КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ КАПСУЛ И СПОСОБ ЕЕ ПЕРЕРАБОТКИ Российский патент 1995 года по МПК B01J13/02 C08L3/00 

Изобретение касается формуемого крахмального состава, используемого в устройствах для литья под давлением инжекционного прессования при изготовлении капсул. В соответствии с настоящим изобретением предусматривается использование крахмала, приготовленного из зерен пшеницы, картофеля, риса, тапиоки и подобных продуктов.

Известна композиция для изготовления капсул, включающая крахмал, и способ ее переработки с использованием бинарных смесей крахмала с солями протеиновых материалов для получения съедобных образцов, сфоpмированных способом инжекционного прессования. В соответствии с этим способом формованные изделия можно изготавливать из крахмала, не смешивая его с солями, содержащими протеиновые материалы (патент США N 4076846, кл. 426-62, опубл. 1982).

Недостатком известной композиции является то, что она разлагается под действием света и становится желтоватого цвета. Полученные из этой композиции капсулы не имеют четкой конфигурации и не стабильны по форме.

Цель изобретения получение композиции для изготовления капсул, пригодных для использования в аппаратуре для инжекционного прессования.

Цель достигается тем, что композиция дополнительно содержит воду в количестве 10-25 мас. смазку, выбранную из группы, включающей стеарат кальция, фосфолипид, тальк, в количестве 2-3 мас. пластификатор, выбранный из группы, включающей полиэтиленгликоль, глицерин, сорбит, в количестве 3-15 мас. наполнитель, выбранный из группы, включающей желатин, гидроксиметилпропил целлюлозы, агар-агар, в количестве 1-46 мас. Для достижения технического результата в части способа переработки композиции для изготовления капсул путем литья под давлением предварительно смешивают крахмал с водой в количестве 10-25 мас. пластифицируют при 80-240^оС, а литье под давлением осуществляют при рабочем давлении 600˙10⁵-3000˙10⁵ нм.

На фиг. 1 изображена червячная машина для изготовления капсул; на фиг. 2 график зависимости вязкости поперечного среза крахмала от развиваемой скорости резания; на фиг. 3 -4 график для определения площади прессования крахмала для заданных диапазонов изменения температуры и давления; на фиг. 4 графическая зависимость температурного диапазона перехода стеклообразного состояния и температурного диапазона плавления для принятых диапазонов водного содержания в крахмале; на фиг. 5 график зависимости дифференциального калориметрического развертывающего устройства, где скорость потребления тепла крахмалом вычислена для заданного температурного диапазона; на фиг. 6 график зависимости равновесного содержания воды в крахмале с учетом программы активности воды.

Способ осуществляют следующим образом.

Крахмал 1 подается в бункер 2, куда он ссыпается, хранится и где поддерживаются заданные условия путем поддержания температуры окружающей среды до 100^оС, давления в диапазоне от 1 до 5 х10⁵ нм и содержания воды в диапазоне от 5 до 30% по весу крахмала.

Поступающий в бункер 2 крахмал 1 плавится при температуре, поддерживаемой в диапазоне от 80 до 240^оС в зависимости от содержания воды в крахмале, которое колеблется в диапазоне до 30% по весу крахмала, и давления, находящегося в диапазоне от 600 до 300000 х 10⁵нм².

Расплавленный крахмал 1 растворяют в воде, регулируя температуру в диапазоне от 80 до 240^оС, давление в диапазоне от 600 до 300 х 10⁵ нм²и содержание воды в диапазоне от 5 до 30% по весу крахмала.

Растворенный крахмал 1 пластифицируют, регулируя значения температуры в диапазоне от 80 до 240^оС, давление в диапазоне от 600 до 3000х10⁵ нм² и содержание воды в диапазоне от 5 до 30% по весу крахмала.

Пластифицированный крахмал 1 инъецируется в пресс-форму 3 при поддержании заданных условий путем регулирования и поддержания температуры выше 80^оС, давления инъекции в диапазоне от 600 до 3000х10⁵ нм² и зажимного усилия пресс-формы в диапазоне от 10^о до 10000 кн.

Изделия 4, имеющие форму капсул, выталкиваются из пластифицированного крахмала 5, находящегося в пресс-форме 3.

В табл. 1 приведены сокращения, которые используются в нижеследующем описании.

Для управления и регулирования процессом инжекционного прессования необходимо знать следующеe: количество тепла, потребляемое в процессе расплавления крахмала: Н(T_n P_n)-H(Ta, Pa); скорость нагревания крахмала в устройстве для инжекционного прессования; величину Т_n, зависящую от содержания воды Х, определяемой как весовая фракция в системе вода-крахмал. Если содержание воды в крахмале, находящемся в пресс-форме, слишком мало, то результирующая величина Т_n приобретает слишком высокое значение, что является причиной деградации крахмала. Минимальное количество воды в крахмале, составляющее 5 мас. требуется для того, чтобы поддерживать значение Т_n меньшим 240^оС; расход крахмала V(g,T,P) зависящий от водного содержания в крахмале. Для повышения скорости процесса инжекционного прессования (ПИП) требуется обеспечить высокое значение V (g, T, P), что может быть достигнуто путем увеличения водного содержания крахмала.

Величина верхнего предела водного содержания крахмала ограничивается клейкостью и механической прочностью капсул, в общем случае водное содержание, равное 0,3, превышать не рекомендуется.

Вследствие изменения температуры в диапазоне Т_t-Ta уменьшается объем крахмала, находящегося в пресс-форме. Это приводит к уменьшению размеров и образованию пустот, что неприемлемо для изготавливаемых изделий. Одно из необходимых условий при изготовлении капсул обеспечение точных размеров капсул, при этом отклонение от размеров должно составлять менее 1% Для компенсации сокращения размеров капсул, обусловленного понижением температуры, заполнение пресс-формы должно осуществляться при четко заданном давлении Р_n. Величина этого давления заполнения пресс-формы определяется значениями (Т, Р), и К(Т,Р). Величина инъекционного давления Р_n также зависит от величины Т_n, которая в свою очередь в сильной мере зависит от величины Х.

Во время инжекционного прессования пластифицированный крахмал выталкивается дискретными порциями и сразу же охлаждается в пресс-форме, имеющей требуемую форму изготавливаемых капсул. Прессуемость крахмала зависит от его свойств и технологических параметров процесса, из которых наиболее существенное значение имеют термомеханические свойства крахмала, геометрические размеры капсул и температура и давление, поддерживаемые в пресс-форме. На графике площади прессования, представленном на фиг. 3, предельные значения температуры и давления приведены для случая обработки крахмала посредством устройства для инжекционного прессования, управление которым осуществляется посредством микропроцессора (условно не показан). Максимальное значение температуры 240^оС устанавливается при визуальном наблюдении деградации крахмала, имеющей место при превышении этой температуры. Нижний предел температуры, равный 80^оС, ограничивается получением слишком высокого значения вязкости и эластичности плавления для предпочтительного диапазона изменения водного содержания крахмала, имеющего следующие значения Х:0,05-0,30. Величины давлений, превышающие 3 х 10⁸N x M^-2, связаны с образованием подтеков, то есть перетеканием расплавленного крахмала через зазоры между различными штампами, что приводит к дополнительному заполнению пресс-форм, вызывая образования тонких перегородок, прикрепленных к капсульным частям в местах прохождения разделительных линий. Более низкие пределы давлений, равные 6х10⁷ NxМ^-2, ограничиваются короткими загрузками, при которых пресс-форма не может быть целиком заполнена крахмалом.

В табл. 2 представлены значения рабочих параметров процесса инжекционного прессования, в котором используется крахмальный состав.

Температурный диапазон плавления крахмала довольно широк для каждых 100^оС по сравнению с температурным диапазоном плавления, например, желатина, который достигает значения до 20^оС. При температурах ниже значений температурного диапазона перехода через стеклообразное состояние обычный крахмал, имеющийся в промышленности, представляет собой частично кристаллический полимер, содержащий приблизительно 30-100 аморфных частей и от 0 до 70% кристаллов по объему крахмала. При повышении температуры указанного крахмала, содержащего определенное количество воды, он переходит в диапазон температур, соответствующий переходу через стеклообразное состояние.

Указанный процесс нагревания крахмала (фиг. 1) происходит в цилиндрической части 6 червячной машины.

Площадь (фиг. 4) между диапазоном перехода через стеклообразное состояние и диапазоном температур плавления называется площадью II. На площади II можно обнаружить кристаллический крахмал, существующий одновременно с расплавленным крахмалом. Переход через стеклообразное состояние ни в коей мере не относится к температурному диапазону термодинамического перехода, но характеризуется изменением молекулярного движения молекул крахмала и изменением модуля объемного содержания аморфного крахмала на несколько порядков по величине. При переходе из площади II к площади I (фиг. 4) переходные перемещения молекул крахмала или других больших частиц прекращается, что соответствует температурному диапазону перехода через стеклообразное состояние. Это находит отражение в изменении коэффициента удельной теплоемкости С_р и коэффициента объемного теплового расширения (для указанного температурного диапазона). При переходе с площади II на площадь III вследствие пересечения температурного диапазона плавления кристаллического крахмала происходит расплавление расположенной по спирали части крахмала. Указанный процесс нагревания крахмала (фиг. 1) осуществляется внутри цилиндрической части 6 червячной машины.

Типовой график развернутого изменения температуры, полученный при выполнении измерений дифференциальным калориметром, представлен на фиг. 5. По оси ординат нанесены данные по скорости потребления тепла исследуемым образцом крахмала относительно скорости потребления тепла держателем с пустым образцом. Скорость потребления тепла образцом определяется изменением температуры образца крахмала, при этом указанная температура наносится по оси абсцисс в градусах Цельсия. Наличие сдвига базовой линии указанного графика соответствует переходу через стеклообразное состояние, а пикового значения температуре плавления или спиралеобразному переходу. Величина модуля линейного вязкоупругого увеличения объема может быть измерена при небольших синусоидальных сдвиговых деформациях исследуемого образца крахмала.

Нагревание крахмала 1 до значения температуры выше величины Т_м, осуществляется в передней части цилиндрического участка (части 6) червячной машины. Процесс указанного нагревания обеспечивается не только нагревательными спиралями 7, но и в значительной мере за счет внутреннего трения во время вращения винта и инжекционного процесса, что объясняется высокими скоростями деформирующих усилий. Было установлено, что величиной обратимой упругой деформации прессуемого крахмала 5 после открытия пресс-формы 3 можно пренебречь, если температура пластифицированного крахмала 5 во время инжекционного процесса выше значения Т_м, в противном случае скорость операций прессования снизится примерно на порядок.

Как показано на фиг. 1, вышеуказанное перемещение крахмала 1 осуществляется винтом 8. Для обеспечения поддержания постоянного водного содержания в обрабатываемом крахмале на площади его плавления в цилиндрической части червячной машины требуется, чтобы последовательность инжекции во время рабочего цикла была кратковременной. Для обеспечения постоянного и достаточного высокого содержания воды в крахмале, находящемся в цилиндрической части червячной машины, необходимо использовать крахмал с соответствующей формой кривой изотермической сорбции (фиг. 6), постоянное содержание воды в крахмале, находящемся в цилиндрической части червячной машины, необходимо для обеспечения постоянных условий изготовления капсул. Содержание воды в крахмале во время инжекции должно удовлетворять следующему условию: Х больше 0,05, в противном случае Т_м превысит 240^оС, что нежелательно с точки зрения деградации крахмала.

В процессе разветвления и образования поперечных связей существенно важным является добавление в крахмал агентов для образования поперечных связей, в частности ковалентных агентов, образующих поперечные связи, непосредственно перед инжекцией расплавленного крахмала.

В устройстве, показанном на фиг. 1, водный раствор агентов, образующих поперечные связи, инжектируется перед тем, как система смесеобразования размещается между цилиндрической частью 6 и соплом 9.

Использование вышеописанной технологии, основанной на разветвлении и образовании поперечных связей, позволяет устранить недостаток, обусловленный изменением термомеханических свойств крахмальных полимеров во время их расплавления и в процессе растворения.

Выдавливание и инжектирование крахмальных составов осуществляется при условиях, представленных в табл. 3.

Поскольку предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения, касающийся устройства для инжекционного прессования, реализует способ изготовления капсул из крахмалов различного типа, было установлено, что достаточно качественные капсулы могут изготавливаться согласно данному изобретению из крахмала, модифицированного следующим образом.

Добавлением агентов, образующих поперечные связи, например, эпихлоргидрина, ангидрида дикарбоновой кислоты, фосфористой окиси хлора, метафосфата, акролеина, органических дивинилсульфонов и других подобных агентов.

Обработкой крахмала микроволнами и другими сигналами для образования поперечных связей.

Предварительной обработкой кислотами и/или ферментами с целью получения декстринов и/или проведении прожелатинизации и/или обработкой ультразвуком и/или гамма-облучением.

Добавлением химических производных, например окиси крахмала ацетата крахмала, сульфата крахмала, оксиэтилированного крахмала, обработанного альфа-крахмала, ксантида крахмала, соединения крахмала с хлоруксусной кислотой, смеси эфира с крахмалом, смеси формальдегида с крахмалом, смеси карбоксиметила натрия с крахмалом.

Смесями или комбинациями этих модифицированных крахмалов с модифицированными крахмалами.

Кроме того было установлено, что предлагаемое устройство для инжекционного прессования может быть использовано для производства с удовлетворительным качеством капсул из различных типов крахмалов и/или в сочетании с другими крахмалами, которые смешиваются с такими наполнителями, как белок подсолнечника, соевые белки, белки семян хлопка, белки земляного ореха, белки крови, яичные белки, белки семян полевой репы и их ацетилированные производные, желатин, желатин с образованными поперечными связями, винилацетат, полисахариды, например целлюлоза, метилцеллюлоз, гидроксипропилцеллюлоза, неполный эфир целлюлозы, натрий, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливи- нилпирролидоз, тонит, агар-агар, аравийская камедь, гуар, декстран, хитин, полимальтоза, полифруктоза, pектин, альгинеты, альгиновые кислоты и подобные соединения, моносахариды, например флюкоза, фруктоза, сахароза и подобные соединения, силикаты, карбонаты и бикарбонаты, при этом количество наполнителя регулируется таким образом, чтобы не ухудшились свойства крахмала при обработке его описываемым способом инжекционного прессования.

Было установлено, что с помощью предлагаемого устройства для инжекционного прессования можно изготавливать капсулы с соответствующими свойствами для введения их в желудок (двухчасовая устойчивость к воздействию желудочного сока, хорошая растворимость в течение 30 мин в кишечном соке) из различных типов крахмала и/или из крахмалов, смешанных с полимерными соединениями для желудка, например, гидроксипропилметилцеллюлозыфтолатом (ГПМЦФ), целлюлозы ацетилфталатом (ЦАФ), акрилатами и метакрилатами, поливинилацетафталатом (ПВАФ), фталированным желатином, смесью желатина с эфиром янтарной кислоты, кротоновой кислотой, щеллоком и подобными соединениям. Количество наполнителя регулируется таким образом, чтобы не ухудшились свойства крахмала при обработке его предлагаемым способом инжекционного прессования.

При изготовлении капсул из крахмалов различного типа, модифицированных крахмалов или вышеупомянутых наполненных крахмалов, использование пластификаторов, смазочных материалов и окрашивающих агентов, специально добавляемых для фармацевтических градуировок, позволяет обеспечить оптимальные качества для изготовляемых изделий.

Фармакологически приемлемые пластификаторы, например полиэтиленгликоль или органические пластификаторы с низким молекулярным весом, например, глицерин, сорбит, деонтил-натриевый сульфосаксинат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, 1,2-пропиленгликоль, моно-ид-, три-эцитаты глицерина и подобные соединения, добавляются в различных концентрациях от 0,5 до 40% (предпочтительно от 0,5 до 10%) по весу от состава крахмала.

Фармакологически приемлемые смазочные материалы, например липоиды, то есть, глицериды (масла и жиры), парафин и фосфолипоиды, например насыщенные и ненасыщенные промышленные жирные кислоты и их соли, такие как стеараты алюминия, кальция, магния и олова, а также тальк, соединения кремния и т.д. добавляются с образованием концентраций от 0,001 до 10% по весу от состава крахмала.

Фармацевтически приемлемые окрашивающие агенты, например азокрасители и другие окрашивающие вещества и пигменты, такие как окислы железа, двуокиси титана, натуральные красители и так далее, используются с образованием концентраций от 0,001 до 10% (предпочтительно от 0,001 до 5%) по весу от состава крахмала.

Для испытания способа и устройства, разработанных в соответствии с настоящим изобретением, были приготовлены образцы промышленного крахмала с различным содержанием воды и наполнителями. Указанные образцы были испытаны в машине для инжекционного прессования при различных рабочих условиях.

Применительно к рабочему циклу устройства для инжекционного прессования, работающему под управлением микропроцессора, временные интервалы были следующие:
Точки цикла временные интервалы
А-В 1 с, изменяется в зависимости от температуры
В-С 1 с
С-Д 1 с
Д-Е Изменяется в зависимости от температуры
Е-А 1 с
Давление в сопле: 2х10⁸ НхМ^-2. Температура в различных точках винта 8 переменная.

В нижеследующих примерах приняты следующие сокращения:
Т_в температура у начала винта, ^оС;
Т_m температура в средней части винта, ^оС;
Т_е температура у конца винта, ^оС;
Т_n температура в сопле, ^оС;
α FV линейная скорость потока, мм/с;
α длина потока, см;
Д толщина пленки, см.

Крахмальные капсулы с удовлетворительными качествами были изготовлены из составов крахмала и при рабочих условиях, указанных в таблицах нижеследующих примеров.

П р и м е р 1. Состав крахмала: пшеничный крахмал, желатин 150В, вода 8,2% 73,8% 18% по весу состава. Рабочие условия процесса:
Номер Т_в Т_m T_e T_n L/D αFV литьевое давление 765S 125 130 140 140 66 1000 1200 бар
давление:
4,5 бар
П р и м е р 2. Состав крахмала: пшеничный крахмал 41% желатин 150В 410% вода 18% Рабочие условия процесса:
Номер Т_b T_m T_e T_n L/D αFV литьевое давление
126S 125 135 140 140 66 820 1200 бар
давление:
4,5 бар
П р и м е р 3. Состав крахмала: пшеничный крахмал 67,6% желатин 150В 24,6% вода 15,8% по весу состава. Рабочие условия процесса:
Номер Т_b T_m T_e T_n L/D αFV литьевое давление 298S 125 135 140 140 66 1200 1200 бар
давление:
4,5 бар
П р и м е р 4. Состав крахмала: пшеничный крахмал 79,4% вода 20,6% по весу. Рабочие условия процесса:
Номер T_b T_m T_e T_n L/D αFV литьевое давление 305S 115 130 140 140 66 820 1200 бар
давление:
4,5 бар
П р и м е р 5. Состав крахмала: пшеничный крахмал 78,32% вода 21,6% эритризин 0,0078% по весу состава. Рабочие условия:
Номер T_b T_m T_e T_n L/D αFV литьевое давление
349S 110 125 135 135 66 1000 1200 бар
давление:
3,5 бар
П р и м е р 6. Состав крахмала: пшеничный крахмал, ГПМЦФ, смазочные материалы + пластификаторы, вода 9,2, 74,1, 5,1, 7,5 соответственно. Рабочие условия процесса:
Номер T_b T_m T_e T_n L/D αFV литьевое давление
349 S 110 125 135 135 66 1000 1250 бар
давление;
3,5 бар
Такой состав крахмала использован для желудочной капсулы.

П р и м е р 7. Состав крахмала: пшеничный крахмал 78,5% вода 21,5% по весу состава. Рабочие условия процесса:
Номер T_b T_m T_e T_n L/D αFV литьевое давление
400S 130 150 160 160 66 820 1000 бар
давление:
7,5 бар
400S 110 115 125 125 66 820 1700 бар
давление:
2,6 бар
П р и м е р 8. Состав крахмала: пшеничный крахмал 87,3% вода 12,7% и по весу состава. Рабочие условия процесса:
Номер Т_b T_m T_e T_n L/D αFV литьевое давление
405S 150 160 170 170 66 820 900 бар
П р и м е р 9. Состав крахмала: пшеничный крахмал 76,8% стеарат кальция 3% вода 20,2% по весу состава. Рабочие условия процесса:
Номер T_b T_m T_e T_n L/D αFV литьевое давление
411S 100 110 135 135 66 880 1600 бар
413S 130 140 160 160 66 820 1200 бар
П р и м е р 10. Состав крахмала: пшеничный крахмал 77,2% глицерин 3% вода 19,8% по весу состава. Рабочие условия процесса:
Номер Т_b T_m T_e T_n L/D αFV литьевое давление
410S 100 110 130 130 66 860 1460 бар
414S 130 140 160 160 66 840 1000 бар
П р и м е р 11. Состав крахмала: пшеничный крахмал 72,5% полиэтиленгликоль (10000 мол. вес) 3% вода 22,5% тальк 2% по весу состава. Рабочие условия процесса:
Номер Т_b T_m T_e T_n L/D αFV литьевое давление
412S 100 110 130 130 66 840 1400 баp
415S 130 140 160 160 66 840 1100 бар
П р и м е р 12. Состав крахмала: картофельный крахмал 80,7% вода 19,3% по весу состава. Рабочие условия процесса:
Номер T_b T_m T_e T_n L/D αFV литьевое давление
417S 100 110 130 130 66 840 1500 бар
П р и м е р 13. В этом примере демонстрировалась зависимость свойств разъединения капсул от содержания амилозы. Для этих испытаний капсулы наполнили лактозой.

Изобретение применительно к различным вариантам его воплощения. Возможны модификации описанных вариантов использования изобретения.

Использование крахмала, приготовленного из зерен пшеницы, картофеля, риса, тапиоки и т. п. для изготовления капсул в устройствах для литья под давлением инжекционного прессования. Композиция для изготовления капсул дополнительно содержит воду в качестве 10 25 мас. выбранную из группы, включающей стеарат кальция, фосфолипид, тальк, в количестве 2 3 мас. пластификатор, выбранный из группы, включающей полиэтиленгликоль, глицерин, сорбит, в количестве 3 15 мас. наполнитель, выбранный из группы, включающей желатин, гидроксиметилпропил целлюлозы, агар-агар, в количестве 1 46 мас. Крахмал предварительно смешивают с водой в количестве 10 25 мас. пластифицируют при 80 240°С, а литье под давлением осуществляют при рабочем давлении 600·10⁵-3000·10⁵нм . 2 с. и 3 з. п. ф-лы, 6 ил. 4 табл.

1. Композиция для изготовления капсул, включающая крахмал, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит воду в количестве 10 25 мас. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит смазку, выбранную из группы, включающей стеарат кальция, фосфолипид, тальк, в количестве 2 3 мас. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит пластификатор, выбранный из группы, включающей полиэтиленгликоль, глицерин, сорбит, в количестве 3 15 мас. 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит наполнитель, выбранный из группы, включающей желатин, гидроксиметилпропил целлюлозы, агар-агар, в количестве 1 46 мас. 5. Способ переработки композиции для изготовления капсул путем литья под давлением состава, содержащего крахмал, отличающийся тем, что предварительно смешивают крахмал с водой в количестве 10 25 мас. пластифицируют при 80 - 240^oС, а литье под давлением осуществляют при рабочем давлении 600 · 10⁵ 3000 · 10⁵ нм.