Способ получения производных 4-гидрокси-2Н-1-бензотиопиран-2-она Советский патент 1988 года по МПК C07D335/06 A01N43/18 

(/J

где

Изобретение касается замещенных тиопирана, в частности получения производных 4-ГИДРОКСИ-2Н-1-бензо- тиопиран-2-она ВТП общей формулы : сн сн-сн сн-с с-с(он)сн-с(о)-S, где R - группа; 1)СН СН-СН СН-С С-СН;-СНК-СН,-СН- при К-а) п-Вг - CgH«-CjH,-, 6J n-Cl-C K -C H -, в) n-Br-C H -O-C H ; 2)К-У-, когда К - п-Вг - П-С1 - ,, то У - -С(0)-СН,-СН()-СН- или -СН(ОН)- (CfeH5)-СН-, когда К - п-Вг- -С(;Н,, то У - -С(0), - при У, - -(; CH-CH CH-S, которые могут быть использованы в сельском хозяйстве в качестве родентицидных средств для борьбы с грызунами. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез БТП (R - группа 1) веДут из соответствующих ГИДРОКСИ-4-2Н-1-бензотиопиран- 2-она и производного нафтола в среде уксусной кислоты в присутствии при ПО°С. Синтез БТП (R - группа 2) ведут из соответствующих ГИДРОКСИ-4-2Н-1-бензотиопиран-2-она и производного пропенона в среде этанола в присутствии пиперидина при кипении реакционной смеси с последующим восстановлением боргидридом натрия в случае, когда R - -СН- -СН(С Нр-СН(ОН)(С1) (восстановление оксигруппы в кето- группу). Новые БТП активны при дозе 5 10 г. 5 табл. с ю СО со оо со ю

которые могут найти применение в сельском хозяйстве в качестве роден- тицидных средств при борьбе с грызунами .

Целью изобретения является разработка способа получения новых про- изводйых тиопирана, обладающих повышенной родентицидной активностью.

Пример. Бром-4 -бифенил- 4 ( 3-тетрагидро-1 ,2,3,4-нафтил-1 ) ГИДРОКСИ-АН-2Н- 1 -бензотиопиран-о}1Раствор 14,2 г (0,08 моль гидрок- СИ-4-2Н-1-бензотиопиран-2-она и 30,2 г (0,08 моль) (бром-бифенил-4)- 3-тетрагидро-1,2,3,4-нафтол-1 в 60 мл уксусной кислоты доводят до 110°с, затем добавляют 2,6 мл концен- трированной серной кислоты и продолжают нагревание в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают разбавленной щелочью натрия и образовавшееся нерастворимое масло декантируют и извлкают Юн. хлористо-водородной кислотой. После экстракции этилацетатом, выпаривания и пропуска полученного- масла через колонку с кремнеземом, элюируемую хлороформом, полученное соединение перекристаллизовывают из толуола. Получают 9,5 г (выход 22%)

0

5

0 Е

0

5

целевого продукта в виде твердого белого вещества.

ИКу, 1600-1620 см .

Вычислено, %: С 69,01; Н 4,30; Вг 14,81; S-5,94; О 5,93.

Сз,Н„Вг0 8 (мол. масса 539,47)

Найдено, %: С 68,97; Н 4,15; Вг 14,85; S 5,82.

Хроматографическое исследование в тонком слое указывает на изменяющееся количество двух изомеров, один из которых находится в преобладающем количестве. В результате на уровне точки плавления имеется участок, который в случае названного продукта показывает т.пл. 203-227°С. Очисткой можно разделить эти два изомера. Преобладающий изомер, перекристаллизованный из толуола, плавится при 227- 230°С, другой - при 209-211°С.

П р и м е р 2. С(Бром-4 -фенок- си-4-фенил)-3-тетрагидро-1,2,3,4-нафтил- 1 3-гидрокси-4-2Н-1-бензотиопи- ран-2-он.

Готовят согласно примеру 1 из 6 г (0,015 моль) бром-4 -фенокси(-А- фенил)-3-тетрагидро-1,2,3,4-нафтола- 1 и 2,7 г (0,015 моль) гидрокси-А- 2Н-1-бензотиопиран-2-она. После обработки гексаном получают целевой продукт в виде твердого вещества бежевого цвета. Т.пл. 95-105°С.

ИК С 0:1595 см- Вычислено, %: С 67,03; Н 4,17; Вг 14,39; О 8,64; S 5,77

Cj, Н„БгО,Б (мол. масса 555,47)

Найдено, %: С 67,22; Н 4,23; Вг 14,09; S 5,79.

Примерз. (Хлор-4 -бифенил- 4)-3-тетрагидро-1,2,3,4-нафтил-1 -3- гидрокси-4-2Н-(1)-бензотиопиран-ои-2

Готовят согласно примеру 1 из 7 г (0,04 моль) ГИДРОКСИ-4-2Н-1- бензотиопиран-2-она и 13,4 г (0,04 моль) (хлор-4 -бифенил-4)-3- тетрагидро-1,2,3,4-нафтол-1. Получают после очистки в этилацетате целевой продукт в виде твердого беловатого вещества. Т.пл. 22012°С.

ИК С 0:1590 см- .

Вычислено, %: С 75,21; Н 4,68; Вг 7,16; О 6,46; S 6,48

РTIП

3 73

.0,

(мол. 495,01

Найдено, %: С 75,19; Н 4,72; С1 7,02; S 6,20.

П р и м е р 4. (Бром-4 -бифе- нил-4)-3-оксо-3-фенил-1 пропил-3- гидрокси-4-2Н-(1)-бензотиопиран-онВводят 5 г (0,020 моль) гидрокси 4-2Н-1-6ензотиопиран-он-2 и 9,1 г (0,025 моль) (бром-4 -бифeнил-4-)3- фeн ш-l-пpoпeнoнa-3 в 50 мл этанола содержащего 0,4 мл пиперидина. Эту суспензию кипятят с обратным холодильником и добавляют количество ди оксана, необходимое для .получения раствора. Затем среду поддерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимое вещество высушивают и фильтрат сильно охлаждают. Образовавшийся осадок высушивают и очищают пропусканием через колонку с кремнеземом и затем перекристаллизовываю из толуола. Таким образом получают целевой продукт в виде твердого вещества светло-бежевого цвета. Т.пл. 1б9-171°С.

ИК|С 0:1580 .

Вычислено, %: С 66,54; Н 3,91; Вг 14,76; О 8,87; S 5,92.

С Hj, HrO,S (мол. масса 541,45)

Найдено, %: С 66,43; Н 3,82; Вг 14,73; S 5,80.

П р и м е р 5. (Бром-4 -бифенил 4)-3-гидрокси-3-фенил-1 пропил-3- гидрокси-4-2Н-(1)-бензотиопиран-он(С

10 --гз

мол. масса 543,46).

- - 2

1373321

В реактор емкостью 250 мл помещают 7,9 г (0,0146 моль) лродукта примера 4, 70 мл этанола, 1,7 г g (0,043 моль) Р(елочи натрия в таблетках. Смесь доводят до и добавляют малыми порциями 1,1 г (0,0292 моль) боргидрида натрия. Затем оставляют на 2 ч при 30-35°С, фильтруют и фильтрат вливают в смесь

10

5

0

5

HjO - НС1 (600-30 мл). Образовавшийся белый осадок сушат после очистки пропуском через колонку с кремнеземом и элюирования смесью 1;иклогек- сан--СНС1з-МеОН: 125-75-25. Т.пл. 110-120°С. .

П р и м е р 6. Г(Хлор-4 -бифенил- 4)-3-оксо-3-фенил-1 пропил-3-гидрокси-4-2Н(1 )-бензотиопиран- он-2.

Получают согласно примеру 4 из 8,7 г (0,0273 моль) 3-(4 -хлор-4-би- фенил)-1-фенил-3-пропенона и 5,3 г (0,03 моль) 4-гидрокси-2Н-(1)-бен- зотиопиран-2-она.

После очистки в толуоле получают целевой продукт в виде твердого бе171i3°C.

лого вещества,

0

Т.пл.

ИКл.С 0:1590 сн Вычислено, %: С 72,50; Н 4,26;

5

0

5

0

5

С1 7,13; О 9,66; S 6,45

C(jH,,C10,S (мол. масса 496,99)

Найдено, %: С 72,76; Н 4,37; С1 7,25; S 6,21.

П р и м е р 7. (Хлор-4 -бифенил- 4 )-3-гидрокси-3-фенил-1 пропил-3- ГИДРОКСИ-4-2Н-(11-бензотиопиран-2-он.

Готовят согласно примеру 5 из В г (0,0161 моль) продукта примера 6, 1,9 г (0,0474 моль) щелочи натрия в таблетках, 50 мл диметилформ- амида, 10 мл воды и 1 ,2 г (0,0322 моль) боргидрида натрия. Получают целевой продукт бежевого цвета. Т.пл. 105- 125°С (разложение),

ИКуС 0:1585 см .

Вычислено, %: С 72,20; Н 4,65;

7,11; S 6,42; О 9,62

СзоН ,j,C10 , (мол. масса 499)

Найдено, %: С 72,24; Н 5,01;

7,17; S 6,21П р и м е р 8. 1(Бром-4 -бифенил- 4)-3-оксо-3-(тиенил-2)-1 пропил-3- гидрокси-4-2Н-(1)-бензотиопиран-2-он.

Готовят согласно примеру 4 из 11 г (0,03 моль). (бром-4-бифенил-4)- 3-(тиенил-2)-Ь пропенон-3 и 5,8 г (0,033 моль) гидрокси-4-2Н-(1)-бен- зотиопиран-2-она. Таким образом.

С1

С1

путем перекристаллизации из уксусной кислоты получают целевой продукт в виде белого твердого вещества. Т.пл. 140-t5°C.

Вг

HKj,C 0:1600 см .

Вычислено, %: С 61,42; Н 3,50;

14,60; S 11,7Г; О 8,77,

CjjHjjBrOjSj (мол. масса 547,47)

Найдено, %: С 61,65; Н 3,52; S 12,00.

Предлагаемые соединения обладают антикоагулирующими свойствами, как показывают результаты опытов, выполненных на крысах (Раттус Норвегикус).

Для этого была приготовлена примака, содержащая 50 ч. на млн исследуемого вещества, путем пропитки вазе- линсодержащего зерна смесью, состоящей из крахмала и исследуемого соединения. Эта приманка затем давалась в течение трех дней взрослым полевым крысам мужского и женского пола и по показателю смертности определялась активность.

Результаты испытания активности на крысах породы Раттус Норвегикус (вид, чувствительный к кумафену) приведены в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Испытания показали, что соединения приводили к 100%-ной смертности

Раттус Норвегикус после одноразового приема.

Таблица2

Соединение согласно примеру 1 по сравнению с его кислородсодержащим эквивалентом (А) бром-4-бифенил-4 (3-тетрагидро-1,2,3,4-нафтил-1) 3-гидрокси-4-2Н-(1)-бензопиран-2- оном имеет активность, явно превосходящую активность последнего. Бьши проведены сравнительные опыты на крысах Раттус Раттус (вид, стойкий к кумафену), Мус Мус- кулюс (вид, чувствительный к кумафену) и Мус Мускулюс (вид, стойкий к кумафену).

Результаты опытов на породе Раттус Раттус ( вид, стойкий к кумафену) приведены в табл. 3.

13733218

Результаты опытов на породе Мус формуле (l), присутствие бензотио- Мускулюс (вид, стойкий к кумафену) пиранового цикла приводит к активнос- приведены в табл. 5.ти большей, чем у бензопирановых анаТаблицаЗ

Анализ таблиц показывает, что в случае соединений, соответствующих

где

путем взаимодействия гидрокси-4-2Н-1- О производным нафтола общей формулы бензотиопиран-2-она в случаеч.

ялогов,

Соединения 1 обладают меньшей токсичностью по сравнению с их кислородными гомологами в отношении других видов животных и высокой родентицид- ной активностью.

Формула изобретения

Способ получения производных 4- ГИДРОКСИ-2Н-1-бензотиопиран-2-она общей формулы

(1)

где

( -(( g)-@-Cl

в среде уксусной кислоты в присутствии серной кислоты при 110°С, в случае

с производным пропеиона общей формулы

°

где Аг имеет указанное значение

)

/--Л

R-(о) или sQ

I

в среде этанола в присутствии пиперидина при кипении реакционной смеси с последующим восстановлением, в случае

соединения формулы (1), где

с боргидридом натрия.