БРОНХОЛИТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/52 A61K47/48 

Изобретение относится к медицине, в частности к бронхолитическому средству, используемому при всех формах бронхиальной обструкции: бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите, обструктивной энфиземе и других заболеваниях.

В настоящее время наиболее распространенным бронхолитическим лекарственным препаратом является теофиллин. Однако, узкий терапевтический интервал теофиллина вызвал необходимость создания специальных лекарственных форм, поддерживающих эффективную концентрацию в крови и устраняющих, что также немаловажно, колебания концентрации теофиллина в крови, приводящие к нежелательным побочным воздействиям.

Наиболее эффективным приемом является создание пролонгированных форм, использующих в качестве вспомогательных веществ, контролирующих высвобождение теофиллина, природные и синтетические полимеры.

Известно бронхолитическое средство пролонгированного действия фирмы "Astra" (Швеция) под торговым названием "Teo-Dur", представляющее собой пролонгированную форму теофиллина и вспомогательных веществ, таких как производные целлюлозы.

Наиболее близким аналогом по решаемой задаче и достигаемому техническому результату к изобретению является бронхолитическое средство и способ его получения по EP N 0134290, 1985. Известное средство содержит, мг: теофиллин
300, двузамещенный фосфат кальция 300, ацетилфталилцеллюлозу 30, этилцеллюлозу 30 и стеарат магния 4,6. Способ получения данного средства заключается в том, что смешивают теофиллин с двузамещенным фосфатом кальция. Полученную смесь увлажняют раствором ацетилфталилцеллюлозы и этилцеллюлозы в смеси органических растворителей (изопропиловый спирт 50 мл и хлористый метилен 150 мл) и получают гранулят, который высушивают, опудривают стеаратом магния и таблетируют. Устойчивая концентрация теофиллина в крови обеспечивается в течение 12 ч.

Недостатком известного средства является его многокомпонентный состав вспомогательных веществ при их довольно высоком содержании (55% от массы таблетки). Кроме того, в технологическом процессе изготовления таблеток используются летучие органические растворители, что требует защиты персонала от вредных для здоровья испарений, а для оборудования дополнительных противопожарных и противовзрывоопасных мер.

Задачей изобретения является устранение указанных недостатков.

Задача решена путем создания бронхолитического средства и способа его получения. Бронхолитическое средство представляет собой таблетку, выполненную из теофиллина и полимерного носителя, представляющего собой интерполимерный комплекс (ИПК) полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля состава 1:1 (моль). Фармакологический комитет МЗ СССЗ рекомендовал ИПК под названием КПН-1 к медицинскому применению в качестве вспомогательного вещества для использования в лекарственных формах пролонгированного действия (регистрационный номер 88/677/1).

Бронхолитическое средство представляет собой таблетку белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета с едва заметными вкраплениями, содержащую 300 мг теофиллина. Способ получения заявленного средства заключается в том, что к рассчитанному количеству теофиллина добавляют воду и интерполимерный комплекс, перемешивают в смесителе, гранулируют, сушат на воздухе или в сушильном шкафу, повторно гранулируют. Сухой гранулят опудривают стеаратом кальция и таблетируют.

В качестве критерия оценки пролонгирующего действия таблеток был выбран тест растворения (высвобождение).

Исследование высвобождения теофиллина из таблеток проводили на приборе "Erweka" в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт: при pH 1,16 (модель желудка) и при pH 7,5 ионной силе 0,15 м/л (модель кишечника). О концентрации теофиллина в растворе судили по его УФ спектрам, пользуясь предварительно построенными калибровочными графиками (см. таблицу).

Данные по высвобождению теофиллина из таблеток с разным содержанием интерполимерного комплекса (от 0 до 40%) показывают, что с ростом количества интерполимерного комплекса в таблетке наблюдается возрастание пролонгации. Так, например, если за 3 ч таблетки теофиллина (в отсутствии ИПК) высвобождают до 95% препарата, то таблетки, содержащие 20, 25 и 40% интерполимерного комплекса, высвобождают 45, 41,9 и 28,7% лекарственного вещества соответственно. Дальнейшее увеличение содержания пролонгирующего вспомогательного вещества нецелесообразно, так как это приводит к увеличению средней массы таблетки, что затрудняет ее прием больными, а также к ухудшению технологических характеристик гранулируемой массы.

После однократного приема бронхолитического средства в дозе 300 мг максимальная концентрация теофиллина достигается через 6 ч и определяется в течение 24 ч. На четвертые сутки ежедневного приема бронхолитического средства в дозе 600 мг в сутки концентрация теофиллина в крови достигает уровня 12-19 мкг/мл. По длительности действия и биодоступности данный препарат не уступает лучшим зарубежным образцам.

Бронхолитическое средство обладает фармакологическими свойствами, присущими теофиллину. Препарат расслабляет мускулатуру бронхов и способствует снятию бронхоспазмов, стимулирует сократительную деятельность миокарда, а также возбуждает центральную нервную систему и оказывает мочегонное действие. Бронхолитическое действие препарата развивается постепенно через 3 6 ч после приема. Теофиллин дозированно высвобождается из полимерной матрицы, за счет чего обеспечивается постоянная концентрация теофиллина в крови в течение 12 24 ч. Стойкий клинический эффект достигается через несколько дней лечения.

Бронхолитическое средство изучено на 1285 больных в сравнении с зарубежными аналогами. Двухкратный прием препарата вызывает круглосуточное бронхоспазмолитическое действие, что оказывает положительный эффект, особенно у больных с ночными и утренними приступами удушья. На 7-е сутки ежедневного приема препарата отмечается достоверное снижение показателя бронхиального сопротивления, а также отмечается достоверный прирост показателей бронхиальной проходимости. В результате длительного изучения средства выявлено, что препарат обладает высокой эффективностью в дозе 450 600 мг/сут, способен поддерживать терапевтическую концентрацию теофиллина в плазме при двухкратном приеме, длительно контролировать бронхиальную проходимость и уменьшать потребность в других группах медикаментозных средств, используемых в лечении бронхиальной астмы. Состояние устойчивого равновесия плазменной концентрации теофиллина коррелирует с улучшением клинического состояния пациентов, что проявляется в повышении физической активности, снижении частоты и интенсивности приступов удушья, исчезновении ночных приступов диспноэ, а также снижении потребности пациентов в ингаляционных симпатомиметиках и системных кортикостероидах.

Таким образом, предложенные бронхолитическое средство и способ его получения обеспечивают достижение длительного терапевтического эффекта, снижение токсичности и побочного действия теофиллина, удобство для больного и медицинского персонала.

Использование изобретения, в медицине, а именно при лечении всех форм бронхиальной обструкции: бронхиальной астмы, хроническом обструктивном бронхите, обструктивной энфиземе и других заболеваниях. Сущность изобретения: бронхолитическое средство представляет собой таблетку из теофиллина в количестве 60-80 мас.%, из интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля в количестве 20 - 40 мас.% и стеарата кальция в количестве 0,05 - 1,0 мас.%. Способ получения бронхолитического средства заключается в том, что к теофиллину добавляют воду и интерполимерный комплекс, перемешивают, затем гранулируют при использовании в качестве увлажнителя воды, подаваемой со скоростью 20 - 50 мл/мин при температуре воздуха на входе 50 - 60^oC, полученные гранулы сушат, после чего повторно гранулируют. Сухой гранулят опудривают стеаратом кальция и таблетируют. 1 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Бронхолитическое средство, представляющее собой таблетку из теофиллина, носителя и вспомогательного вещества, отличающееся тем, что в качестве носителя оно содержит интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля. 2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества оно содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.

Теофиллин 60 80
Интерполимерный комплекс 20 40
Стеарат кальция 0,05 1,0
3. Средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что оно дополнительно покрыто оболочкой из интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля.