,3-д.игидро-7-хлор-5-(2,6-дйфторфенил)-2Н-1,4 - бензодиазепИН-2-ол.
Найдено, %: С 58,89; Н 2,78; С1 11,39; F 11,72; N8,95.
CisH ClFaNjO.
Вычислено, %: С 58,74; Н 2,96; CI 11,56; F 12,39; N 9,14.
Это вещество содержат 1,9% сольватированiHO-ro этилацетата, « перекристалл-изадией его из эта-н,ола получают несольватироБан1Ный 1,3-дигидро-7-хлор-5-(2,6-Дифторфвнил) - 2Н1,4-беНзодиазепин-2-о.н. 1,3-диГ:Идро 7-хлор-5(2,6-дифторфен.ил)-2Н-1,4-бензодиазеПИН - 2 ТИОН.
Раствор 7,65 г (0,025 моль) 1,3-дигидро-7хлор-5-(2,|6-дифторфенил)-2Н - 1,4-бензодиазепил-2-о:на в 500 мл пиридина обрабатывают 5,55 г (0,025 моль) пентасудьфида фосфора .и нагревают пр,и кипячени,и в токе азота в течение 2 час. Пир,идИ|Н (350 мл) удаляют в .вакууме, и полученный таким образом остаток помещают в сухой л,ед. Водную фазу экстрагируют ,м.етилвнхлор«дом. промывают 3 порциями но 200 мл воды и 100 мл pacTiBopa соли и :сушат над безводным сульфатом яатрия. Извлеченный раствор.итель дает 7,0 г таердого вещества, которое нерекристалл.изовывают из смеси этанол-вода, получив 2 порции (6,8 S сырого вещества), ко-торо-е после перекристаллизации из с.меси этанол-вода дает чистый 1,3-дигидро-7-хлО|р-5-(2,6-дифторфенил)-2Н-1,4-бензодиазепи.н-2-тион с т. нл.
222 5224°С
Найдено, %: С 56,13; Н 2,68; С1 11,13; F 11,69; N8,40; 59,84.
CisHgClFzNzS.
Вычислено, %: С 55,82; Н2,81; G1 10,98; F 11,77; N 8,68; 59,93. 1,3-Дигидро-7-(грифторметил)-5-фе|НИЛ-2Н-1,4-бензодиазеп;и.н-2-тнон.
Смесь из 1,3-дигидро-7-тр.ифторметил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиааепиН-2-она (89,7 г, 0,294 моль) сухого пиридина (2300 мл) и пентасульф.ида фосфора (7,24 г, 0,323 мол) ки,нятят в токе азота в течение 30 мин, охлаждают и концентрируют в |Ва.куум-е. Суспенз,ию остатка в ледяной -воде экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным карбонато.м калия и упаривают. Осадок кристаллизуют из смеси метиленхлорид - этанол, получая 43,2 г с т. пл. 228,6-229°С ,и 17,8 г с т. пл. 229-230°С (64,5 %) 1,3-дигидро-7- (трифтор метил) -5-фенил) -2Н-1,4-беНзодиазепИ|Н-2-тион. Аналитический образец, полученный лри перекристаллизации из смеси метиленхлорид - этанол, имеет т. пл. 223,5°С.
Найдено, %: С 59,85; Н 3,73; F 17,83; N 8,42; 5 10,26.
C,6H,,F3N25. Вычислено, %: С 60,00; Н3,46; F 17,69; N8,75; 5 10,11.
Л р .и м е р 1. Образец 2- (2-ацетил гидр азин)-7-хлор-5-фенил-ЗН - 1,4-бензодиазепина нагревают в токе азота лри 250°С несколько минут. ,Кр.исталл,изация охлажденного расплава из этилацетата дает 8-хл0|р-1-метил-6-фенил-4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазёпи,н с т. пл. 228-228,5°С. Ультрафиолетовый спектр (этанол) содержит полосупоглощения лмах 222
(840,250) и отклонения245 (е 15,350), 265 (s 6,250) и 290 ммк (е 2,850).
Найдено, %: С 66,05; Н 4,13; С1 11,34; N 18,00. CiyHisClN...
Вычислено, %: С 66,13; Н 4,24; С1 11,48; N 18,15.
Пример 2. 8-Хлор-1-метил-6-фен Ил-4Н-3триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин. Таким же способом, как в пункте А, 50 г
7-хдор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-11,4 - бензодиазепин-2-тиона .нагревают с 38,9 г гидразида уксуснэй кислоты .в 1760 мл абсолютного этанола в течение 24 час. Затем реакционную смесь охлаждают, концентрируют и получают
осадок. Осадок о&рабатывают водой и годную суспензию отфильтровывают. Твердые (Вещества, .оставшиеся яа .фильтрате, растворяют в метиленхлориде, раствор сушат .над безводным .карбонатом калия, .выпаривают .и осадок
нерекр.исталлизовывают однн раз «з этилацетата. Полученное таким обравом вещество (две порции: 30,7 г с т. нл. 225-226,5°С н 4,13 г с т. пл. 222-223°С) расплавляют в токе азота на масляной бане при 250°С, охлаждают и ;neip«-.
кристаллизОВывают из этилацетата, получав
25,5 г (47,7%) 8-хлор-.1-метил-6--фенил-4Н-5триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепипа с т. пл.
227,5-228,5С.
При м е р 3. 8-Хлор-1-метил-6- (2,6-дифторфенил)-4Н-5-триазол- 4,3-а ,4 -бензодиазепИН.
Раствор 6,0 г (0,0186 моль) 1,3-д.игидро-7хл.ор-5-(2,6-дифторфвнил)-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-тио.на н 4,14 г (0,0558 моль) гидразида
уксусной кислоты в 250 мл Ьбзтанола нагревают в колбе, снабженной обратным холодильником. В течение первого часа поток азота пропускают через реакционную смесь для того, чтобы удалить образующийся сероводород. Нагревание пр.одолжают 18 час в атмосфере азота. Реакционную часть кояцентрируют, остаток выливают в воду, а затем экстрагируют хлор.идо.м метилена. Органический слой 1над б зводным сульфато.м .натрия.
Удаление растворителя дает .6,8 г оранжевого твер.дого продукта, который перекристаллизовывают из этанола, для получения 4,5 г (70%) 8-хлор-1-метил-6 - (2,6-дифторфенил)-4Н-3триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепина, имеющего т. пл. 278-279,5°С.
Вычислено. %: С 59,22; Н 3,22; С1 10,28; F 11,2; N 16,26. C,7HnClF2N4. Найдено, %: С 59,41; Н 3,31; С1 10,32;
F 11,06; N 16,18.
При нагревании при более низкой температуре (заменяя 1-бутанол .на этанол) ил.и для более коротких периодов В:ремен.и может быть .выделено промежуточное соединение 2-(2-ац€1,4-бензодиаз.еп№н. Этот продукт, п&рекристаллизоваиный ,из этанола, и.меет т. пл. 274- 277°С.
Найдено, %: С 56,02; Н 3,49; С1 9,78; F 10,62; N .15,53.
C,7.Hi3ClF2N40.
Вычислено, %: С 56,28; Н 3,61; С 9,77; F 10,47; N Г5,45.
Пример 4. 8-Хлор-1-метил-6-(о-фторфенил)-4Н-5-три,азол- 4,3-а 1,4 -бенз,одиазе11ШН.
Раствор 1,52 г (0,005 моль} 7-хлар-1,3-дигидро-5- (о-фто.рфенил) - 2Н-1,4-бензодиазепин2-тиона и lyM г (0,015 моль} гидразида уксусиой кислоты ;в 50 мл 1-бута,НОла кипятят с обipaTHbiM холодильнлкам в течени-е 12 час в токе азота. Раство р.итель упаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой и хлоридо м метил е-на. Фазы разделяют и ортаяический слой высушивают над безводным сульфатом иатрия и концентрируют до масла. Сырое.масло растирают с зтилацетатом скеллазольв В - гекcaiHOM и полученный твердый продукт отфильтровывают. На фильтре со|б;ирают 1,32 г твердого продукта, .имеющего т. пл. 202-203°С. Перекристаллизация из этилацетата-скеллазольва В дает 1,13 г (70%) 8-хлор-1-метил-6(о-фторфенил)- 4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 бензодиазепИНа, и-меющето т. пл. 203-204°С.
Найдено, %: С 62,39; Н 3,87; С1 10,91; F 6.03; N 17,11.
:C,7H,2CFN4.
Вычислено, %: С 62,49; Н 3,70; CI 10,85; F5,81; iN 17,16.
Пример 5. 1-Метил-6-фенил-4Н-5-триазоло 4,3-а 1,4 -б€нзодиазе ИИ:Н.
Перемешиваемая смесь 1,3-дит.идро-5-фепил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона (4,49 г, 0,0179 моль), .тидразлда -уксусной кислоты (3,98 г; 0,0537 моль} и l-бутанола (200 мл} «аг.ревают в течение 3,5 час с обратным холодильником При пропускании слабого то.ка азота (бар ботирование через реакционную смесь). Смесь к,0:нцентр:ируют .в вакууме и -остаток суспеНДИруют в воде, а затем .подвергают экстракции метиленхлоридо.м. Экстракт сушат над безводньш карбо.натом калия и упаривают. Кристаллизация из этилацетата дает-2,97 г (60,6%) 1-метил-6-:фе,нил-4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепина, и.меющего т. гпл. 216-218°С. Аналитический образец готовят из того же самого вещества перекристализацией из этиладетата. Он имеет т. пл. 230- 231°С. Ультрафиолетовые спектры (в .этаноле) имеют, конец абсорбции (поглощения) лт.х 216 (Е 34,550) и изгибы /.max 24.3 (Е 13,550) и 280 лшк (84,300).
Найдено, %: С 74,10; Н 5,18; N 20,05.
€l7Hi4N4.
Вычислено, %: С 74,43; Н 5,14; N 20,43.
Пример 6. 8-Хлор- l-.пpomил-6-фeнил-4H-Sтpиaвoл- 4,3-a 1,4 -бензодиазепин.
зидом масляной кисл.оты и получающийся продукт нагревают до 250°С для того, чтобы получить 8-хлО:р-1 - Проиил-6-фенил-4Н-5-т/риа-. ,3-а 1,4 -бензодиазепин, имеющий т. пл. 176-176,5°С. Ультрафиолетовые спектры (в этаноле) имеют конец абсорбции Яшах 209 (е 40,450) и изгиба 237 (е 14,900), 245 (е 15,850), 270 (е 5,750) и 290 н.ад (е 3,000).
Найдено, %: С 67,96; Н 5,09; С1 10,63; N 16,59.
C,.
Вычислено, %: С 67,75; Н 5,09; С 10,53 56 16,63.
Пример 7. 8-Хлор-1-изоиропил-6-фенил4Н-3-триазол- 4,3-а 1,.зодиазепин.
Тем же са.мым способом, .который дается в примере 2, 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепи.н-2-тион нагревают в эта.ноле с гидразидом .изомасляной кислоты .и иолучающийся .продукт тоже наГ(р.евают до 250°С для того, чтобы получить 8-хлор-1-изоПро,пил-6-фен.ил-4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазеПИН.1
Пример 8. 8-Хлор-1,6-дифенил-4Н-5-тр.иазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
Тем же самым способом, который приведен Б цример.е 2, 7-хлор-1,3-ди.г.идро-5-фен.ил-2Н1,4-бензадиазепин-2-тион -нагревают в этаноле сгидразидо.м бензойной кислоты и,полученный продукт олять нагревают до 250°С для того, чтобы .получить 8-хлО|р-1,6-дифе.НИЛ-4Н-5-триазол- 4,3-а 1,.бензодиазвпин. и.меющий т. пл. 193,5-.194,5°С.
Найдено, %: С 71,56; Н 4,17; С1 9,63; N 16,16.
C22H15C1N4.
Вычислено, %: С 71,25; Н 4,08; С1 9,56; N 1-5,11.
.Приме.р 9. 1-Бензил-8-хлор-6-фе11ил-4НS-триазол- 4,3-а 1,4 -бензод.иазепин.
Смесь 7-хлор-1,3-диг.идро-6-фенил-2Н-1,4бен одиазепин-2-Т ИОна (5,74 г; 0,200 моль}, гидразида фенилуюсус-ной кислоты (9,0 г} .и
200 мл 1-бутанола нагревают .в течение 5 час с с обратным холодильником в слабом токе азо« та1. Смесь концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в .во-де и 1пе..ремеши-вают 1 час. Твердый Продукт собирают посредством .фильтрации, затем растворяют -в метиленхлориде.
Раство.р сушат над беаво.дным «арбонатом
кальция -и тюдвергают концентрации. Кристаллизадию осадка .из этила-цетата скеллазольв
В-гексана дает 5,28 г (68,6%) 1-бензил-8хлор- 6- фенил--4Н- S- триазол- 4,3-а 1,4 бензодиазбпина, имеющего т. пл. 191-192°С. Аналитический образец готовят посредством перекристаллизации из того же самого вещества, из этилацетата скеллазольв В-гексана,
который имеет т. пл. 192,5-193,5°С. Ультрафиолетовые спектры (в этаноле) имеют коне-ц абсорбции Imax 221 (е 35,850) и изшбы 248 (е 14,550), 265 (е 5,100) и 290 нм (е 2,300). Найдено, %: С 71,77; Н 4,63; CI 9,32, N 14,79.
Бычислено, %: С 71.,.7.7.; Н 4.45; С1 9,2 i N 14,56.
П р им е р 10. 8-Хлор-1-этил-4Н-5-триазол 4,3-а 1,4 -бензояиазепин.
Тем же .самым способом, который приведен ,в примере ,2, 7-.хло1р-1,3-дигад ро-5-фен.ил-2Н1,4-бензод,иазеш1.н-2-тион нагревают в этаноле с гия:разидо.м лроп.ионовой кислоты и получен,ный продукт тоже нагревают до 2бО°С для того, чтобы .получить 8-хлор-1-зтил-б-фенил-4Н5-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиаз€ии«, имеющий т. пл. 231,5-232,5°С. Ультрафиолетовые спектры (в эта.ноле) имеют конец абсорбции Ат. 224 (s 39,250) и изгибы 248 (s 15,100), 266 (е 6,900,) и 290 им (е 3,250).
Найдено, %: С 66,73; Н 4,83; С1 10,92; N 17,29
C,8Hl5ClN4.
Вычислено, %.; С 66,97; Н 4,68; С1 10,99; N 17,36.
П р и мер Ы. 1 -Метил-6-фенил-8- (трифторметил)-4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазешиН.
Смесь 1,3-диг«др-о-5-фен|ИЛ-7- (трИфторметил)-2Н-1,4-бензод1иаз&пин-2-тЯОна (64,9 г, 0,204, моль), гидраэида уксусной кислоты (45,3-г, 0,612 .«оль) и метанола (2500 л«.л) нагревают с обратным холодильником под азото,м iB течение 24 час. Смесь концентрируют в вакуу.ме. Суспензию остатка в воде перемешивают в течение 1 час и отфильтровывают. Твердый продукт сушат :при 30°С в вакууме .для того, чтобы получить 64 г сырого 2-(2-ацетилтидрази«о)-7-(трифторметил)-5 - фенилЗН-1,4- бензод1иазепила. Полученный продукт яатревают (единовременная загрузка составляет 10-20 г) тори 200°С под остаточным давлением (12 мм рт. ст.) до тех пор, пока твердый продукт не станет .плавиться и не начнет медленно выделять пузырьки. Ма слолодобный продукт со.бирают и хра-нят при 4°С. Полученный кристаллический продукт, который собирают фильтрацией, промывают эфи:ро.м, и сушат для того, Чтобы получить 33,4 г сырого продукта. Маточный раствор хроматографируют на силйкагеле (3 кг) с 5% метанола и 95% бензола (по объему) для получения дополнительного количества продукта; Собранный продукт 1 -мет ил-6- фенил-8- (трифтор метил) 4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиаве1пинГ|ИДрат перекристаллизовывают из .метиленхлорида - эфира в двух партиях; 25,2 г (т. пл. 120,5-,127,5°С) И 12,8 г (т. пл. 120-127°С). Первая .партия «м:еет ультрафиолетовые спектры (В этаноле), имеющие конец абсорбции Яшах 219 (е 31,400) и изгибы 247 (е 13,100 ),и 280 нм (е 3,850).
Найдено для гидрата, %: С 59,07, Н 4,88; F 15,90; N 15,48; .НаО. Поправка «а Н2О, %: С 62,73; Н 4,49; F 16,90; N 16,45.
С,8Н,зРзМ4.
Вычислено. %: С 63,15; Н 3,83; F 16,65; N 16,37.
10
1 -метил-6-фен.ил-8(трифто.рметил) -4Н-5-триа зол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
Пример 12. 1 -Метил-8-.нит;ро-6-ф€к«л-4НS-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазеп.ин. Смесь 1,3-диГ,идро-7-,нитр,о-5-.фенил-2Н-11,4бензодиазеп и«-2-тио.на (2,97 г, 0,01 моль), гидразида уксусной кислоты (2,21 г, 0,03 моль) и 100 мл ЬбутЗНола нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 час при слабом токе
азота. Полученную смесь зате.м концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным карбонатом калия и подвергают концентрации в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (200 г) с 2 % триэтиламина, 3% метанола, 95% этилацетата (по объему)..Продукт, нолучеяный такиМ о;бразом, кристаллизуют из метанола - этилацетата, чтобы получить 0,83 г (26%) 4-мет ил-8-:НИТ1ро6-фенил-4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепина, имеющего т. пл. 231,5-232,б°С. Ультрафиолетовы.е спектры (в этаноле) имеют конец абсорбции Лтах 226 (е 21,500) и 259 нм (е 18,850).
Найдено, %: С .64,05; Н 3,85; N 21,76. CirHisNsOs.
Вычислено, %: С 63,94; Н 4,10; N 21,93. iH р и м ер 13. Этил-8-хлор-6-ф€Нил-4Н-5триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазвпин-1-карбокси лат.
Смесь 7-хлор-1,3-дипидро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепи.н-2-тио-на (1,95 г 0,0068 моль), гидр азида моноэтилоксалата (2,7 г, 0,0204 моль) и 1-бутанола (50 мл) напревают в течение 7 час с обратным холодильником под азотам и концентрируют.в вакууме. Остаток суспендируют в воде и экст рагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат :над безводным карбонатом кальция и подвергают кон.центрац«и.
Остаток хроматографируют на силикагеле (200 г) с 60% этилацетата, 40% скеллазольв В-гексана (по объему). Остаток кристаллизуют из этилацетат-скеллазольв В-гексана для того, чтобы получить 0,41 г этил-8-хлор-6фенил-4Н-8-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин-1-карбоксилата, имеющего т. пл. 234- 235,5°С. Аналитический образец готовят путем лерекр.исталлизации этого материала из этилацетат-скеллазольв В-гексака. Получают продукт с т. пл. 2Э4-235°С (декарбаксилироваиие). Ультрафиолетовые спектры (в этаноле)
имеют .конец абсорбции и изпибы 223
(е 28,900), 250 (s 19,100) и 290 нм- (е 3,150).
Найдено, %: С 62,32; Н 4,02; С19,61; N 15,14.
C,9Hi5ClN4O2.
Вычислено, %: С 62,21; Н 4,12; С 9,67; N 15,28.
Пример 14. 8-Хлор-1-метил-6-(о-хлорфенил) -4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
Смесь 1 г (0,0031 моль) 7-хлор-1,3-дигидро5-(о-.хлорфенил) - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-тио|Ния под азотом IB течение 24 час. В течение первых. 5 час азот медленно барботируют через растВОр. После охлаждения и удаления растворителя в вакууме, продукт хорошо смешивают с еодой И собирают «а фильтре, получая 0,9 г О(ра1нжевого твердого вещества, имеющего т. пл. 210-2.12°С. Этот продукт нагревают под аздтом на масляной бане до 250°С « затем охлаждают. Продукт кристаллизуют из этилац-етата, получая 0,5 г рыжевато-каричневого -цвета твердый продукт, -имеющий т. пл. 215-21б°С (декарбОКСИЛИрование). Этот продукт растворяют в 25 мл 2-пр10панола, отфильтр01вьгвают, упаривают до 10 мл и охлаждают. Выход П|роду1кта, кристаллического 8-xЛlap-l-мeтил-б-(o-xлopfфeннл) - 4Н-5-триазол- 4,3-а 1, бензодиазепин .рыжевато«01р.Ичневого цвета (т. цл. 223-225°С) 0,46 г (43%).
Найдено, %: С 59,55; Н 3,78; С1 20,72; N 16,24.
.C,7.Hi2Cl2N4.
Вычислено, %: С 59,49; Н 3,52; С1 20,66; N 16,32.
Пример 15. 8-Этил-1 -феяил-б- (о-хлорфе.НИЛ-4Н-S-триазол- 4,3-а 1, бензодиазеПИН.
Тем же самым способом, кото|рый лрИведен в п.,мере 2, 7-эиил-1,3-дигидро-5-(о-хло:рфенил)-2Н-1,4-бвнзодиазвп н-2-тион лагр-евают s этаноле с гидразидо:м бензойной кислоты и получеядый продукт ВНовь нагревают до для того, чтобы получ-ить 8-этил-1-феНИЛ-4Н-S-триазол- 4,3-а 1, бензодиаве.ПИ.Н.
Пример 16. 7-Этилтпо-1-метил-6-(о-бромфенил) -4Н-5-т,риазол- 4,3-а 1,4 -бепзодиазепии.
, Тем же самым способом, который приведен в примере 2, 6-этилтио-.1,3-дигидро-5-(о-бромфен1Ил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион нагревают в этаноле,с г.идразидо|М уксусной кислоты и .полученный продукт нагревают до 250°С для того, чтобы получить 7-этилтио-1-.метил-6(о-бромфен:Ил) -4Н-5-триа.зол- 4,3-а 4 бензодиазепим.
Пример 17. 10-(Т1рифторметил)(Пропиопиламино) - фенил -4П-5-триазол- 4,3:а 1,4 -бензодиазепин.
Т«м же самым способОМ, который приведен в примере 2, 9-(трифторметил)-1,3-дигидро-5 «-(пропиониламино)- фенил -2Н-1,4-бензодиазепИН-2-тио-н нагревают в этаноле с тидразидом муравьиной кислоты и полученный .продукт Нагревают тоже до 250°С для того, чтобы получить 10- (трифторметил) -6- п- (пропиониламино)-фенил - 4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 банзодиазепия.
П р и м ер 18. . 7-Этилтио-1 -этил-6- {о-бромфенил)-4Н-5-триавол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
Тем же самым способом, который приведен в ори-мере 2, 6-этилти9-1,3-дигидро-5-(о-бромфбнил)-2Н-1,4-беНзодиазепи.н-2-тион нагревают в этайоле с гидразвдом оропионювой кйслоть1 и полученный продукт нагревают до250°С для того, чтобы по-луч-ить 7-этил™о-1этил-б-(о-бромфенил) - 4Н-S-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
При.мер 19. 9-Пропо«си-8-бром-1-бензил6- .-и- (этилсульфонил) -фенил - 4Н-5-триазол 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
Тем же самым .спо.собом, который приведен в примере 2, 8-,пропокси-7-бром-1.3-дигидро-5 м- (этилоульфонил) -февил -2Н-1,4 - бензодиазепин-2-тиОН .нагревают в этаноле е гидразидо,м фен1илу:ксусной кислоты 1и полученный продукт нагревают до 250°С для того, чтобы получить 9-пропокси-8-бром-1 -бензил-6- м(этилсульфонил) - фенил -4Н. - S - триазол 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
Пример 20. 10-(Дипропиламино)-7-метил1-изопропнл- б-л-(пропилсульфонил)-фенил 4Н-5-триазол- 4,3-а ,4 -бензо-диазепир.
Тем же самы,м способом, который приведен, в при.мере 2, 9-(дипропяламино)-6-метил-1,3дигидро-5- м- (пропилсульфонил) - фенил -2Н1,4-бензодиазепин-2-тион нагревают в l-nponaноле с гидразидом изо-маслядаой кислоты и полученный продукт тоже нагрегвают до 250°С для того, чтобы получить 10-(дипропила,м,и:но)7-метил-1 -.изопропил-6- {м- (.пропилсульфонил) фенил -4Н-5-Т1риазол- 4,3-о il,4 -бензодиазепин.
Пример 21. 9-Циан-1-пропил-6-«-(трифторметил)-фенил-4Н -S- 4,3-а 1,4 -бензодиазепИН.
Тем же самым способом, который описан в примере 2, 8-,циа;н-1,3-диги-Д|ро-5- /г-(трифтармет ил)-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепия- 2-тион нагревают в этаноле с гидразндом масляной кислоты и полученный продукт тоже нагревают до 250°С для того, чтобы получить 9-пиан-1пропил-6- п- (трифторметил -фенил-4Н-5-т1р1иазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
Пример 22. 9-Питро-1-фенил-6-(о-хлорфенил) -4Н-8-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепи.н. Тем же самым способом, который приведен в
примере 2, 8-нитро-1,3-дигидро-5-(о-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион нагревают в этаноле с гидразидом бензойной кислоты и полученный продукт нагревают до 250°С для того, чтобы получить 9-н.ит1ро-1-фенил-6-(о-хлорфенил)-4Н-3-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
Пример 23. 7, 10-Дихлор-1-метил-6-(/гизопропилфенил)- 4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 бензод1Иазепи.н.
Тем же самым способом, который описан в примере 2, 6,9-дихлор-1,3-дитидро-5-(п-изопропилфенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-тио;н нагревают; в этаноле с гидр азидом уксусной кислоты .и полученный п,родукт тоже напревают д,о
250°С для того, чтобы получить 7,10-дихл01р-1метил-6- (/г-изопропилфенил) - 4Н - S -триазол 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
13
Тем же самым сПОсобом, который описан в примере 2, 3-метил-7-бром-1,3-дитидро-5-(0фторфенил) -2Н-1,4-бензод-иазепин-2-тион нагревают IB этаяоле с гидразлдОМ -изомасляной кислотб и .полученный продукт тоже .нагрева.ют до 250°С для того, чтобы получить 4-метил.8-б1ро.м-1-изопроп:ил-б-(о-фторфеаил) - 4Н - Sгриазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепи«.
Пр.имер 25. 1, 4, 7, 9-Тетрам.етил-6-(охло,р-фенил) -4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепиН.
Тем же -самым способом, хоторый описан в примере 2, 3, 6, 8-триметнл-1,3-дишдро-5(о-хлор,фенил) - 2Н - 1,4-бензодиазелин-2-тиол наг ревают IB эта«оле с гидразидом уксусной кислоты и полученный продукт тоже назревают до 250°С для того, чтобы получить 1, 4, 7, .9-тет|раметил-6 - (о-хлорфеБИл)-4Н-8-триазол 4,3-а 1,4 -бензод|Иазепин.
Пример 26. 10- (Пролилсульфонил) -8-л1етил- 1- этил-6-фенил- 4Н- S- триазол- 4,3-а 1,4 - бензодиаэепин.
Тем же .самым опособом, который приведен Б .примере 2, 9-(прОпилсульфонил)-4-метил-1,3дигидро-5-фенлл-2.Н-1,4-бензодиаз.еп1И:н-2 - тиол нагревают в эта:ноле с гидраз-ндом пропионовой кислоты и полученный продукт тоже нагр.бвают до 250°С для. того, чтобы получить 10(пропилсульфонил) - 8 - м:eт.йл-l-этил-б-фeнил4H-S-тp.иaзoл- 4,3-a 1,4 -бензодиазепин.
Пример 27. 8- (Диметила,миио) -6-фенил4Н-5-тр1иазол- 4,3-а 1,4 -бен13одиазепии.
Тем же самым спосОбом, который описал в дримере 2, 7-{ди-м.ет.илам.и.но)-КЗ-дигидро-5фен.ил-2Н-1,4-бензодиазепи:н-2-тион нагревают ,в этаноле с гидразидом .муравьиной кислоты и полученный продукт тоже нагревают до 250С для того, чтобы получить 8-(диметилами.но)-6фенил)-4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
Пример 28. 7, 10-Дихлор-1-фе.нил-6(П-изопропилфенил) - 4Н - S-триазол - 4,3-а , 1,4 -бензодиазвпин.
Тем же самым спо собом, который описан в примере 2, 6,9-дихлор-1,3-диг.ид ро-5-{л-:изагфопилфенил)-2Н-1,4-бе.ЕЗодиазепи-н-2-тио« -нагревают в этаноле .с гидразидом бензойной кислоты и получающийся продукт .нагревают до 250°С для того, чтобы получить 7,10-дихлор-1фенил-6-(я-изо.пропилфе.Н:Ил)-4Н - S - триазол 4,3-а 1,4 -бензодиазвпи.н.
П р и м е р 29. 7,9-Диэтил-1-бензил-6- (лг-этилфенил)-4Н-3-триазол- 4,3-а 1,.зодиазепии.
Тем же са.мым способом, который описа.н в примере 2, 6,8-диэтил-1,3-дигидро-5-(ж-этилфе.нил)-2Н-1,4-бензодиазвп.ин-2-тион .нагревают в эта.ноле е гидразидом фенилуксусной кислоты и полученный продукт тоже нагревают до 250°С для того, чтобы получить 7,9-диэпил-1бензил-6-(лг-этилфенил)-4Н-5-триазол - 4,3-а 1,4 -бензодиазеп.ин.
14
Тем же самым ст особо.м, который описан в примере 2, 6-нитро-1,3-дигидро-5-(о-цианфеш л)-2Н-1,4-бензодиазбпи.н-2-тиОН нагревают в этаноле с пидразидом уксусной кислоты и полученный продукт нагревают до 250°С для того, чтобы получить 7-нитро-1-метил-6-(о-цианфенил) -4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин. При м .ер 31. 8- (.Дипроаиламиио)-6- (о-|НИТрофенил)-4Н-5-триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
Тем же самым способом, который описан примере 2, 7-(диПропиламино)-1,3-дигидро-5(О-нитрофенил)-2Н-1,4-бензодиазеаи«-2 - т.ион
нагревают в этаноле с гидразидом муравьиной кислоты и полученный продукт тоже .натреаваК)Т до 250°С для то-го, чтобы получить 8-(д.и.пропиламино) -б- (о-нитрофенил) -4Н-5-т(риазол ,3-а 1,4 -бензодиазе1ПИ«.
Пример 32. 10-(Ацетил ам.ино)- -ЭТ1ИЛ-6(/г-дианфенил) - 4H-S - триазол - 4,3-а 1,4 -бензодиазепи.п.
, Тем же самыл способо.м, котцрый описан а примере 2, 9-ацетилам.ино-1,3-дигвдро-5-(п-Д Ианфенил)-2Н-1,4-бензодиазвпи«-2-Т1Ион нагревают в этанол-ес гидразидом проп1И.о.но.вой кислоты л полученный продукт тоже нагревают до 250°С для того, чтобы получить 10-(ацет,илам.ино)-1-этил-6-(/1-циа,нфенил)-4Н - S - тр.иазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин.
Пр и м е р 3 3. Бутил-8-хлор-6- (л -китр-офенил)-4Н-$-тр.иазол- 4,3-а 1,4 -:бензодиазепин-1-карбоксилат. Тем же самым способом, .который описан в
примере 13, смесь 7-хлор-1,3-дигидро-5-(л-нитр офе н и л) -2 Н -1,4 - б ен 3 оди а з еп и н -2 -тио и а, гидразида монобутилоксалата и 1-бутанола нагревают с обратньгм холодильником .под азотом в течение 7 час для того, чтобы получить
бут:1Л-8-хлор-6- (;и-нитрофенил) -4Н-5-тр,иазол 4,3-а 1,4 -бензадиазе:пин-;1-к.арбаксилат.
Пример 34. Метил-9-.фтор-б- (2,4-дихлО:рфенил)-4Н-5-триазат- 4,3-а 1,4 -бензодиазепин-1-карбоксил ат.
Тем же самым способом, который описан -в примере 13, см.есь 8-фтор-1,3-дигидро-5-(2,4дихлорфен,ил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - тиояп, гидразида мояометилоксалата и 1-бута ола нагревают с обратны.м холодильником под
азотом в тече;ние 7 час для того, чтобы получить метил 9-фтор-6-(2,4-дихлорфенил)-4Н-5триазол- 4,3-а 1,4 -бензодиазепи«-1-карбоксил ат. При м е р 35. 8-Хлор-6-фенил-4Н-5-триазол- -4,3-а 1,.бе:нзодиазепи«.
Смесь 5,74 г (0,020 моль) 7-хлор-1,3-диг.идро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепи.н-2-тио.на, 3,6 г (0,0,60 моль) гидразида муравьиной кислоты и 200 мл 1-бутанола нагревают с обратным холодильником 3,75 час в токе азота. Смесь концентрируют, остаток суспендируют -в воде и суспензию отфильтро-вывают. Осадок на фильтре главным образом состоит из неизменившегося исходного материала. Фильтрат
