БРОНХОЛИТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/522 A61K31/137 A61K47/12 A61K47/34 A61K9/22 A61P11/08 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии, в частности к бронхолитическому средству, используемому при всех формах бронхиальной обструкции: бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите, обструктивной эмфиземе и других заболеваниях.

В настоящее время для лечения бронхообструктивных заболеваний, кроме гормональных препаратов, наиболее широко применяются производные ксантинов (теофиллин-1,3-диметилксантин) и препараты группы симпатомитетиков (сальбутамол-2-трет-бутиламино-1-(4-окси-3-оксиметилфенил)-этанол), которые зачастую используют совместно в различных лекарственных формах (таблетки, в том числе пролонгированного действия, растворы и порошки для ингаляций).

Для удобства приема препаратов было разработано лекарственное средство, содержащее комбинацию теофиллина и сальбутамола сульфата. Препарат выпускается под названием Теоасталин СР (Индия) и содержит 300 мг теофиллина, 4 мг сальбутамола сульфата, 296 мг вспомогательных веществ [1]. Препарат представляет собой двухслойную таблетку, получаемую по специальной технологии и является наиболее близким аналогом по технической сущности заявляемого изобретения.

Недостатками Теоасталина являются большая доля вспомогательных веществ в таблетке, что приводит к большой массе лекформы. Кроме того, технология получения Теоасталина достаточно сложна.

Задачей изобретения является сохранение терапевтической эффективности при уменьшении дозы теофиллина, уменьшение массы вспомогательных веществ, обеспечивающих длительность эффекта, снижение массы таблетки, обеспечивающее удобство применения и уменьшение побочных эффектов.

Поставленная задача достигается тем, что лекарственная композиция на основе теофиллина содержит интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля (ИПК) и сальбутамол или его соль при следующих соотношениях ингредиентов, мас.%:
Теофиллин - 60 - 80
Сальбутамол - 1 - 4
Интерполимерный комплекс (ИПК) - 16 - 39
Отличительными признаками заявляемой композиции являются использование ИПК в качестве пролонгирующего вещества, сальбутамола или его соли при заданном соотношении компонентов: пролонгатора, теофиллина и сальбутамола или его соли.

Используемый интерполимерный комплекс является продуктом межмолекулярного взаимодействия полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля и представляет собой структуру с линейной последовательностью кооперативных водородных связей. Существенная роль в стабилизации ИПК принадлежит гидрофобным взаимодействиям. Этот комплекс нерастворим в кислой среде и распадается на водорастворимые компоненты в нейтральной среде.

ИПК в качестве пролонгирующего вещества применяется в лекарственных композициях, содержащих одно действующее вещество (Теопэк, Хинипэк), однако в комбинированных лекарственных композициях его применение неизвестно.

В заявляемом решении сочетание комбинации теофиллина и сальбутамола или его соли с использованием ИПК в качестве пролонгирующего вещества обеспечивает не только ожидаемый терапевтический эффект, но и позволяет снизить дозу теофиллина, количество вспомогательных веществ, массу лекформы, а также достигнуть уменьшения побочных эффектов.

Наблюдаемое сохранение терапевтического эффекта при понижении дозы и снижение побочных явлений связано с фармакокинетическими особенностями высвобождения препаратов из композиции: симбатным высвобождением обеих субстанций и увеличением биодоступности теофиллина в заявляемой композиции.

Как видно из сравнения фиг. 1, 2 и 3 характер кривых растворения лекарственных веществ из таблеток прототипа и таблеток заявляемой композиции резко отличается. Для прототипа за время наблюдения практически высвобождается весь теофиллин и только около половины сальбутамола. Для заявляемой композиции за время наблюдения высвобождается 100% обеих субстанций при симбатном характере изменения скорости высвобождения субстанций. Такой характер высвобождения обеспечивается применением в качестве пролонгатора ИПК.

Тест высвобождения является критерием оценки пролонгирующего действия таблеток.

Исследование высвобождения теофиллина и сальбутамола из композиции проводили на приборе типа "Вращающаяся корзинка" в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт: при рН 1,16 (модель желудка) и рН 7,5 и ионной силе 0,15 м/л (модель кишечника). О концентрации теофиллина и сальбутамола в растворе судили по пикам, полученным методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, пользуясь предварительно построенными калибровочными кривыми.

Данные по высвобождению теофиллина и сальбутамола из таблеток с разным содержанием интерполимерного комплекса (от 0 до 39%) показывают, что с ростом количества интерполимерного комплекса в таблетке наблюдается возрастание эффекта пролонгации. Так например, если за 3 часа таблетки (в отсутствии ИПК) высвобождают до 95% теофиллина и сальбутамола гемисукцината, то таблетки, содержащие 16, 24, 39% интерполимерного комплекса высвобождают теофиллина 66, 60, 40,5%; сальбутамола гемисукцината 63, 60, 41%, соответственно. Дальнейшее увеличение содержания пролонгирующего вспомогательного вещества нецелесообразно, так как это приводит к увеличению средней массы таблетки, что затрудняет ее прием больными, а также ухудшает технологические характеристики гранулируемой массы. Уменьшение содержания ИПК в лекарственной композиции приводит к снижению пролонгирующего эффекта, т.е. увеличению скорости высвобождения лекарственного препарата. Увеличение содержания лекарственных субстанций свыше 80% для теофиллина и 4% для сальбутамола и его солей привадит к росту числа побочных эффектов у больных и удорожанию препарата; уменьшение содержания лекарственных веществ ниже 60% и 1% соответственно приводит к снижению эффективности препарата.

В качестве солей сальбутамола могут быть использованы гемисукцинат, сульфат, гидрохлорид, бензоат и другие соли.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1.

Лекарственная композиция, содержащая (г):
Теофиллин - 0,200 (71,9 мас.%)
Сальбутамола бензоат - 0,010 (3,6 мас.%)
ИПК - 0,068 (24,5 мас.%)
была приготовлена путем смешения компонентов, грануляции, сушки и таблетирования полученной смеси. Кинетические данные высвобождения субстанций в процентах, усредненные по результатам шести опытов, приведены в таблице 1, первая строка.

Пример 2.

Лекарственная композиция, содержащая (г):
Теофиллин - 0,200 (80 мас.%)
Сальбутамола бензоат - 0,01 (4 мас.%)
ИПК - 0,04 (16 мас.%)
была приготовлена путем смешения компонентов, брикетирования, размалывания брикетов и таблетирования полученного гранулята. Кинетические данные высвобождения субстанций в процентах, усредненные по результатам шести опытов, приведены в таблице 1, вторая строка.

Пример 3.

Лекарственная композиция, содержащая (г):
Теофиллин - 0,200 (60 мас.%)
Сальбутамола сульфат - 0,003 (1 мас.%)
ИПК - 0,127 (39 мас.%)
была приготовлена путем смешения компонентов и прямого прессования полученной смеси. Кинетические данные высвобождения субстанций в процентах, усредненные по результатам шести опытов, приведены в таблице 1, третья строка.

Пример 4. Лекарственная композиция, содержащая (г):
Теофиллин - 0,300 (75 мас.%)
Сальбутамола гидрохлорид - 0,01 (3 мас.%)
ИПК - 0,09 (22 мас.%)
была приготовлена по примеру 2. Кинетические данные высвобождения субстанций в процентах, усредненные по результатам шести опытов, приведены в таблице 1, четвертая строка.

Пример 5.

Лекарственная композиция, содержащая (г):
Теофиллин - 0,300 (75 мас.%)
Сальбутамол - 0,004 (1 мас.%)
ИПК - 0,096 (24 мас.%)
была приготовлена по примеру 1. Кинетические данные высвобождения субстанций в процентах, усредненные по результатам шести опытов, приведены в таблице 1, пятая строка.

Пример 6.

Лекарственная композиция, содержащая (г):
Теофиллин - 0,200 (71 мас.%)
Сальбутамол - 0,008 (3 мас.%)
ИПК - 0,072 (26 мас.%)
была приготовлена по примеру 3. Кинетические данные высвобождения субстанций в процентах, усредненные по результатам шести опытов, приведены в таблице 1, шестая строка.

Пример 7.

Лекарственная композиция, содержащая (г):
Теофиллин - 0,200 (80 мас.%)
Сальбутамол - 0,008 (3,2 мас.%)
ИПК - 0,042 (16,8 мас.%)
была приготовлена по примеру 2. Кинетические данные высвобождения субстанций в процентах, усредненные по результатам шести опытов, приведены в таблице 1, седьмая строка.

Пример 8.

Лекарственная композиция, содержащая (г):
Теофиллин - 0,200 (67 мас.%)
Сальбутамола гемисукцинат - 0,006 (2 мас.%)
ИПК - 0,094 (31 мас.%)
была приготовлена по примеру 1. Кинетические данные высвобождения субстанций в процентах, усредненные по результатам шести опытов, приведены в таблице 1, восьмая строка.

Пример 9.

Лекарственная композиция, содержащая (г):
Теофиллин - 0,200 (77 мас.%)
Сальбутамола гемисукцинат - 0,010 (4 мас.%)
ИПК - 0,050 (19 мас.%)
была приготовлена по примеру 2. Кинетические данные высвобождения субстанций в процентах, усредненные по результатам шести опытов, приведены в таблице 1, девятая строка.

Пример 10 (по прототипу).

Лекарственная композиция [1], содержащая (г):
Теофиллин - 0,300 (50 мас.%)
Сальбутамола сульфат - 0,004 (1 мас.%)
Вспомогательные вещества - 0,296 (49 мас.%)
Кинетические данные высвобождения субстанций в процентах, усредненные по результатам шести опытов, приведены в таблице 1, десятая строка.

Были проведены медико-биологические испытания, включающие изучение острой токсичности заявляемой композиции на мышах, крысах. Для проведения медико-биологических испытаний использовалась композиция по примеру 1.

Изучение острой токсичности заявляемой композиции на основе сальбутамола гемисукцината проведено на нелинейных белых крысах и на нелинейных белых мышах. Острую токсичность определяли методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону с расчетом токсических доз - ЛД. Рассчитанные по данным экспериментов токсические дозы ЛД для композиции и смеси лекарств при внутрижелудочном применении представлены в табл.2.

Как видно из данных таблицы, токсические дозы ЛД для заявляемой композиции существенно выше, чем для смеси составляющих его лекарств как для крыс, так и для мышей (79% и 52%, соответственно). Этот факт показывает, что полимерный носитель ИПК, введенный в препарат для пролонгирования выхода лекарств, приводит, помимо этого, к снижению их токсического действия на организм.

Было проведено исследование фармакокинетики заявляемой композиции в сравнении с известным препаратом теоасталин.

Проведено сравнительное изучение основных фармакокинетических параметров препаратов на пациентах: 2 пациента (мужчины в возрасте 21-42 г, вес 70-68 кг) принимали утром натощак 1 таблетку заявляемой лекарственной композиции и 2 пациента (мужчины в возрасте 25-45 лет, 74-90 кг) принимали утром натощак 2 таблетки теоасталина. Отбор проб крови пациентов проводился через локтевой катетер до приема препарата и через 1, 3, 6, 9, 12 и 24 часа после приема. Расчет фармакокинетических параметров проводили по программе "Farm", в которой используется метод наименьших квадратов, со статистической обработкой по программе "Stat".

Параметры фармакокинетики теофиллина и сальбутамола при приеме заявляемой композиции и теоасталина представлены в табл. 3,4.

На основании изучения основных фармакокинетических параметров препаратов было показано, что всасывание теофиллина после приема теоасталина происходит несколько медленнее, чем после заявляемой композиции. В то же время, для заявляемой композиции характерно более длительное выведение теофиллина по сравнению с теоасталином. В соответствии с этим значение среднего времени удержания теофиллина после приема заявляемой композиции больше, и составляет от 19 до 31,1 часа по сравнению с теоасталином 14,5. Несколько выше и величина клиренса (период полувыведения лекарства почками) теофиллина после приема теоасталина по сравнению с заявляемой композицией.

Относительная биодоступиость заявляемой композиции по теофиллину рассчитывалась по уравнению [2]

где f - относительная биодоступность;
AUC - площадь под фармакокинетической кривой;
S - стандартное лекарственное средство;
R - изучаемое лекарственное средство.

Согласно расчетам, по теофиллину относительная биодоступность таблеток заявляемой композиции составляет 180,3% (n=2) по отношению к таблеткам теоасталина.

При сравнении фармакокинетических параметров обнаружена значительная близость в значениях основных параметров, характеризующих всасывание и выведение сальбутамола. Для теоасталина характерно несколько более медленное выведение сальбутамола. Относительная биодоступность заявляемой композиции по сальбутамолу составляет 105,4% (n=2) по отношению к теоасталину.

Сравнение фармакокинетических параметров показало, что применение ИПК в предлагаемой композиции увеличивает биодоступность теофиллина, что позволяет снизить его дозу.

Проведено изучение фармакодинамики заявляемой композиции при курсовом лечении - влияние на фукции внешнего дыхания (ФВД).

Под наблюдением находилось 90 больных бронхиальной астмой в возрасте 17-77 лет. Легкое течение бронхиальной астмы у 6 человек, средней тяжести у 6 человек, тяжелое течение у 78 человек. Больные находились в стадии стихающего обострения. Лечение начинали в стационаре, после подбора дозы и оценки эффективности препарата дальнейшее лечение продолжалось амбулаторно. Длительность лечения от 1 месяца до 3-х лет. Для сравнения 24 человека принимали теоасталин в течение 1 месяца.

У всех больных проводилось исследование функции внешнего дыхания на респираторном комплексе фирмы Erich Jaeger по специально разработанным программам. При исследовании кривых поток - объем форсированного вдоха и выдоха показатели сопротивления дыхательных путей и структура резервных объемов легких определялись бодиплетизмографическим методом. Достоверность полученных данных оценивались по критерию Стьюдента.

Из данных, приведенных в табл.5, видно существенное снижение сопротивления дыхательных путей по сравнению с исходными показателями (R), достоверное увеличение показателей кривых "поток-объем", характеризующих проходимость на уровне крупных, средних и мелких бронхов.

При сравнительном изучении действия комбинированных препаратов - заявляемого и теоасталина - на функцию внешнего дыхания (табл.6) выявлено достоверное повышение показателей кривых поток-объем и падение сопротивления дыхательных путей на фоне приема обоих препаратов. Отечественный препарат не уступает своему зарубежному аналогу, а по некоторым показателям (коэффициент бронходилятации FEV1) даже превосходит его.

Анализ побочных эффектов, найденных при применении обоих препаратов (табл. 7) показал, что заявляемая композиция реже вызывает тахикардию, аритмию, тремор рук и кожно-аллергические реакции.

За время наблюдения не отмечено ни одного случая развития серьезных осложнений от приема комбинированных препаратов пролонгированного действия.

Проведенные исследования показали, что заявляемая композиция является высокоэффективным бронхолитическим препаратом у больных бронхиальной астмой, обладающим незначительными побочными действиями и может быть рекомендован к широкому клиническому применению у больных с обструктивными заболеваниями легких.

Подписи к чертежам.

Фиг. 1. Высвобождение (Q) теофиллина и сальбутамола сульфата из таблеток "Теоасталин СР" в условиях, имитирующих желудочно-кишечный тракт (в течение 2-х часов в среде с рН 1,2, затем - в среде с рН 7,5). Кривая 1 - теофиллин; кривая 2 - сальбутамола сульфат.

Фиг. 2. Высвобождение (Q) теофиллина и сальбутамола гемисукцината из таблеток заявляемой композиции, содержащей теофиллина 0,2 г, сальбутамола гемисукцината 0,006 г и ИПК 0,094 г (пример 8) в условиях, имитирующих желудочно-кишечный тракт (в течение 2-х часов в среде с рН 1,2, затем - в среде с рН 7,5). Кривая 1 - сальбутамола гемисукцинат; 2 - теофиллин.

Фиг. 3. Высвобождение (Q) теофиллина и сальбутамола гемисукцината из таблеток заявляемой композиции, содержащей теофиллина 0,2 г, сальбутамола гемисукцината 0,01 г и ИПК 0,05 г (пример 9) в условиях, имитирующих желудочно-кишечный тракт (в течение 2-х часов в среде с рН 1,2, затем - в среде с рН 7,5). Кривая 1 - сальбутамола гемисукцинат; 2 - теофиллин.

ЛИТЕРАТУРА
1. Рекламный проспект фирмы Ципла (Индия).

2. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. - М.: Медицина, 1980.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии и касается бронхолитического средства, а также способа его получения. Изобретение заключается в том, что композиция содержит лекарственные препараты различного механизма действия (теофиллин и сальбутамол) и в качестве вспомогательного вещества, обеспечивающего высокую эффективность и пролонгированный эффект, интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля. Изобретение обеспечивает длительный эффект снижения массы таблетки и уменьшение побочных эффектов. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 7 табл., 3 ил.

1. Бронхолитическая композиция на основе теофиллина и сальбутамола, включающая вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в состав композиции входит интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, сальбутамол применяется в виде основания или его соли. 2. Бронхолитическое средство, содержащее теофиллин, сальбутамол или его соли, полимерный носитель и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве полимерного носителя оно содержит интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля и в качестве вспомогательного вещества оно содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Теофиллин - 60-80
Сальбутамол или его соли - 1-4
Интерполимерный комплекс - 16-39
Стеарат кальция - 0,05-1,0
3. Бронхолитический препарат в виде таблетки, содержащий теофиллин, сальбутамол или его соли, полимерный носитель и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве полимерного носителя он содержит интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля и в качестве вспомогательного вещества он содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Теофиллин - 60-80
Сальбутамол или его соли - 1-4
Интерполимерный комплекс - 16-39
Стеарат кальция - 0,05-1,0
4. Способ получения бронхолитического препарата по п.3, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, грануляции, сушки и таблетирования полученной смеси. 5. Способ получения бронхолитического препарата по п.3, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, брикетирования, размалывания брикетов и таблетирования полученного гранулята. 6. Способ получения бронхолитического препарата по п.3, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов и прямого прессования полученной смеси.