СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-АРИЛ-2-АРИЛОКСИЭТАНА Российский патент 1995 года по МПК C07C43/257 C07D319/18 C07C305/24 C07F9/12 

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-арил-2-арилоксиэтана общей формулы
Ar-H--O-Ar′
(I) в которой
Ar¹ ароматическое кольцо формулы
_ и Ar ароматическое кольцо формулы
в которых p, n 1 или 2;
Z водород, низший алкил, низший алкоксил, атом галогена, гидроксил, низший ацилокси, низший алкенилокси, фенокси, фенил или (низший алкил) оксикарбонилрадикал или цепь О(СН₂)₂О или СН СН-СН= СН, образующая с бензольным кольцом дополнительной конденсированный цикл;
Y Н, низший алкил, низший алкоксил или низший ацилокси;
Х гидроксил, низший алкоксил, низший ацилокси, группа в которой Ar' имеет вышеуказанные значения, в присутствии кислотного катализатора для получения диарилэтанона общей формулы
r--CH₂-O-Ar′
(IV) в которой Ar и Ar' имеют вышеуказанные значения, а Х группа ОН, последний вводят во взаимодействие с низшим алкилхлорофермиатом, затем подвергают восстановлению с помощью боргидрида щелочного металла для получения диарилэтанола общей формулы
r-CHOH-CH₂O-Ar′
(V) в которой Ar, Ar' имеют вышеуказанные значения, Х гидроксил, который подвергают алкилированию с помощью алкилирующего агента в основной среде или подвергают ацилированию с помощью производного карбоновой или фосфоновой, или серной, или сульфоновой кислоты.

В этом способе в качестве кислотного катализатора может быть кислота Льюиса, напpимеp трифторид бора или хлорид алюминия.

Восстановление соединения IV осуществляется после реакции с алкилхлорформиатом с последующим прямым восстановлением боргидридом щелочного металла.

Ацилирование фенольной группы осуществляется преимущественно при использовании хлорангидрида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин. Алкилирование
O-PH ациламино(низший алкил) оксикарбонил, группа
-O-SO алкилсульфонилокси или аминосульфонилокси
R и R' водород, обладающих фармакологической активностью, в частности диуретической, противогипертонической, антиагрегантной против тромбоцитов, и свойствами антилипоксигеназы.

Известны соединения тиазидового или фенилсульфонамидного типа, такие как фуросемид или гидрохлортиазид (I), обладающие диуретическими свойствами.

Задача данного изобретения состоит в изыскании новых групп соединений с широким спектром действия, обладающие повышенным диуретическим действием.

Поставленная задача достигается способом получения производных 1-арил-2-арилоксиэтана общей формулы I, отличительная особенность которого состоит в том, что фенольные соединения общей формулы
Ar
(II) в которой Ar и Х имеют вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с арилацетонитридом общей формулы
Ar'- О СН₂СN (III) соединения формулы V осуществляется в ацетонитриле в качестве инертного растворителя.

Алкилирующим агентом является преимущественно сульфат или алкилгалогенид. Сульфатацию соединения V осуществляют при использовании комплекса серный ангидрид-триэтиламин или серный ангидрид пиридин. Реакцию проводят в присутствии основного агента, как, например, карбонат или гидроксид щелочного металла. Фосфатацию соединения V проводят, как правило, за две стадии: хлорфосфорилирование при помощи оксихлорида, а затем гидролиз фосфоридихлорсодержащего соединения, которое образуется в качестве промежуточного.

П р и м е р 1. 1-(2-гидрокси-5-метоксифенил)-2-феноксиэтан.

Стадия А. 1-(2-гидрокси-5-метоксифенил)-2-феноксиэтанон.

К раствору 32,2 г (0,27 моль) трихлорида бора в дихлорэтане (200 мл), доведенному до 0^оС, прибавляют последовательно раствор, образованный 28,4 г (0,23 моль) 4-метоксифенола в 100 мл дихлорэтана, 36,6 г (0,24 моль) феноксиацетонитрила, затем 15,2 г (0,11 моль) хлорида алюминия при перемешивании.

Смесь выдерживают при перемешивании в течение 20 ч при обычной температуре. После гидролиза в кислой среде в течение 30 мин и экстракции получают в результате кристаллизации в метаноле 26 г, т.е. с выходом 44% феноксиацетофенона. Чистый продукт плавится при 128^оС.

Стадия В. 1-(2-гидрокси-5-метоксифенил)-2-феноксиэтан.

При 0^оС прибавляют 6,4 г (0,058 моль) этилхлорформиата к раствору 12,8 г 1-(2-гидрокси-5-метоксифенил)-2-феноксиэтанона, полученного на стадии А, в 100 мл тетрагидрофурана в присутствии 6 н (0,058 моль) триэтиламина. После контактирования в течение 1 ч при перемешивании и при комнатной температуре отфильтровывают образованный хлоргидрат триэтиламина и вводят фильтрат по капле в раствор 5,6 г (0,15 моль) боргидрата натрия в 50 мл воды при 5^оС в течение 45 мин. После перемешивания при обычной температуре в течение 1,5 ч выливают реакционную среду на лед, подвергают кислотному гидролизу с хлороводородной кислотой, затем экстрагируют эфиром. После перегонки растворителя получают 8,4 г очищенного дистилляцией при пониженном давлении продукта (выход 69%). Температура плавления (Т.пл.) 170^оС.

П р и м е р 2. 1-(2-метоксифенил)-2-феноксиэтан.

Прибавляют 4,9 г (0,039 моль) метилсульфата к 4 г 1-(2-гидроксифенил)-2-феноксиэтана (0,032 моль) и 16 г карбоната калия (0,117 моль) в 100 мл ацетонитрила и нагревают смесь с рефлюксом в течение 5 ч. После выпаривания и экстракции выделяют 5,6 г (выход 80%) 2-метоксилированного производного в виде маслянистого продукта.

П р и м е р 3. 1-(2-ацетокси-5-метоксифенил)-2-феноксиэтан.

К 4 г (0,016 моль) 1-(2-гидрокси-5-метоксифенил)-2-феноксиэтана прибавляют 1,5 г (0,019 моль) ацетилхлорида и 2 г (0,019 моль) триэтиламина с целью проведения ацетилирования. После перемешивания в течение 1 ч при обычной температуре среда экстрагируется, в результате чего получают 4 г, т.е. 85% 2-ацетоксилированного производного.

П р и м е р 4. Калийная соль -(2-сульфитоксифенил)-2-(4-фторфенокси)-этана.

В трехгорлую колбу в атмосфере аргона вводят 6,53 г (0,47 моль) карбоната калия и 10 г (0,43 моль) 1-(2-гидроксифенил)-2-(4-фторфенокси)-этана и 100 мл ацетонитрила. Перемешивают в течение 30 мин при 40^оС, затем прибавляют 8,97 г (0,645 моль) комплекса [SO₃-триметиламин] После перемешивания смесь охлаждают, образованный сульфат выпадает в осадок. После фильтрования выделяют 6,5 г твердого вещества белого цвета.

Т.пл. 163^оС. Выход 42%
П р и м е р 5. 1-(2-фосфонилоксифенил)-2-(4-фторфенокси)-этан.

Стадия А. 2-[(4-фторфенокси)-этил]-фенилфосфордихлоридат.

Растворяют 10 г (0,043 моль) 1-(2-гидроксифенил)-2-(4-фторфенокси)-этана в 36 г РОСl₃ (0,235 моль) и нагревают с рефлюксом в течение 2,5 ч в присутствии 0,1 г хлорида алюминия. Реакционную среду концентрируют, затем перегоняют. Образованный фосфат перегоняются при т.кип. (0,25) 210-220^оС. Получают 9,71 г маслянистого продукта (выход 64%).

Стадия В.

Гидролиз фосфордихлоридата.

Подвергают гидролизу 4 г (0,11 моль) фосфордихлоридата в 10 мл воды при перемешивании и при 80^оС. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 3 ч. Затем концентрируют под вакуумом досуха. Путем растирания в порошок в петролейном эфире получают 3,1 г твердого вещества белого цвета. Т.пл. 80-82^оС. Выход 86%
Аналогичным методом, но используя соответствующие исходные, получают следующие соединения, указанные в табл. 1.

Фармакологическое изучение соединений по изобретению.

А Диуретическое действие
1. У мышей.

Продукты вводили партиями из 12 мышей-самцов, массой 25-30 г, мышам, распределенным на пары, предварительно вводили жидкий носитель, содержащий исследуемый продукт в объеме 25 мл/кг, а затем вводили 9%-ную физиологическую сыворотку, причем общий вводимый объем составил 1 мг на одну мышь.

Диурез изучался в течение 4 ч. Объем мочи измерялся каждый час. Натрий и калий количественно определяли спектрофотометрически в собранной моче.

2. У крыс.

Крысам-самцам, массой 200-250 г, вводят натощак за 18 ч до испытания жидкий носитель. Животных помещают по одному в диурезные камеры и вводят через рот дозу объемом 20 мг/кг 0,9%-ного хлорида натрия, содержащую исследуемое соединение формулы I. Диурез измеряли в течение 5 ч, объемы мочи каждый час. Содержание натрия и калия определяли спектрофотометрическим методом.

Полученные результаты приведены в табл. 2.

В Противогипертоническое действие на неанестезированной крысе
Изучение проводили на партии крыс-самцов SHR (производитель ОКАМОТО) в возрасте 16 нед. Систолическое артериальное давление определяли сфигмоманометрическим методом (электросфигмограф NARCO для биосистем типа РЕ 300). Измерения давления проводят через 24 ч после введения соединения с общей формулой I, систолическое артериальное давление рассчитывают как среднее по 6-8 измерениям.

Полученные результаты приведены в табл. 3.

Кинетика противогипертонического действия отличается от кинетики диуретического эффекта.

С-Действие в качестве антиагрегантов тромбоцитов
Исследования проводили с обогащенной тромбоцитами плазмой, полученной из крови крыс, причем агрегация вызывается добавлением аденозиндифосфорной кислоты (АДФК). Нефелометрические кривые агрегации получают, используя агрегометр типа ВОRN, причем плазма инкубируется при 37^оС при постоянном перемешивании со скоростью 1100 об/мин (Воrn G.V.R. Cross J. J.Physiol. 169 (1962), 178).

В табл. 4 приведены результаты, полученные для исследованных соединений с общей формулой I.

Результаты ин витро были подтверждены результатами, полученными экс виво на крысах, которым вводили в течение 3 дней соединение с общей формулой I оральным путем
Констатируют замедление агрегации тромбоцитов, которое выражается в удвоении дозы АДФК по отношению к контрольному опыту, чтобы получить 50%-ную агрегацию.

Тиклопидин, взятый в качестве сравнения, при идентичной дозе дает похожие результаты.

Д Действие на системы переноса натрия и калия и эритроцитов человека
Этот эффект был изучен в соответствии с методикой, описанной G.Caray et coll. b Naunyn-Schmidberg's Arch. Pharmacol. 334(1986), 202-209 и в Bioch. Рharm. 33(1984), 2013-2020.

Полученные результаты приведены в табл. 5. Они превосходят результаты, полученные при помощи фуросемида и ксипамида.

Е Антилипоксигеназное действие
Антилипоксигеназное действие было изучено на липоксигеназе сои в соответствии с методом, описанным W.L.Smith, W.E.Lands, J.Biol. Chem. 247 (1972), 1038-1047.

Полученные результаты приведены в табл. 6.

Использование: в медицине, так как продукт обладает фармакологическим действием. Сущность изобретения: способ получения новых производных 1-арил-2-арилоксиэтана ф-лы Ar-CH(R)-CH(R′)-O-Ar′, где Ar′ кольцо ф-лы 1, Ar кольцо ф-лы 2, где p и n 1, 2; Z Н, низший алкил и др. Y водород, низший алкил и др. X гидроксил и др. Условия реакции: соединения ф-лы Ar (OH) (X), где Ar, X имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с арилацетонитрилом в присутствии кислотного катализатора. Полученное соединение обрабатывают низшим алкилхлорформиатом с последующим восстановлением до диарилэтанола, который подвергают алкилированию в основной среде с помошью производных карбоновой кислоты или фосфорной или серной или сульфоновой. Структура колец 1 и 2 6 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-АРИЛ-2-АРИЛОКСИЭТАНА общей формулы

где Ar₁ ароматическое кольцо формулы

Ar ароматическое кольцо формулы

где p и n 1 или 2;
Z водород, низший алкил, низший алкоксил, галоген, гидроксил, низший ацилокси, низший алкенилокси, фенокси, фенил или (низший алкил)-оксикарбонил или Z цепь O(CH₂)₂O или CH=CH CH CH, образующая с бензольным кольцом дополнительный конденсированный цикл;
Y водород, низший алкил, низший алкоксил или низший ацилокси;
X гидроксил, низший алкоксил, низший ацилоксил, группа

ациламино (низший алкил)-оксикарбонил, группа

алкилсульфонилокси или аминосульфонилокси;
R и R₁ водород,
отличающийся тем, что фенольное соединение общей формулы

где Ar и X имеют указанное значение,
вводят во взаимодействие с арилацетонитрилом общей формулы
Ar₁O-CH₂CN,
где Ar₁ имеет указанное значение,
в присутствии кислотного катализатора для получения диарилэтанона общей формулы

где Ar и Ar₁ имеют указанные значения;
X группа OH,
последний вводят во взаимодействие с низшим алкилхлорформиатом, затем подвергают восстановлению с помощью боргидрида щелочного металла для получения диарилэтанола общей формулы

где Ar и Ar₁ имеют указанные значения;
X гидроксил,
который подвергают алкилированию с помощью алкилирующего агента в основной среде или подвергают ацилированию с помощью производного карбоновой, или фосфорной, или серной, или сульфоновой кислоты.