Способ получения аминоспиртовых производных о-транс-оксикоричной кислоты Советский патент 1974 года по МПК C07C93/10 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОСПИРТОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

0-грляс-оксикоричной кислоты

Изобретение касается получения новых не описанных в литературе производных аминосниртов, в частности аминоспиртовых производных о-гранс-оксикоричной кислоты, которые обладают фармакологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

Известен способ получения аминоспиртов формулы

ОНСН.

J- 0-CH2.-CH-CH -NH-CH

о-сн,, cj

заключающийся в том, что соединение общей формулы

О-СНо-СН-СН

о-сн,-сн-сн.

где Y - гидроксил;

X - сложноэфирная группировка, X и Y вместе - эпоксидная группа, подвергают взаимодействию с изопропиламином в среде инертного растворителя, например спирта.

Предлагаемый способ основан на известной

реакции взаимодействия эпоксисоединения с

амином. Этот способ получения аминоспиртоЕых производных о-г/7анс-оксикоричной кислоты

CH CH-COR

OCHo-CH-CHx-N-Ki

i1

ОНН

где R - алкоксил;

RI - разветвленный алкил;

X - водород или галоген,

заключается в том, что эпоксид общей формулы

CH CH-COR 0-СНо- СН-СН .0

где R и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

HaN-RI

где RI имеет указанные значения.

Конденсацию проводят при нагревании и предпочтительно в растворителе.

Целевой продукт выделяют известными методами.

Пример 1. Метил- о-(изопропиламино-3окси-2-пропокси) -граяс-циннамат.

A.Смешивают 178 г (1 моль) метил-(о-окси)-гранс-циннамата с т. пл. 139°С (получен воздействием метилата натрия и кумарина) с 1 мл ацетона, 165,6 г безводного карбоната калия и 138,7 г (1,5 моль) энихлоргидрина. Полученную смесь выдерживают при температуре кипения в течение 14 час. Фильтруют ацетоновый раствор, отгоняют ацетон и перегоняют остаток. Получают 117 г (50%) метил о-(эпокси-2,3-пропокси)-гране - циннамата; т. кип. 157°С (0,25 мм рт. ст.); т. пл. 57°С; мол. вес 234,24.

Найдено, %: С 66,63; Н 6,00.

Ci3Hi404.

Вычислено, %: С 66,65; Н 6,02.

B.Нагревают 2 час при температуре кипения 234 г (1 моль) метил- о-(эпокси-2,3пропокси)-транс-циннамата и 236 г (4 моль) изопропиламина в виде раствора в 1600 мл изопропанола. Выпаривают досуха и получают кристаллическое соединение. После перекристаллизации из гексана продукт имеет т. пл. 93°С.

Соответствующий хлоргидрат получают пропусканием газообразного хлористого водорода в хлороформный раствор основания, добавляют один объем простого эфира и кристаллизуют в холодильнике. После перекристаллизации из изопропанола т. пл. хлоргидрата 161°С. Выход 270 г (82%); мол. вес 329,81.

Найдено, %: С 58,23; Н 7,30; N 4,25.

С1бН2зНО4-НС1.

Вычислено, %: С 58,26; Н 7,33; N 4,25.

По данным ЯМР-спектроскопии полученное соединение идентифицировано как транс-ироизводное. .

Пример 2. Метиловый эфир (изопропиламипо-3-окси - 2 - пропокси)-2 - бром-5-транскоричной кислоты.

А. 21,5 г (0,095 моль) бром-6-кумарина с т. пл. 164°С помещают в 190 мл безводного метанола в присутствии 6,5 г безводного метилата натрия. Нагревают 6 час при температуре кипения и выпаривают метанол на водяной бане под вакуумом. Остаток вновь помещают в горячую воду и подкисляют 0,5 Н. соляной кислотой. Белый осадок отсасывают и промывают водой до нейтральной реакции. Продукт высушивают и перекристаллизовывают из бензола. Получают белые кристаллы метилового эфира бром-5-окси-2-трамс-коричной кислоты с т. пл. 164°С.

Б. Выдерживают 14 час при температуре кипения смесь 7,2 г (0,028 моль) метилового эфира бром-5-окси-2-гранс-коричной кислоты с 3,9 г (0,042 моль) эпихлоргидрина, 4,7 г (0,0336 моль) безводного карбоната калия и 30 мл ацетона. Затем фильтруют и выпаривают ацетон под вакуумом. Остаток извлекают

смесью бензола с гексаном. Нерастворимый продукт удаляют и снова выпаривают растворители под вакуумом. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3,8 г белых кристаллов метилового эфира (эпокси-2,3-пропокси) -бром-5-7рамс-коричной кислоты с т. пл. 55°С в приборе Кофлера.

В. 2,8 г (0,009 моль) полученного эпоксида помещают в 15 мл изопропанола в присутстВИИ 2,1 г (0,036 моль) изопропиламина. Этот раствор выдерживают при температуре кипения в течение 2 час. Удаляют растворитель под вакуумом и остаток помещают в 50 мл 1 Н. соляной кислоты. Солянокислый раствор промывают в 50 мл эфира и подщелачивают 10%-ным раствором едкого натра. Выпавщий в виде белых кристаллов (т. пл. 110°С в приборе Кофлера) продукт извлекают хлороформом, раствор высущивают над сульфатом натрия и подкисляют газообразным хлористым водородом. Перекристаллизовывают и нолучают белые кристаллы хлоргидрата метилового эфира (изопропиламино-3-окси-2-пропокси) 2-бром-5-Т;9анс-коричной кислоты; т. пл. 156°С; выход 56%; мол. вес 408,72.

Найдено, %: С 47,00; Н 5,68; N 3,40.

Ci6H22BrN04-HCl.

Вычислено, %: С 47,02; Н 5,67; N 3,43.

Пример 3. Метиловый эфир о- (трет-бутиламино-3 - окси-2-пропокси)-г/ анс-коричной кислоты.

3,5 г (0,015 моль) метилового эфира о-(эпокси-2,3- пропокси)-гране - коричной кислоты, приготовленного по примеру 1, при температуре кипения на 2 час смещивают с 4,4 г (0,06 моль) грег-бутиламина в 25 мл изопропанола. Затем под вакуумом выпаривают избыток амина и изопропанола. Конечный продукт, перекристаллизованный из гексана, имеетт. пл. 106°С.

Пропускают газообразный хлористый водород в эфирный раствор полученного основания. После перекристаллизации из смеси метанола с эфиром получают 4,1 г (80%) хлоргидрата с т. пл. 162°С; мол. вес 345,84.

Найдено, %: С 59,43; Н 7,64; N 4,10.

Ci7H25N04-HCl.

Вычислено, %: С 59,38; Н 7,62; N 4,08. Пример 4. Этиловый эфир о-(изопропиламино-З-окси-2-пропокси)-транс-коричной кислоты.

А. 17,3 г (0,09 моль) этилового эфира о-окси-гракс-коричной кислоты (т. пл. 85-87°С), 12,5 г (0,135 моль) эпихлоргидрина и 90 мл ацетона нагревают 14 час при температуре кипения в присутствии 15 г чистого и сухого карбоната калия. Выпаривают ацетон под вакуумом и перегоняют полученный этиловый эфир о- (эпокси-2,3-пропокси) -транс-коричной кислоты; т. кип. 140°С (0,14 мм рт. ст.); выход 49%.

Б. 8,4 г (0,034 моль) полученного эпоксида выдерживают при температуре кипения в течение 2 час с 8,02 г (0,136 моль) изопропиламина в присутствии 60 мл изопропанола. Выпаривают досуха под вакууми.м на водяной бале. Извлекают 50 мл 1 н. соляной кислоты, промывают раствор эфиром и подщелачивают. Продукт выделяется в виде масла и быстро кристаллизуется. Перекристаллизованный из гексана этиловый эфир о-(изопропиламиио-3окси-2-пропокси) -транс - коричной кислоты с т. ил. 94°С растворяют в эфире. Хлоргидрат, полученный пропусканием газообразного хлористого водорода, после перекристаллизапии из смеси этанола и эфира, имеет т. шт. 139°С. Выход 7,4 г (63%); мол. вес 343,84. Найдено, %: С 59,23; Н 7,75; N 4,23.

Ci7H2:,NO4-HCL

Вычислено, %; С 59,38; Н 7,62; N 4,08.

Пример 5. «-Пропиловый эфир о- (изопропиламипо-З-окси-2-пропокси) -транс - коричной кислоты.

А. 27,3 г н-пропилового эфира о-окси-транскоричной кислоты (т. пл. 70°С) и 185 г (0,2 моль) эпихлоргидрина в 130 мл ацетона выдерживают 14 час при температуре кипения в присутствии 22,1 г чистого и сухого карбоната калия. Затем фильтруют, выпаривают под BaKyyiMOM растворители и перегоняют эпоксид. Получают 17,5 г (53%) н-пропилового эфира о- (эпокси-2,3-пропокси) -гранс-коричной кислоты с т. кип. 153°С (0,28 мм рт. ст.).

Б. 18,34 г (0,07 моль) эпоксида выдерживают при температуре кипения в течение 3 час с 16,5 г (0,28 моль) изопропиламина в 100 мл изопропанола. Выпаривают избыток амина и растворителя и перекристаллизовывают продукт из гексана. Получают белый кристаллический н-пропиловый эфир о-(изопропиламино-З-окси-2-иропокси) -транс-коричной кислоты с т. пл. 85°С.

В основание, растворенное в смеси эфира и хлороформа, пропускают газообразный хлористый водород. После перекристаллизации из изопропанола получают соответствующий Хлоргидрат; т. пл. 121°С; выход 14 г (50%); мол. вес 357,87.

Найдено, %: С 60,43; Н 7,86; N 3,93.

Cl8H27N04-HCl.

Вычислено, %: С 60,41; Н 7,89; N 3,91.

Пример 6. Изопропиловый эфир о- (изопропиламино - 3-окси - 2 - пропокси) - коричной кислоты.

А. 27,3 г (0,13 моль) изопропилового эфира о-окси-транс-коричной кислоты (т. пл. 90°С по Кофлеру) выдерживают при температуре кипения 14 час с 18,5 г (0,2 моль) эпихлоргидрина в 130 мл ацетона и с 22,1 г (0,48 моль) безводного карбоната калия. Затем удаляют ацетон и перегоняют изопропиловый эфир о(эпокси-2,3-иропокси)-коричной кислоты при 148°С (0,15 мм рт. ст.). Выход 20 г (59%).

Б. 20 г (0,076 моль) эпоксида нагревают при температуре кипения в течение 3 час с 17,9 г (0,304 моль) изопропиламииа в 110 мл изопропанола. Выпаривают растворители под вакуумом на водяной бане. Изопропиловый эфир о-(изопропиламиио - З-окси-2-пропокси)-коричной кислоты получают кристаллизацией из гсксана; т. пл. 55°С.

Полученный продукт извлекают 100 мл эфира, и в этот раствор нропускают ток газообразного хлористого водорода. Выделивгнийся Хлоргидрат отсасывают, промывают эфиром и перекристаллизовывают из изопронанола. Получают 14 г (50%) продукта; т. нл. 129°С; мол. вес 357,87.

Найдено, %: С 60,45; Н 7,86; N 3,90.

C,8H27N04-HCI.

Вычислено, %: С 60,41; Н 7,89; N 3,91. Пример 7. н-Бутиловый эфир о- (изонропиламино-З-окси-2-пропокси) -транс - коричной кислоты.

A.8,4 г (0,038 моль) н-бутил-о-кумарата (т. пл. 90°С по Кофлеру) нагревают при температуре кипения 14 час с 5,3 г (0,057 моль) эпихлоргидрина в присутствии 6,3 г

(0,045 моль) карбоната калия в 40 мл ацето на. Фильтруют раствор и выпаривают ацетон на водяной бане. Эпоксид перегоняют. Получают 6,4 г (73%) н-бутилового эфира о-(эпокси-2,3-нропокси) -транс-коричной кислоты с

т. пл. 140°С (0,18 мм рт. ст.).

B.6,4 г (0,023 моль) эпоксида выдерживают в течение 3 час нри температуре кипения с 5,5 г (0,092 моль) изоиропиламина в 40 мл изопропанола. Отгоняют избыток изонропиламина и изопропаиола. В перекристаллизованный из гексана н-бутиловый эфир о- (изонропиламипо-3 - окси-2-пропокси)-транс-коричной кислоты с т. пл. 82°С (по Кофлеру), растворенный в хлороформе и эфире, пропускают газообразный хлористый водород. Полученный Хлоргидрат после перекристаллизации из изопропанола имеет т. пл. 113°С; выход 63%; мол. вес 371,89. Найдено, %: С 61,35; Н 8,15; N 3,70.

Ci9H29N04-HCl.

Вычислено, %: С 61,36; Н 8,13; N 3,77. Предмет изобретения

Способ получения аминоспиртовых производных о-гранс-оксикоричной кислоты общей формулы

CH CH-COR

OCHp-CH-CH -N-Ri II

ОН н

где R - алкоксил;

RI - разветвленный алкил; X - водород или галоген, отличающийся тем, что эпоксид общей формулы

CH-CH-COR

0-СНо-СН- СН.

0 где R и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы HaN-Ri 8 где Ri имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта известным способом.