ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛПИРРОЛА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1995 года по МПК C07D207/42 

Изобретение относится к новым производным арилпиppола общей формулы I
(I) где Х хлор или бром,
Y хлор или CF₃,
W CN или NO₂,
А С_1-4-алкил, замещенный цианогруппой, С_1-4-алкоксигруппой, замещенной тремя атомами галогена; одной карбалкоксигруппой, содержащей С_1-4, одной алкилкарбонилоксигруппой, содержащей С_1-6, или одной бензолкарбонилоксигруппой,
L водород,
М водород или хлор,
R водород, хлор, бром или CF₃, которые могут быть использованы в качестве инсектицидных, акарицидных и нематоцидных агентов.

Изобретение также относится к способу получения указанных производных арилпиррола.

Целью изобретения является создание новых соединений, обладающих очень высокой эффективностью с точки зрения уничтожения насекомых, клещей и нематод для защиты растущих и созревающих растений от указанных типов вредителей.

На практике обычно от примерно 10 м.д. примерно 10000 м.д. предпочтительно от 100 до примерно 5000 м.д. производных арилпиррола формулы I, диспергируют в воде или другом дешевом жидком носителе, и указанное количество является эффективным при применении на растущих растениях, созревших растениях или почве, на которой произрастают указанные растения, для их защиты от поражений насекомыми, клещами и/или нематодами. Указанные соединения являются также полезными с точки зрения защиты торфа от поражения вредителями, таким как личинки жуков, земляне клопы, и им подобными насекомыми.

Производные арилпиррола формулы I согласно изобретению являются также эффективными с точки зрения уничтожения насекомых, нематод и клещей при их применении на листве растений и/или на почве или в воде, в которой выращивают указанные растения, при их применении в количестве, обеспечивающем наличие активного компонента при дозе от примерно 0,100 кг/га до примерно 4,0 кг/га. Очевидно, что и большие количества производных арилпиррола формулы I могут использоваться для защиты растений от насекомых, нематод и клещей, однако более высокие дозы обычно являются ненужными и излишними.

Хотя производные арилпиррола согласно изобретению являются эффективными для уничтожения насекомых, нематод и клещей при их применении самих по себе, их можно также использовать в сочетании с другими биоактивными химикатами включая прочие инсектициды, нематоциды и акарициды. Например, производные арилпиррола согласно изобретению могут эффективно использоваться в сочетании или в комбинации с фосфатами, карбаматами, пиретроидами, формамидинами, хлорированными углеводородами, галогенбензоилмочевинами и им подобными реактивами.

Отмеченные производные арилпиррола могут быть приготовлены в виде сухих формованных гранул, сыпучих композиций, гранулярных рецептур, порошков для растворения, порошков для распыления, концентрированных дустов, микроэмульсий и других подобных рецептур, которые могут вводиться в почву, воду и/или на листву и обеспечивать требуемую степень защиты растений. В число подобных рецептур входят соединения согласно изобретению, смешанные с инертным, пригодным для фармацевтического использования твердым или жидким разбавителем.

Например порошки для растворения, дусты и концентраты дустов согласно изобретению могут быть получены в результате смешивания от примерно 3 до примерно 20 мас. производных арилпиррола формулы I с от примерно 3 до примерно 20 мас. твердого анионного поверхностно-активного агента. Одним из подходящих анионных поверхностно-активных агентов является диоктиловый эфир натриевой соли сульфоянтарной кислоты, а именно поверхностно-активный агент "Аэрозоль-ОТВ" (промышленный продукты фирмы "Эмерикен Сианэмид Компани"). В подобных композициях можно использовать также от примерно 60 до примерно 94 мас. инертного твердого разбавителя, например монтмориллонита, аттапульгита, мела, талька, каолина, диатомитовой земли, известняка, силикатов или им подобных носителей.

Формованные гранулы, которые являются особенно пригодными для использования на почве или в воде, могут быть получены в результате смешивания в примерно одинаковой пропорции, обычно от 3 до 20 частей, производных арилпиррола и твердого поверхностно-активного агента, с от примерно 60 до 94 частей гипса. После этого смесь формуют в виде небольших частиц-гранул, имеющих размер 24/48 меш или более.

В число прочих подходящих поверхностно-активных агентов, пригодны для композиций согласно изобретению, входят не только анионный диоктиловый эфир натриевой соли сульфоянтарной кислоты, но также и неионные блок-сополимеры окиси этилена и окиси пропилена. Подобные блок-сополимеры являются промышленными продуктами фирмы "БАСФ Виандотт Корпорейшн" под фирменными обозначениями "Плюроник 10Р8, 17Р8, 25Р8, Ф38, Ф68, Ф77 или Ф87"; они являются особенно эффективными при получении формованных гранул.

Помимо описанных композиций в форме порошков и концентратов можно использовать также сыпучие и растворимые порошки, поскольку они способны к диспергированию в воде. Предпочтительно подобные порошки для растворения применяют в зонах, где производится распыление водных композиций на листве растений, подлежащих защите. Подобные растворы для распыления можно использовать также на грунте с проращиваемыми всходами, на пищевых продуктах или местах обитания насекомых и клещей, которые подлежат уничтожению.

В случае, когда композиции соединений согласно изобретению подлежат использованию совместно с другими пестицидами, композиции могут быть использованы в виде смесей с другими компонентами или же могут вноситься последовательно.

Аналогичным образом жидкие композиции арилпирролов в комбинации с другими пестицидами могут быть получены смещением в емкостях или же могут быть использованы отдельно и последовательно в виде жидкостей для распыления. Композиции соединений согласно изобретению в виде жидкостей для распыления могут содержать от примерно 0,001 до примерно 0,1 мас. активного компонента.

П р и м е р 1. 3-бром-2-(п-хлорфенил)-1-(2,2,3-трифторэтокси)метил-5-(трифторметил)пиррол-3 -кар

1,0 г (0,003 моль) 3-бром-2-(п-хлорфенил)-5-(трифторметил) пиррол-3-карбонитрила растворяют в сухом тетрагидрофуране и добавляют к дисперсии в тетрагидрофуране 1,25 эквивалентов гидрида калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, обрабатывают хлорметил (трифторметиловым) эфиром (0,54 г, 0,0036 моль), перемешивают в течение примерно 48 ч при комнатной температуре и затем выливают в большой объем воды и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая остаток, из которого после хроматографирования на силикагеле (смесь 1:1 хлористого метилена и гексана) получают указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта белого цвета (0,90 г, выход 68%); температура плавления 124,6-125,3^оС.

В соответствии с описанными способом, но при использовании соответствующего замещенного фенилпиррол-3-карбонитрила или 3-нитро-2-(замещенного)фенилпиррола и соответствующего агента алкилирования, получают перечисленные соединения (см.табл.1 и 2).

П р и м е р 2. Определение инсектицидной и акарицидной активности.

Все испытания проводят с использованием технических материалов. Все концентрации относятся к активному компоненту. Все испытания проводят при температуре 27^оС.

Spodoptera eridania, личинки 3-й стадии, южная совка (походный червь).

Листья фасоли лима длиной 7-8 см погружают в суспензию испытуемой композиции при перемешивании в течение 3 с, после чего сушат. Затем листья помещают в чашку Петри 100 х 10 мм, на дно которой помещена фильтровальная бумага и 10 гусениц в 3-й стадии развития. Чашку Петри выдерживают в течение 5 сут, после чего определяют смертность, уменьшение количества съеденного или любые отклонения от нормальной линьки гусениц.

Spodoptera eridania, остаточное воздействие через 7 сут.

Растения, прошедшие обработку в соответствии с описанным тестом, выдерживают в теплице под лампами большой мощности в течение 7 сут. Указанные лампы удваивают эффект ясного солнечного дня в июне на широте штата Нью-Джерси и соответствуют световому дню в течение 14 ч в сутки. Спустя 7 сут отбиpают образцы листвы и испытывают в соответствии с приведенными условиями.

Aphis fabae, смешанная стадия развития, бобовая тля.

Горшки, содержащие одиночные растения настурции (Tropacolum sp.) высотой примерно 5 см, заражают примерно 100-200 тлями за сутки перед проведением испытания. Каждый горшок обрабатывают распылением испытуемой композиции при 2 оборотах со скоростью 4 об/мин насадки с распылителем 154 "Девилбисс". Наконечник распылителя находится на расстоянии примерно 15 см от растения, а поток направляют таким образом, чтобы обеспечить полное покрытие растений и тлей. Обработанные горшки помещают на белые эмалированные подносы и выдерживают в течение 2 сут, после чего определяют смертность тлей.

Tetranychus urticae (Р-резистентный штамм), паукообразный клещ.

Отбирают растения фасоли лима с главными листьями длиной 7-8 см и вырезают лишние, оставляя 1 растение в горшке. Небольшой кусок листка из основной колонки отрезают и помещают на каждый листок испытуемого растения. Эту операцию осуществляют за 2 ч до начала испытаний, что позволяет клещам распространиться по испытуемому растению и отложить яйца. Размер отрезка листка подбирают таким образом, чтобы он содержал примерно 100 клещей. Во время обработки отрезок листа, использованный для переноса клещей, удаляют и выбрасывают. Зараженные клещами растения погружают на 3 с в испытываемую композицию при перемешивании, после чего помещают на крышку для сушки. Растения выдерживают в течение 2 сут, после чего определяют число уничтоженных взрослых клещей с использованием для этой цели первого листка. Второй листок выдерживают на растении в течение еще 5 сут, после чего определяют число уничтоженных яиц и/или вновь появившихся нимф клеща.

Diabrotic undecimpunctata howardi, 3-я стадия развития жука-блошки длинноусой.

1 мл Тонкоизмельченного талька помещают в 30 мл сосуд из стекла с широким горлом и завинчивающейся крышкой. Пипеткой наносят на тальк 1 мл соответствующей суспензии в ацетоне таким образом, чтобы иметь 1,25 и 0,25 мг активного компонента на сосуд. Сосуды выдерживают под слабым потоком воздуха до испарения ацетона. К высушенному тальку добавляют 1 мл семян проса, которое должно служить в качестве пищи для насекомых, после чего в каждый сосуд добавляют 25 мл увлажненной почвы. Сосуд закрывают крышкой и его содержимое тщательно перемешивают на смесителе "Вортекс". После этого добавляют по 10 личинок 3-й стадии развития жука-блошки длинноусой в каждый сосуд и негерметично закрывают их крышкой для свободного обмена воздухом для жизнедеятельности личинок. Обработку проводят за 6 сут до определения смертности насекомых. Ненайденные личинки рассматриваются как уничтоженные, поскольку они быстро разлагаются и не могут быть обнаружены. Концентрации, используемые при испытании, соответствуют примерно 50 и 10 кг/га активного компонента.

Оценочная шкала:
0 отсутствие эффекта; 5 56-65% смертности;
1 10-25% смертности; 6 66-75% смертности;
2 26-35% смертности; 7 76-85% смертности;
3 36-45% смертности; 8 86-99% смертности;
4 46-55% смертности; 9 100% смертности
R уменьшение потребления пищи.

Полученные в результате использования описанной оценочной шкалы данные приведены в табл.3.

П р и м е р 3. Определение инсектицидной активности Helicthis virescens- 3-я стадия развития, листовертка-почкоед табачная.

Семена хлопчатника погружают в испытываемую композицию и сушат на крышке. После сушки каждое из семян разделяют на четверти и 10 частей помещают индивидуально в пластмассовые медицинские емкости по 30 мл, содержащие отрезок длиной 5-7 мм влажного зубного тампона. А каждую емкость помещают по одной гусенице в 3-й стадии развития и закрывают емкость картонной крышкой. Обработанные образцы выдерживают в течение 3 сут, после чего определяют смертность и оценивают уменьшение потребления питания.

Еmpoasca abrupta, взрослые особи картофельной кобылки.

Листья фасоли лима длиной примерно 5 см погружают в испытываемую композицию на 3 с при перемешивании, после чего помещают сушиться на крышке. Лист помещают в чашку Петри 100 х 10 мм, на дне которой находится увлажненная фильтровальная бумага. В каждую чашку Петри вводят примерно 10 взрослых особей картофельной кобылки и выдерживают обработанные образцы в течение 3 сут, после чего определяют смертность.

Blattella germanica, испытания приманки, взрослые особи самца рыжего таракана.

0,1% -ную приманку получают в результате добавления из пипетки 1 мл раствора, содержащего 1000 м.д. испытуемого соединения в ацетоне, на 1 г пшеничного хлеба, помещенного в 30 мл емкость с широким горлом. Приманку сушат посредством пропускания легкого потока воздуха в емкость. Затем приманку помещают в широкогорлый сосуд Масона на 1 пинту и добавляют туда же 10 взрослых самцов рыжего таракана. Сосуд прикрывают сетчатой крышкой, сверху этой крышки помещают небольшой кусочек ваты, пропитанный 10%-ным раствором меда. Смертность определяют спустя 3 сут.

Blattella germanica, тест на остаточное действие, взрослые особи самца рыжего таракана.

1 мл Раствора 1000 м.д. испытуемого соединения в ацетоне медленно помещают посредством пипетки на дно чашки Петри 150 х 15 мм, достигая при этом насколько это возможно однородного покрытия. После высушивания нанесенного раствора в каждую чашку Петри помещают по 10 взрослых самцов таракана и закрывают крышкой. Смертность определяют спустя 3 сут.

Spodoptera eridania, системное исследование, личинки 3-й стадии, южная совка (походный червь).

Соединение получают в виде эмульсии, содержащей 0,1 г испытуемого соединения, 0,2 г эмульгатора "Эмульфор EL-620", 10 мл ацетона и 90 мл воды. Полученную эмульсию разбавляют 10-кратным избытком воды, получая эмульсию испытуемого соединения концентрацией 100 м.д. При необходимости дальнейшие 10-кратно разбавленные растворы в воде. Фасоль лима, главные листья которой имеют длину 7-8 см, срезают на уровне по меньшей мере 3 см над почвой с целью избежать загрязнения почвенными бактериями, которые могут вызвать загнивание стебля в ходе проведения испытания. Срезанные стебли помещают в испытываемые эмульсии и прихватывают каждый из стеблей клочком ваты для удержания его на расстоянии от дна сосуда и для ограничения испарения и улетучивания соединения. Испытание осуществляют в течение 3 сут при 27^оС, что позволяет соединению проникнуть в растение. Вслед за этим с растения срезают один листок и помещают его в чашку Петри 100 х 10 мм, содержащую 10 особей южной совки. Смертность и сокращение потребления питания определяют спустя 3 и 5 сут.

Empoasea abrupta, взрослые особи картофельной кобылки, системное исследование.

Соединение получают в виде эмульсии, содержащей 0,1 г испытуемого продукта, 0,2 г эмульгатора "Эмульфор EL-620", 10 мл ацетона и 90 мл воды. Полученную эмульсию разбавляют 10-кратным избытком воды, получая эмульсию испытуемого соединения концентрацией 100 м.д. При необходимости получают дальнейшие 10-кратно разбавленные растворы в воде. Фасоль лима, главные листья которой имеют длину 7-8 см, срезают на уровне по меньшей мере 3 см над почвой с целью избежать загнивание стебля в ходе проведения испытания. Срезанные стебли помещают в испытываемые эмульсии и прихватывают каждый из стеблей клочком ваты для удержания его на расстоянии от дна сосуда и для ограничения испарения и улетучивания соединения. Испытание осуществляют в течение 3 сут при 27^оС, что позволяет соединению проникнуть в растение. Вслед за этим с растения срезают один листок и помещают его в чашку Петри 100 х 10 мм, содержащую 10 особей картофельной кобылки. Смертность определяют спустя 3 сут. Для оценки используют эмпирическую шкалу, описанную в примере 2. Полученные данные приведены в табл.4.

П р и м е р 4. Определение нематицидной активности соединений согласно изобретению.

Культуры: используют культуру С.elegans (Бристольский штамм по Дж.Льюису), на Е.coli, выращивают на пластинках агар-агара NG при 20^оС. Новые культуры получают каждую неделю.

Нематоды для проведения испытаний отмывают от культур возрастом 4-5 сут с использованием свежего раствора FARS. Личинки вновь промывают FARS, содержащим гентамицин, с целью уменьшения бактериального загрязнения, и центрифугируют для отделения личинок от промывного раствора. Указанную процедуру повторяют 3 раза. Промытые личинки добавляют к среде, поддерживающей C.briggsae (из GIBCOa), к которой добавляют гентамицин (600 ед./мл) и микостатин (0,5 мг/мл).

После этого готовят образцы для испытаний из смеси трех соединений, избегая использования других более совершенных программ испытаний с целью уменьшения затрат рабочей силы и соединений.

Соединения растворяют в ацетоне и доводят раствор до определенного объема посредством добавления равных частей воды. Конечная концентрация каждого из испытуемых соединений в смеси соответствует 150 м.д. Испытуемый материал переносят посредством микропипетки (25 мкл) в единичную ячейку 96-ячеечной стерильной пластинки для исследования тканевых культур (COSTAR) и дают возможность для испарения растворителя. "Обработанные" таким способом пластинки либо используют немедленно, либо хранят в холодильнике без каких-либо отрицательных воздействий на соединения согласно изобретению.

Свежеприготовленную культуру C.elegans в культурной среде, поддерживающей С. briggsae, переносят посредством микропипетки (50 мкл) в каждую из обработанных ячеек и несколько контрольных ячеек на каждой из пластин. Пластинки с культурами выдерживают при 20^оС.

Наблюдения эффективности проводят под микроскопом спустя 4, 24 и 48 ч после обработки. Непосредственно перед осмотром пластинки ей осторожно постукивают для стимуляции движения личинок. Активность оценивают субъективно, но полуколичественно, основываясь на эффекте средств, воздействующих на подвижность личинок и взрослых нематод. При этом используются следующие оценки: 8 отсутствие подвижности, 7 заметное уменьшение подвижности у примерно 95% личинок, 6 уменьшенная подвижность, 5 несколько уменьшенная подвижность, 0 нормальная подвижность, одинаковая с контрольными образцами. Легко могут быть определены и другие факторы, указывающие на активность соединений, такие как смертность, предсмертная кома, судорожные движения, извивание, паралич, необычное поддергивание, уменьшение популяции личинок за 48 ч и прочие изменения по сравнению с нормальным поведением. Методика проведения исследований с Caenorhabditis elegans.

День 0: Инокулирование чашек Петри с агар-агаром 30-50 С.elegans, инкубирование при 20^оС.

День 4: Выращивание новой популяции С.elegans, промывка антибиотиками, перевод в среду, поддерживающую С.driggsae, добавление С.elegans (25-100 UL) в "обработанные" ячейки, наблюдение за активностью спустя 4 ч после погружения.

(Обработанные ячейки могут быть как свежеприготовленными, так и приготовленные ранее и хранимыми в холодильнике).

День 5: Наблюдение за активностью.

День 6: Наблюдение за активностью.

Полученные в результате указанных испытаний данные приведены в табл.5.

Использование: в качестве инсектицидных, акарицидных и нематоцидных агентов. Сущность изобретения: продукт - производные арилпиррола общей формулы I, где X - хлор или бром, Y - хлор или CF₃ , W - CN или NO₂, A - C_1-4 -алкил, замещенный цианогруппой, C_1-4 -алкоксигруппой, замещенной тремя атомами галогена; одной карбалкоксигруппой, содержащей C_1-4 , одной алкилкарбонилоксигруппой, содержащей C_1-6 , или одной бензолкарбонилоксигруппой. Реагент 1: соединение общей формулы II, где X, Y, W, L, M и R - имеют указанные значения. Реагент 2: соединение общей формулы III A-галоген, где A имеет указанные значения. Условия реакции: в присутствии, по меньшей мере, одного молярного эквивалента основания щелочного металла и растворителя. 2 с.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл.

1. Производные арилпиррола общей формулы I

где X хлор или бром;
Y хлор или CF₃;
W CN или NO₂;
A C₁ C₄-алкил, замещенный цианогруппой, С₁ - С₄-алкоксигруппой, замещенной тремя атомами галогена, одной карбалкоксигруппой, содержащей C₁ C₄, одной алкилкарбонилоксигруппой, содержащей C₁ C₆, или одной бензолкарбонилоксигруппой;
L водород;
M водород или хлор;
R водород, хлор, бром или CF₃. 2. Способ получения производных арилпирролов общей формулы I

где X хлор или бром;
Y хлор или CF₃;
W CN или NO₂;
A C₁ C₄-алкил, замещенный цианогруппой, C₁ - C₄-алкоксигруппой, замещенной тремя атомами галогена, одной карбалкоксигруппой, содержащей C₁ C₄, одной алкилкарбонилоксигруппой, содержащей C₁ C₆, или одной бензолкарбонилоксигруппой;
L водород;
M водород или хлор;
R водород, хлор, бром или CF₃,
отличающийся тем, что соединение общей формулы I

где X, Y, W, L, M и R имеют указанные значения,
подвергают алкилированию по меньшей мере одним молярным эквивалентом соединения общей формулы
A галоген,
где A имеет указанные значения,
в присутствии по меньшей мере одного молярного эквивалента основания щелочного металла и растворителя.