СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БРОНХОЛИТИЧЕСКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ КОМПОЗИЦИИ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ ТЕОФИЛЛИНА Российский патент 1995 года по МПК A61K9/22 A61K9/14 A61K31/52 

Изобретение относится к медицине, а точнее к способу получения таблеток теофиллина пролонгированного действия, находящих применение в медицине в качестве бронхолитического средства при всех формах бронхиальной обструкции: бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите, обструктивной энфиземе и других.

В настоящее время имеется большое разнообразие бронхолитических лекарственных композиций пролонгированного действия на основе теофиллина, содержащие различные полимерные носители природного и синтетического происхождения, получаемые различными технологическими приемами: микрокапсулированием, микрогранулированием, прессованием в таблетки и другие. Это известные препараты, выпускаемые ведущими фирмами различных стран, например "Quibron", "Slophillin", "Teostat", "Bronchoretard". "Teo-24". "Teo-Dur".

Известен способ получения бронхолитического лекарственного состава пролонгированного действия, содержащего инкапсулированный теофиллин, поливинилпирролидон, сахар, этилцеллюлозу. Лекарственный препарат в виде таблеток получают путем нанесения раствора теофиллина с поливинилпирролидоном на сахарные гранулы диаметром 0,71-0,84 мм с последующим испарением растворителя. Полученные теофиллинсодержащие гранулы покрывают раствором этилцеллюлозы в этиловом спирте. Гранулы смешивают с лактозой и таблетируют, в качестве липидного покрытия применяют гидрированное растительное масло. Изменяя соотношение поливинилпирролидона и целлюлозы, добиваются различной скорости растворения. У больных после приема указанного препарата достигается постоянная терапевтическая концентрация теофиллина в крови в течение 12 ч. Указанный препарат характеризуется большой массой применяемых вспомогательных веществ и сложностью технологического процесса его получения.

Известен также способ получения лекарственной композиции на основе теофиллина следующего состава (в таблетках), мг: Теофиллин моногидрат 330
Оксипропилметил- целлюза (100 сП) 92
Оксипропилметил- целлюлоза (15000 сП) 25 Лактоза 80 Стеарат магния 5 Двуокись кремния 3
Указанный способ заключается в смешении исходных ингредиентов с последующим таблетированием, а композиция характеризуется многокомпонентностью и большой массой вспомогательных веществ.

Известен способ получения лекарственной композиции на основе теофиллина, следующего состава (в таблетках), мг: Теофиллин 300
Двузамещенный фосфат кальция 300
Ацетилфталил- целлюлоза 30 Этилцеллюлоза 30 Стеарат магния 4,6
Указанный способ заключается в смешении теофиллина с двузамещенным фосфатом кальция. Полученную смесь увлажняют раствором ацетилфталилцеллюлозы и этилцеллюлозы в смеси органических растворителей (50 мл изопропилового спирта и 150 мл хлористого метилена) и получают гранулят, который высушивают, опудривают (стеаратом магния) и таблетируют. Устойчивая концентрация теофиллина в крови обеспечивается в течение 12 ч. Полученная композиция характеризуется многокомпонентностью и высоким содержанием вспомогательных веществ (55% от массы таблетки). Кроме того, использование в способе получения указанной композиции токсичных пожаро- и взрывоопасных органических растворителей усложняет технологию процесса, требует дополнительного оборудования.

Наиболее близкими к предлагаемому по технической сущности и достигаемому эффекту являются таблетки теофиллина пролонгированного действия на основе поливинилхлорида и способ их получения. Таблетки состоят из полимерной матрицы, обеспечивающей контролируемое высвобождение единичной терапевтической дозы теофиллина в течение примерно 8 ч. Таблетки содержат терапевтически эффективное количество, примерно 100-1000 мг, безводного теофиллина, 5-15 мас. поливинилхлорида (ПВХ), считая на массу таблетки, и 0-2 мас. гидрофобного скользящего.

Способ заключается во влажном гранулировании теофиллина с помощью растворителя, содержащего этиловый спирт, сушке гранул при 110^оС, в течение 20-30 мин, влажой грануляции ПВХ с помощью растворителя, содержащего этиловый спирт и метиленхлорид в равном объемном соотношении, сушке гранул ПВХ при температуре ниже 90^оС, смешивании гранул теофиллина и ПВХ, необязательном добавлении скользящего, например стеарата магния, повторном перемешивании и прессовании. Недостатком этой технологии является применение органических растворителей, что требует защиты персонала от вредных для здоровья испарений, а также оборудования противопожарных и взрывобезопасных мер.

Целью изобретения является устранение указанных недостатков.

Поставленная цель достигается с помощью способа получения бронхолитической композиции пролонгированного действия, включающего смешение теофиллина с полимерной матрицей, введение увлажняющего агента, грануляцию, сушку полученной смеси с последующим получением лекарственной формы, отличающегося тем, что в качестве полимерной матрицы используют интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, увлажняющим агентом является вода или 5-15 мас. раствор интерполимерного комплекса рН 4,5-7,5 в водно-щелочном растворе, фосфатном буфере или этиловом спирте.

Было обнаружено, что если в качестве смачивающего агента использовать раствор интерполимерного комплекса в фосфатном буфере, в водно-щелочной среде или в этиловом спирте, то улучшаются такие технологические показатели гранулятов как насыпная масса и сыпучесть, а также улучшается качество готовых таблеток. Эту же цель, как оказалось, можно достичь и с помощью другого варианта способа, который заключается в том, что смешивают в сухом состоянии теофиллин и интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, затем смесь брикетируют, гранулируют размолом, опудривают полученные гранулы стеаратом магния или кальция и таблетируют.

В обоих вариантах для маскировки горького вкуса лекарственной формы в виде таблеток и увеличения срока действия препарата в организме можно наносить на эти формы защитные полимерные оболочки, получаемые из растворов 5-15 мас. того же интерполимерного комплекса, 0-4,5 мас. едкого натра или гидрокарбоната натрия, 1-5 мас. Твин-80 с добавкой 0-2 мас. диокиси титана в дистиллированной воде или этиловом спирте.

В табл. 1 приводятся технологические характеристики гранулятов, полученных по первому варианту предлагаемого способа, которые доказывают эффективность использования растворов КПН в качестве увлажняющего агента. Показатели высвобождения теофиллина представлены в табл. 2.

Заявляемый способ позволяет по упрощенной технологии получить целевой продукт высокого качества. Способ прост в осуществлении, не требует применения специального оборудования. Получаемая бронхолитическая лекарственная композиция обладает фармакологическими свойствами, присущими теофиллину. Бронхолитическое действие заявляемого препарата развивается постепенно через 3-6 ч после приема. Теофиллин дозированно высвобождается из полимерной матрицы, за счет чего обеспечивается постоянная концентрация теофиллина в крови в течение 12-24 ч. Стойкий клинический эффект достигается через несколько дней лечения.

Исследования хронической токсичности композиции, приготовленной предлагаемым способом, проведенное в опытах на собаках, показало, что препарат при введении внутрь в дозе 100 мг/кг в течение 6 мес. не вызывает каких-либо изменений со стороны поведения животных, привеса, периферической крови, а также показателей паталого-морфологического исследования органов и тканей подопытных собак.

В клинике препарат испытан в сравнении с известным препаратом Теодур. Особое внимание уделялось фармакокинетическим исследованиям. Используя строго подобранные по возрасту, весу, тяжести заболевания группы больных, определяли концентрации теофиллина в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии через 1, 2, 6, 9, 12 и 24 ч после приема дозы 300 мг препарата, приготовленного по заявляемому способу, а также собирали мочу в интервалах 0-6, 6-12 и 12-24 ч.

Результаты расчетов фармакокинетических параметров представлены в табл. 3.

Замедленное всасывание теофиллина из пролонгированных форм отчетливо видно при сопоставлении независимого параметра "среднего времени всасывания". Для препарата, приготовленного по заявляемому способу, среднее время всасывания составляет 12 ч, для теодура несколько меньше 8,2 ч, для обычных таблеток теофиллина этот параметр равен всего 1,4 ч. Аналогичное соотношение получается при сопоставлении времени всасывания 75% дозы. В результате полного, но медленного всасывания происходит значительное увеличение длительности циркуляции теофиллина при приеме пролонгированных форм. Интегральный параметр, характеризующий "среднее время удержания" лекарственного вещества в организме для композиции, приготовленной по заявляемому способу, равно в среднем 21 ч, для таблеток теодура 16,8 ч.

При клиническом обследовании у 95% больных уже на 4-5-й день приема композиции отмечалось улучшение общего самочувствия, снижалось количество и интенсивность приступов удушья в течение суток, отмечалось повышение физической активности, снижение интенсивности, а также исчезновение ночных приступов астмы.

В результате длительного клинического изучения композиции выявлено, что препарат обладает высокой эффективностью в дозе 450-600 мг/сут, способен поддерживать терапевтическую концентрацию теофиллина в плазме при 2-кратном приеме, длительно контролировать бронхиальную проходимость и уменьшать потребность в других группах медикаментозных средств, используемых в лечении бронхиальной астмы. Состояние устойчивого равновесия плазменной концентрации теофиллина коррелируют с улучшением клинического состояния пациентов, что проявляется в повышении физической активности, снижении частоты и интенсивности приступов удушья, исчезновении ночных приступов диспноэ, а также снижение потребности пациентов в ингаляционных симпатомиметиках и системных кортикостероидах.

П р и м е р 1. В смеситель загружают 3,0 кг теофиллина и 1,0 кг интерполимерного комплекса, перемешивают. К полученной смеси прибавляют 500 мл 10% -ного раствора интерполимерного комплекса в фосфатном буфере рН 7,5, при перемешивании. Затем проводят влажную грануляцию и сушку гранулированной смеси при температуре 50-60^оС до остаточной влажности гранулята 1-2% Выход готового продукта составляет 97 мас. Высушенную гранулированную смесь опудривают стеаратом кальция и таблетируют.

П р и м е р 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя в качестве увлажняющего агента 5%-ный раствор интерполимерного комплекса в 1,5%-ном водном растворе гидрокарбоната натрия, рН полученного раствора комплекса равен 4,5. Высушенную гранулированную смесь опудривают стеаратом кальция и таблетируют.

П р и м е р 3. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя в качестве увлажняющего агента 15%-ный раствор интерполимерного комплекса в этиловом спирте.

П р и м е р 4. В смеситель загружают 3,0 кг теофиллина и 1,0 кг интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, перемешивают. Полученную смесь брикетируют, затем проводят грануляцию размолом, получая гранулы размером 0,05-1,5 мм. Гранулированную смесь опудривают стеаратом кальция и таблетируют. Получают таблетки, содержащие 0,1; 0,2; 0,3 г теофиллина каждая.

П р и м е р 5. В смеситель загружают 3,0 кг гранулята теофиллина и 0,98 кг интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, перемешивают. Полученную смесь брикетируют, затем проводят грануляцию размолом, получая гранулы размером 0,05-1,5 мм. Гранулированную смесь опудривают стеаратом кальция и таблетируют. Получают таблетки, содержащие 0,1; 0,2; 0,3 г теофиллина каждая.

П р и м е р 6. В смеситель загружают 3,0 кг теофиллина и 1,0 кг интерполимерного комплекса перемешивают. К полученной смеси прибавляют 500 мл 10% -ного раствора интерполимерного комплекса рН 7,5 в растворе гидроксида натрия при перемешивании. Затем проводят влажную грануляцию и сушку гранулированной смеси при температуре 50-60^оС до остаточной влажности гранулята 1-2% Выход готового продукта составляет 97 мас. Высушенную гранулированную смесь опудривают стеаратом кальция и таблетируют. Полученные таблетки покрывают пленкообразующим раствором следующего состава, г/л:
Указанный интерполи- мерный комплекс 100 Едкий натр 20 Твин-80 10 Вода дистиллированная До 1 л
500 г таблеток загружают в бункер установки для покрытия в псевдоожиженном слое. Покрытие проводят при температуре воздушного потока на входе 40-50^оС, температуре отработанного воздуха 20-30^оС, расход пленкообразующего покрытия 10-20 мл/мин или покрытие таблеток осуществляют с использованием пленкообразующего раствора следующего состава, г/л:
Указанный интерполи- мерный комплекс 100 Твин-80 20 Этиловый спирт До 1 л

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации. Цель изобретения - увеличение длительности поддержания эффективной концентрации лекарственного препарата в крови. Поставленная цель достигается тем, что первоначально смешивают теофиллин с интерполимерным комплексом (ИПК) полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, затем смесь увлажняют раствором ИПК в фосфатном буфере, спирте или в водно-щелочном растворе pH 4,5 - 7,5, полученную массу подвергают влажной грануляции, затем сушат и проводят последующие операции по изготовлению готовой лекарственной формы. По другому варианту таблетки можно получать методом брикетирования. Таблетки покрывают пленкообразующим раствором на основе того же ИПК. Препарат, полученный предложенным способом, обладает эффективностью в дозе 450 - 600 мг/сут, поддерживает терапевтическую концентрацию теофиллина в плазме при 2- кратном приеме, среднее время всасывания 12 ч. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БРОНХОЛИТИЧЕСКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ КОМПОЗИЦИИ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ ТЕОФИЛЛИНА, включающий смешивание теофиллина с полимерной матрицей, увлажнение, грануляцию, сушку и таблетирование, отличающийся тем, что в качестве полимерной матрицы используют интерполимерный комплекс (ИПК) полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, а увлажнение ведут 5 15%-ным раствором того же ИПК с pH 4,5 7,5 в фосфатном буфере, или в водно-щелочном растворе, или в этаноле. 2. Способ получения бронхолитической лекарственной композиции пролонгированного действия на основе теофиллина, включающий смешивание теофиллина с полимерной матрицей, грануляцию и таблетирование, отличающийся тем, что в качестве полимерной матрицы используют ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля и лекарственную форму получают сухой грануляцией. 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что таблетки покрывают пленкообразующим раствором на основе указанного ИПК.