Способ получения производных пиперидина или их солей с кислотами Советский патент 1993 года по МПК C07D211/14 A61K9/00 

Изобретение относится к получению новых производных пиперидина общей формулы NCHfCH-M-NHУ.

-С

-R

:

где X - 4-фторбензоил, 2-/4-фторфенил/- 1,3-диоксолан-2-ил; 6-фтор-1,2-бензизокса- зол-3-ил;

У - водород или гидроксил,

Q - атом азота или метиновая группа, причем, когда Q - является атомом азота, R - цианогруппа или карбамоил, а когда Q - метиновая группа, R - нитрогруппа;

RI - водород;

R2 водород, низший алкил, фенил или 2-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/этил группа, или группа NRiRa - означает 4-/4- фторбензоил/-1-пиперидиниловый радикал,

m 0 или 1,

n О или 1

или их солей с кислотами, обладающих ан- тигипертензивной активностью.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений пиперидино- вого ряда, обладающих ценным фармакологическим свойством.

П р и м е р 1. М-Циано-м -/2-/4-(4-фтор- бензо.ил)-1-пиперидинил/этил/-М - метил- гуанидин.

а) М-Циано-М/-/2-/4-(4-фторбензоил)-1- пиперидинил/этил/-5-метилизотиомочеви на.

К раствору 3,3 г (0,023 моля) метил-Ы-ци- анодитиоиминокарбоната в 52 мл этанола прибавляют по каплям раствор 5,7 г (0,023 моля) 1-/2-аминоэтил/-4-/4-фторбензо- ил/пиперидина (приготовленного по методике А.Сторни, европейский патент 124 476; С.А. /1985/, 102, 131917 в/в 45 мл этанола. После окончания прибавления перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре;происходит выделение метилмеркаптана. Затем реакционную сре- ду охлаждают до 0°С. Отфильтровывают образовавшийся осадок, его промывают эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Выход 5,5 г (69%), т.пл. 137-139°С.

Элементный анализ: CnHaiFN/jOS (М 348,44),

Вычислено: С % 58,60; Н % 6,08; F % 5,45, N % 16,08,5 % 9,20.

Найдено: С 58,78; Н 5,94; F 5,30; N 16,13; S9,45.f

б) М-Циано-N -/2-/4-(4-фторбензоиЛ)-1- пиперидин ил /этил /-N -метил гуанидин.

К суспензии 5,5 г (0,016 моля) N-циано-М -/2-/4-(4-фторбензоил)1-пиперидинил/эти л/-5-метилизотиомочевины в 32 мл этанола прибавляют по каплям 32 мл раствора метиламина концентрацией 33% в абсолютном этаноле. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Происходит выделение метилмеркаптана. После охлаждения отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают гексаном и сушат. Перекристаллизовывают из этанола. Выход 4,3 г (82%). т.пл. 160-162°С.

Элементный анализ: CnHsaFNsO (М 331,39).

Вычислено: С % 61,61, Н % 6,69; F % 5,73; N % 21,14.

Найдено: С 61,79; Н 6,49; F 5,46.

П р и м е р 2. Ы-Циано-м -/27/4-(4-фтор- бензоил)-1-пиперидинил /этил /-N -метил гуанидин.

а) М-Циано-М-/2-/4-(4-фторбензоил)-1- пиперидинил/этил/феноксиформамидин,

Смесь 9,5 г (0,040) дифенил-М-цианокар- бонимидата и 10,0 г (0,040 моля) 1-(2-амино- этил)-4-(4-фторбензоил)пиперидина в 100 мл изопропанола перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его эфиром и перекристаллизовывагат из этилацетата. Выход 11,0 г (70%), т.пл. 136°С.

Элементный анализ: C22H23FN 02 (М 394,45).

Вычислено; С % 66,99; Н % 5,88; F % 4,82; N % 14.20.

Найдено: С 66,93; Н 5,82; F 4,83; N 14,08.

б) 1 -Циано-М -/2-/4-(4-фторбензоил)-1- пиперидинил/этил/-№ -мети л гуанидин.

К суспензии 2,1 г (0,0053 моля) N-циано- N -/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пипериди- нил/этил/фенрксиформамида в 25 мл этанола прибавляют по каплям 5,4 мл. 44%- ного раствора метиламина в абсолютном этаноле. Полученный раствор перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С. Отфильтровывают образовавшийся осадок, его промывают эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Выход 1,3 г (74%), т.пл. 160-162°С. Продукт идентичен полученному в примере 1.

ПримерЗ. М-/Цианб-М -/2-/4-/2-(4- фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил/-1-пипери динил/этил/гуанидин.

а) М-Циано-N -/2-/4-/2-(4-фторфенил)- 1,3-д иоксолан-2-ил/1-пиперидинил/этил/ -5-метилизотиомочевина.

Раствор 12,0 г (0,041 моля) 1-(2-аминоэ- тил)-4-/2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-и л/пиперидина в 80 мл этанола прибавляют по каплям к раствору 6,0 г (0,041 моля,/ ме- тил-Ы-цианодитиоимино карбоната в 100 мл этанола. Перемешивание продолжают 9 часов при комнатной температуре после конца прибавления, происходит выделение метилмеркаптана. Затем полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток промывают изопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола и изопропилового эфира. Выход 12,1 г (75%), т.пл. 133- 134,5°С.

Элементный анализ: CigH25FN402S (М 392,49).

Вычислено: С % 58,14, Н % 6,42; F % 4,84; N % 14,27; 5 % 8,17.

Найдено: С 57,76, Н 6,65, F 4,79. N 13.98, 58,03.

б) N-Циано-м - /2-/4-/2-{4-фторфенил)- 1,3-диоксолан-2-ил/1-пиперидинил/этил/ гуанидин.

Раствор 4,0 г (0,010 моля) М-циано-N

-/2-/4-/2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-и л/1-пиперидинил/этил/-8-метилизотиомо чевины в 100 мл этанола нагревают до кипения с обратным холодильником, в течение 20 ч через этот раствор барботируют ток аммиака. После охлаждения реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают смесью изопропилового эфира и изопропа- нола. Его очищают перекристаллизацией из смеси этанола и изопропилового эфира. Выход 0,6 г (17%), т.пл. 161-163°С.

П р и м е р 4. Ы-Циано-Ы/-/2-/4-{4-фтор- бензоил)-1-пиперидинил /этил/-N -фенил- гуанидин.

Смесь 11,0 г (0,032 мол) М-циано-м -(2- (4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил этил-S- метилизотиомочевины и 80 мл анилина нагревают при 110-120°С в течение 7 ч, затем при 135°С в течение 1 ч 45 мин. Происходит выделение метилмеркаптана. Затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают перекристаллизацией из этанола. Выход 3,8 г (31 %), т.пл. 199-201°С.

Элементный анализ: C22H24FNsO (М 393, 45).

Вычислено: С % 67,15, Н % 6,15, F % 4,83, N % 17,80.

Найдено: С 67,00, Н 6,21, F 4,88, N 17,84.

П р и м е р 5. Ы-Циано-Г/-/2-/4-(4-фтор- бензоил)-1-пиперидинил/этил/-М -изопро пилгуанидин.

Смесь 4,0 г (0,0115 моля) Ы-циано-Ы -12- /4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/этил/

-S-метилизотиомочевины и 40 мл изопропи- ламина нагревают при легком кипении с обратным холодильником в течение 3,5 ча- сов. Прибавляют 40 мл этанола и кипятят смесь с обратным холодильником в течение Зч. Выделение метилмеркаптана является очень интенсивным, Снова прибавляют 20 мл изопропиламина и продолжают кипяче- ние в течение 8ч. После охлаждения отфильтровывают образовавшийся осадок, его промывают эфиром и перекристаллизо- вывают из смеси этанола и изопропилового эфира в присутствии Норита. Выход 1,6 г (39%), т.пл. 158-160°С.

Элементный анализ: CigHzeFNsO (359,44).

Вычислено: С % 63.49, Н % 7,29, F % 5,29, N % 19,48.

Найдено: С % 63,33, Н % 7,15, F % 5,25, N % 19,25.

П р и м е р 6. N,N -Бис-/2-/4-(4-фторбен- зоил)-1-пиперидинил/этил/-Ы -цианогуани- дин.

Раствор 3,2 г (0,0127 моля) 1-/2-аминоэ- тил/-4-/4-фторбензоил/пиперидина в 50 мл этанола прибавляют по каплям к суспензии 5,0 г (0,0127 моля) М-циано-М -/2-/4-{4-фтор- бензоил)-1-пиперидинил/этил/феноксифо рмамидина в 60 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 11 ч при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем. Элюент: метиленхлорид - 9, метанол - 1. Выпаривание элюатэ дает N,N- бис-/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидикил /этил/-Ы -цианогуанидина. Выход 1,1 г (16%; т.пл. 152-156°С (этанол).

Элементный анализ: СзоНзеР2 02 (М 550.65).

Вычислено: С % 65,44. Н % 6,59, F % 6,90, N % 15,26.

Найдено: С 65,25, Н 6,66, F 6,68, М 15.20.

Пример. Ы-Циано-Ы -/3-/4-(4-фтор- бензоил)-1-пиперидинил/-2/окси/пропил/

-N -метилгуанидин.

а) 1-Хлор-3-/4-/2-(4-фторфенил)-1,3-ди- оксолан-2-ил/-1-пиперидинил/-пропан-2- ол.

К суспензии 55,2 г (0,220 моля) 4-/2-{4- фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил/пипериди на в 220 мл этилового эфира прибавляют по каплям 20,4 г (0,220 меля) эпихлоргидрина. .Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 12ч после окончания прибавления. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Его используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 60,0 г (79%).

б) 2-/3-/4-2-(4-Фторфенил)-1,3-диоксо- лан-2-ил/-1-пиперидинил/-2-окси/пропил /-1Н-изоиндол-1,3 /2Н/дион.

Смесь 59,6 г (0,173 моля) 1-хлор-3-/4-/2- (4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил/-1-пипе- ридинил/-пропан-2-ола и 32,1 г (0,173 моля) фталимидата калия в 710 мл N.N-диметил- формамида кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в 4,3 л воды. Полученную суспензию затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Осадок затем отфильтровывают. Его промывают гексаном и перекристаллизовы- вают из смеси гексана и этилацетата в присутствии Норитэ. Выход 31,5 г (40 %), т.пл. 124-126°С.

в) 1-Амино-3-/4-/2-(4-фторфенил)-1,3- диоксолан-2-ил/-1-пиперидинил/пропан-2

-ол.

Прибавляют по каплям при комнатной температуре 3,9 г 0,0779 моля гидразингид- рата к суспензии 31,5 г (0,0693 моля) 2-/3-/4- /2-/4-фторфенил/-1,3-диоксолан-2-ил/-1пиперидинил/-2-окси/-пропил/-1Н-изоиндол-1,3 /2Н/-диона в 650 мл этанола. Перемешивают 60 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обраба- тывают 1 л этилового эфира. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают и промывают эфиром. Затем экстрагируют 3 х 500 мл кипящего хлороформа. Концентри- рование этих экстрактов дает 1-амино-3-/4- /2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-ил/-1-пи перидинил/пропан-2-ол, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 18,5 г (82%), т.пл. 132-136°С. .

г) 1-Амино-3-/4-(4-фторбензсил)-1-пи- перидинил/пропан-2-ол.

К раствору 10,5 г (0,0324 моля) 1-амино- 3-/4-/2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил/ -1-пиперидинил/пропан-2-ола в 85 мл изо- пропанола прибавляют по каплям 44,1 г 22%-й соляной кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток, перекристаллизованный из смеси этанола и этилового эфира, представляет собой дихлоргидрат 1-амино-3-/4-(4-фторбензо- ил)-1-пиперидинил/пропан-2-ола. Выход 9,2 г (80%, т.пл. 189-192°С).

Элементный анализ: CisHaaCteFNzOa (М 353,26).

Вычислено: С % 51,00, Н % 6,56, CI % 20,07, F % 5,38, N % 7,93.

Найдено: С 50,75, Н 6,69, CI 19,98, F 5,17, N7,82.

Основание получают при обработке дихлоргидрата разбавленным гидратом окиси аммония и экстракции метиленхлори- дом. Выход 6,9 г (95%), т.пл. 89-92°С.

д) Ы-Циано-М -/3-/4-(4-фторбензоил)-1- пиперидинил-2-окси/-пропил/-М(-метилгуа- нидин,

Раствор 4,7 г (0,0168 моля) 1-амино-З- /4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/пропа н-2-ола в 100 мл этанола прибавляют по каплям при комнатной температуре к раствору 2,5 г (0,0168 моля) метил- -цианодити- оиминокарбоната в 100 мл этанола, Реакционную смесь 24 ч перемешивают при комнатной температуре. Происходит выделение метилмеркаптана. Затем прибавляют по каплям 14,4 мл (0,116 моля) 33%-го раствора метиламина в этаноле. Реакционную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Происходит новое выделение метилмеркаптана. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают хроматографией на

колонке с силикагелем. Элюент: метиленх- лорид - 9, метанол - 1. Выпаривание элюата приводит к М-циано-М;-/3-/4-(4-фторбензо- ил)-1-пиперидинил/-2-окси/пропил/-М -ме- тилгуанидину. Выход 3,4 г (28%), т.пл. 141-145°С (этилацетат - этанол),

Элементный анализ: Ci8H24FNs02 (М 361,42).

Вычислено; С % 59,82, Н % 6,69, F % 5,26, N % 19,38.

Найдено: С 59,64, Н 6,53, F5,35, N 19,60.

Примере. Н-Циано-Ы/-/2-/4-(6-фтор- 1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/э- тилХ-N -метилгуанидин.

а) 6-фтор-3-/1-(2-фталимидоэтил/-4-пи- перидинил/-1,2-бензизоксазол.

Суспензию 20,0 г (0,091 моля) 6-фтор-З- /4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазола 23,0 г (0,091 моля) М-/2-бромэтил/фталимида и 12,6 г (0,091 моля) карбоната калия в 2,6 л ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем реакционную среду фильтруют горячей и осадок на фильтре промывают ацетонитрилом. Фильтрат и объединенные промывки концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают водой и экстрагируют метиленхлоридом. Эти органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают перекристаллизацией из этилаце- тата в присутствии Норита. выход 13,7г (38%), т.пл.143-145°С.

Элементный анализ: С22НаоРЫзОз (М 393,42).

Вычислено; С % 67,17, Н % 5,12, F % 4,83, N 10,68.

Найдено; С 67,03, Н 5,03, F 4,93, N 10,60.

б) 3-/1-(2-Аминоэтил)-4-пиперидинил/- 6-фтор-1,2-бензизоксазол.

Прибавляют по каплям 1,8 г (0,0360 моля) гидразингидрата к суспензии 12,3 г (0,0313 моля) 6-фтор-3-/1-(2-фталимидоэ- тил)-4-пиперидинил/-1,2-бенэизоксазола в 180 мл этанола. После 20 часов перемешивания при комнатной температуре к реакционной среде прибавляют 45 мл 10%-ного карбоната калия и удаляют этанол концент- рированием при пониженном давлении. Оставшийся водный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный твердый остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 7,8 г (95%), т.пл. 61-65°С.

в) М-Циано-N -/2-/4-(6-фтор-1,2-бензи- зоксазол-3-ил)-1 -пиперидинил/ этил/-5- ацетилизотиомочевина.

Работают по методике примера 1, исходя из 2,1 г (0,0144 моля) метил-Ы-цианокар- бонимидодитиоата в 40 .мл этанола и раствора 4,0 г (0,0152 моля) 3-/1-(2-аминоэ- тил)-4-пиперидинил/-6-фтор-1,2-бензизок сазола в 40 мл этанола. Длительность перемешивания 20часов, Выход 4,2 г(81 %), т.пл. 148-151 °С(этанол).

Элементный анализ: Ci7H2oFNsOS (M 361,44).

Вычислено: С % 56,49, Н % 5,58, F % 5,26, N % 19,38, S % 8,87.

Найдено: С 56,78, Н 5,57, F 5,38, N 19,35, 59,00.

г) М-Циано-N -/2-/4-(6-фтор-1,2-бензи- зоксазол-3-ил)-1-пиперидин и л/этил/-N - метилгуанидин.

Прибавляют 1.2 г (0,00332 моля) М-циа- но-N -/2-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-З- ил)-1-пиперидинил/этил/-5-метилизотиомо чевины к 100 мл (0,803 моля) 33%-ного раствора метиламина в абсолютном этаноле. Продолжают перемешивание в течение 20 часов при комнатной температуре, происходит выделение метилмеркаптана. Полученный раствор затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром и перекристаллизовывают из этанола в присутствии Норита. Выход 0,8 г (70%, т.пл, 166-168°С).

Элементный анализ: CiyHaiFNeO (M 344,39).

Вычислено: С % 59,29, Н % 6,15, F % 5,52, N % 24,40.

Найдено: С 59,27, Н 6,25, F 5.21, N 24.27.

П р им е р 9. М-Циано-М/-/3-/4-(6-фтор- 1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/п рОпил/-М -метилгуанидин.

а) 6-фтор-3-/1-(3-фталимидопропил)-4- пиперидинил/-1,2-бензизоксазол.

Работают по методике примера 8, стадия а), исходя из 288,0 г (1,308 моля) 6-фтор- 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазол а, 350,6 г (1,308 моля) М-(3-бромпропил)фтали- мида и 180,6 г (1,307 моля) карбоната калия в 2,6 л ацетонитрила. Длительность кипячения с обратным холодильником 5,5 часов. Выход 357,7 г (67%). Т.пл.128-130°С (этила- цетат).

Элементный анализ: С2зН22Р№Оз (М - 407,44).

Вычислено: С 67,80, Н 5,44, F 4,66, N 10.30.

Найдено; С 67,60, Н 5,42, F4.73, N 10.30.

б) 3-/1-(3-Аминопропил)-4-пипериди- нил/-6-фтор-1,2-бензизоксазол.

Работают по методике примера 8, стадия б), исходя из 46,6 г (0,931 моля) гидразингидрата и 330.0 г (0,810 моля) 6-фтор-З- Л-р-фталимидопропил -пиперидинил/- ,2-бензизоксззола в 4,7 л этанола. Выход 204,6 г (91 %). Т.пл. 59-62°С. в) Ы-Циано-М -/3-/4-{6-фтор-1,2-бензи- зоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/пропил/-N - метилгуанидин.

Раствор 130,2 г (0,469 моля)3-/1-{3-зми- нопропил)-4-пиперидинил/-б-фтор-1,2-бен- 0 зизоксазола в 450 мл этанола прибавляют по каплям к раствору 64,5 г (0,441 моля) метил-М-цианокарбонимидодитиоата в 1,2 л этанола. Продолжают перемешивание в течение 22 ч при комнатной температуре, про- 5 исходит выделение метилмеркаптана. Затем в реакционную среду вводят 520 мл (4,176 моля) 33%-го раствора метиламина1 в абсолютном этаноле и 3 ч нагревают при 60°С. Снова происходит выделение метил- 0 меркаптана. После охлаждения до -10°С отфильтровывают образовавшийся осадок. Выход 137,0 г (87%), т.пл. 177-180°С (эта- нол).

Элементный анализ: Ci8H23FNeO (M 5 358,42),

Вычислено: С % 60,32, Н % 6,47, F % 5,30, N % 23,45.

Найдено:-С 60,23, Н 6,77, F5.48. N 23,26.

ПримерЮ. М-Циано-М -зтил-М -/3-/4- 0 (6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пипери динил/пропил/гуанидин.

а) М-Циано-N -/3-/4-(6-фтор-1,2-бензм- зоксазол-3-ил/-1-пиперидинил/пропил/-5

-метилизотиомочевина.

5Работают по методике примера 1, стадия а), исходя из раствора 12.8 г (0,0875 моля) метил-М-цианокарбонимидодитиоата в 240 мл этанола и раствора 25,8 г (0,0930 моля) 3-/1-(3-аминопропил)-4-пипериди0 нил/-6-фтор-1,2-бензоизоксазола в 240 мл этзнола. Длительность перемешивания 18 часов. Выход 24,1 г (73%), т.пл. 142-145°С (эта нол).

Элементный анализ: Ci8H22FNsOS (M

5 375,47).

Вычислено: С % 57,58, Н % 5,91, F % 5,06, N % 18,65,5 % 8,54.

Найдено: С 57,42, Н 6,08, F 5,38, N 18,62, S 8,27.

0 б) М-Циано-М-этил-М -/3-/4-{б-фтор-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/проп - ил/гуанидин.

Смесь 3,0 г (0,00799 моля) М-циано-N

-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-п- 5 иперидинил/пропил/-5-метилизотиомоче- вины и 25 мл (0,377 моля) этиламина перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Происходит выделение метилмеркаптана. Этиламин отгоняют и прибавляют снова такое же количество, как и

раньше, и продолжают перемешивание в течение 1 ч, После отгонки этиламина остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 2,6 г (87%), т.пл, 153-155°С.

Элементный анализ:С19Н25РЫбО (М 372,45)

Вычислено: С % 61,27, Н % 6,77, F % 5,10, N % 22.56.

Найдено: С 61,16, Н 6,79, F5.16, N 22,65.

П р и м е р 11. М-/2-/4-(4-фторбензоил)- 1-пиперидинил/этил/-М -метил-2-нитро- 1,1-этендиамин.

а) М-/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пипериди- нил/этил-1-/метилтио/-2-нитроэтенамин.

Суспензию 11,0 г (0,044 моля) 1-/2-ами- ноэтил/-4-/4-фторбензоил/пиперидина и 7,3 г (0,044 моля) 1,1-бис/метилтио/-2-нит- роэтилена в 100 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Происходит выделение метилмеркаптана. После охлаждения полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают ледяным этилацетатом и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 7,4 г (46%), т.пл. 106- 11б°С. Аналитический образец был приготовлен хроматографией на колонке с силикагелем. Элюенты:метиленхлормд-98, метанол - 2. Т.пл. 123-125°С (этанол).

Элементный анализ: СпНгаРМзОзЗ (М -367,44).

Вычислено: С % 55,57, Н % 6,04, F % 5,17, N % 11,44,5 % 8,73.

Найдено: С 55,42, Н 6,03, F 5,05, N 11,34, 58,66.

в) М-/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пипериди- нил/этил/-М -метил-2-нитро-1.1-этендиа- мин.

Прибавляют 6,4 г (0,0174 моля) N-/2-/4- (4-фторбензоил)-1-пиперидинил/этил/-1-/ метилтио/-2-нитроэтенамина в 18 мл (0,145 моля) 33%-го раствора метиламина в этано- ле. Полученный раствор очень быстро остужают. Начиная сЗО°С появляется обильный осадок, что сопровождается сильным выделением метилмеркаптана. Затем продолжают перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают образовавшийся осадок. Его промывают изопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из этанола в присутствии Норита. Выход 3,6 г (59%). т.пл. 157-159°С.

Элементный анализ: Ci H23FN403 (М 350,39).

Вычислено: С % 58,27, Н % 6,62, F % 5,42, N % 15,90.

Найдено: С58,39, Н 6,66, F 5,35, N 16,09.

При м е р 12. М-/3-/4-(4-Фторбензоил)- 1-пиперидинил/пропил/-N -метил-2-нитро- 1,1-этен диамин.

а) М-/3-/4-(4-фторбензоил)-1-пипериди- нил/пропил/-1-/метилтио/-2-нитроэтена мин.

Смесь6,0г(0,0227моля)1-/3-аминопро- пил/-4-/4-фторбензоил/пиперидина и 3,1 г (0,0188 моля) 1,1-бис/метилтио/-2-нитро- этилена в 80 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Происходит выделение метилмеркаптана. 0 После охлаждения полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем. Элюент: метиленхлорид - 95, метанол - 5. 5 Выход 1,9 г (26%), т.пл. 92-94°С (этанол).

Элементный анализ: СшНа РЫзОзЗ (М 381,47).

Вычислено: С % 56,68, Н % 6,34, F % 4,98, N % 11,02, S% 8,40.

0Найдено: С 56,45, Н 6,47, F 4,85, N 10,83, S 8,70,

б) 3-/4-(4-фторбензоил)-1-пипе риди- нил/пропил/-М -метил-2-нитро-1,1-этенди- амин.

5 Смесь 1,7 г (0,00446 моль) М-/3-/4-(4- фторбензоил)-1-пиперидинил/пропил/-1-{ метилтио)-2-нитроэтанамина и 20 мл (0,161 мол) 33%-го раствора метиламина в .абсолютном этаноле перемешивают в течение 6

0 ч ПРИ комнатной температуре. Выдерживают реакционную смесь в течение двух дней и фильтруют. Осадок промывают простым эфиром и очищают хроматографией на колонке из-двуокиси кремния.

5 Элюант: метиленхлорид - метанол (95:5).

Выход: 1,0 г (62%), т.пл. 160-162°С. Элементный анализ: CieHasFN Oa (М 364,42).

0 Вычислено: С % 59,33, Н % 6,92, F % 5,21, N% 15,37.

Найдено, %: С 59,32, Н 7,03, F 5,33, N 15,56.

П р и м е р 13. М-2-/4-{6-Фтор-1,2-бензи5 зоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/этил/-М-ме тил-2-нитро-1,1-этендиамин.

а) М/2-/4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-З- ил)-1-пиперидинил/этил/-1-/метилтио/-2- нитроэтенамин.

0 Работают по методике примера 12, стадия а), исходя из 3,7 г (0,0141 моля) 3-/-1-(2- аминоэтил)-4-пиперидЙнил)-6-фтор-1,2бен-- зизоксазол и 2,2 г (0,0133 моля) 1,1-бис/ме- тилтио/-2-нитроэтилена в 55 мл ацетонит5 рила. Длительность кипячения 13,5 часов. Элюент для хроматографии: метиленхлорид - 98, метанол - 2. Выход 1,31 (26%), т.пл. 150-154°С.

Элементный анализ: CiTHaiFN/iOaS (М - 380,44).

Вычислено: С % 53,67, Н % 5,56, F % 4,99, N % 14,73, S % 8,43.

Найдено, %: С 53,61, Н 5,73, F 4,93, N 14,39, 58,41.

б) 1 1-/2-/4-{6-фтор-1,2-бензизоксазол-3- ил)-1-пиперидинил/этил/-Ы -метил-2-нит- ро-1,1-этендиамин.

Смесь 1,0 г (0,00263 моля) N-/2-/4-(6- фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пипериди нил/этил/-1-/метилтио/-2-нитроэтенамина и 75 мл 33%-го раствора метиламина в абсолютном этаиоле перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Происходит выделение метилмеркаптана. После охлаждения до -10°С отфильтровывают образовавшийся осадок, его промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,7 г (73%), т.пл. 181- 182,5°С.

Элементный анализ: CirHaaFNsOa (M 363,39).

Вычислено: С % 56,19, Н % 6,10, F % 5,23, N 19,27.

Найдено, %: С 56,44, Н 5,97, F 5,51, N 19,26.

Выход; 1,6. г (21%), т.пл. 139-141°С (эта- нол - изопропиловый эфир).

Элементный анализ: C2iH28FNsO (M 385,48).

Вычислено: С % 65,43, Н % 7,32, F % 4,93, N % 18,17.

Найдено, %: С 65,33, Н 7,32, F 4,87, N 18,19.

П р и м е р 14. М-Циано-N -метил-/4-(4- фторбензоил)-1-пиперидинил/формамидин.

а)М-Циано-5-метил-/4-(4-фторбензоил)- 1-пиперидинил/тиоформамид.

Раствор 3,0 г (0,0145 моля) 4-/4-фтор- бензоил/пиперидина в 30 мл этанола прибавляют по каплям к раствору 2,1 г (0,0145 моля) метил-М-цианокарбонимидодитиоата в 50 мл этанола. Продолжают перемешивание в течение 7 ч при комнатной температуре.Происходит выделение метилмеркаптана, Полученный раствор за- тем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток промывают изопропило- вым эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола и изопропилового эфира. Выход 2,5 г (56%), т.пл. 101-103°С (этанол),

б) N-Циано-М -метил-/4-(4-фторбензо- ил)-1-пиперидинил/-тиоформамид.

К суспензии 2,4 г (0,0079 моля) М-циано- 5-метил-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидини л/тиоформамида в 50 мл этанола прибавля- ют по каплям 16 мл (0,129 мол) 33%-го раствора метиламина в этаноле. Полученный раствор 5 ч перемешивают при комнатной температуре. Происходит выделение метилмеркаптана. Реакционную среду затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток промывают изопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола и изопропилового эфира в присутствии Норита. Выход 1,3 г (57%), т.пл. 128- 130°С.

Элементный анализ: Ci5Hi FN40 (M - 288,33).

Вычислено, С % 62,49. Н % 5,94, F % 6,59. N % 19.43.

Найдено, %: С 62,42. Н 6,01. F 6,85, N 19,58.

Пример 5. М-Циано-N -метил-/4-{6- фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пипериди нил/-формамидин.

а) М-Циано-5-метил-/4-{6-фтор-1.2-бен- зизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-формам идин.

Суспензию 4,0 г (0,0182 моля) 6-фтор-З- /4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазола в 30 мл этанола прибавляют по каплям к раствору 2,4 г (0,0164 моля) метил-М-цианокарбо- нимидодитиоата в 40 мл этанола. Перемешивание проводят в течение 2 ч при комнатной температуре. Происходит выделение метилмеркаптана. Реакционную среду затем 1 ч нагревают при 60°С, затем охлаждают, концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола в присутствии Норита. Выход 3,1 г (59%). т.пл. 148-151°С.

Элементный анализ: CisHisFfSMOS (M

-318,37).

Вычислено: С 56,59. Н % 4,75, F 5,97. N % 17,60, S % 10,07.

Найдено, %: С 56.36, Н 4,88. F 6.13, N 17,37.59,77.

б) М-Циано-N -метил-/4-(6-фтор-1,2-бен- эизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/формами- дин.

К суспензии 1,6 г (0,00503 моля) N-циа- но-5-метил-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3

-ил)-1-пиперидинил/тиоформамида в 30 мл этанола, прибавляют 5,1 мл (0,0410 моля) 33%-ного раствора метиламина в абсолютном этаноле. Перемешивание продолжают в течение 16 часов при комнатной температуре, происходит выделение метилмеркаптана. Затем снова прибавляют такое же количество раствора метиламина, что и раньше, и продолжают перемешивание еще 8 ч. После охлаждения до -10°С отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его эфиром и сушат.

Выход 1,3 г(86%), т.пл. 164-167°С (этанол).

Элементный анализ: CtsHteFNsO (M - 301.32).

Вычислено: С % 59,79, Н % 5.35, F % 6,30, N 23.24.

Найдено, %: С 59,61, Н 5,47, F 6,39, N 23,20.

П р и м е р 16.1Ч-Циано-М -/3-/4-(6-фтор- 1,2-бензмзоксазол-3-ил}-1 -пиперидинил/п- ропмл/-М -метилгуанидин.

а) 3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-З-ил)- 1-пиперидинил/-пропионамид).

Раствор 3,4 г (0,0156 моля) 6-фтор-3-/4- пмперидинил/-1,2-бензизоксазола и 1,3 г (0,0187 моля) акриламида в 25 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 0°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат.

Выход 3,8 г (84%), т.пл. 144-147°С.

б) 3-/1-(3-Аминопропил)-4-пипериди- нил/-6-фтор-1,2-бензизоксазол.

К суспензии 1,9 г (0,050 моля) литийалю- минийгидрида в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют частями 3,8 г (0,013 моля) 3-/4- (6-фтор-1,2-5ензизоксазол-3-ил)-1-пипери- динил/пролионамида в суспензии в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную среду затем перемешивают в атмосфере азота в течение 20 ч. После охлаждения до 10°С разрушают избыток гидрида добавлением 15 мя эти л ацетата, а затем 15 мл 10%-ного гидроксида натрия. Отфильтровывают образовавшиеся гидроксилы и промывают мети- ленхлоридом, Фильтрат и объединенные промывные растворы промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Он является идентичным продукту, полученному в примере 9, раздел б).

Выход 3,6 г (количественный).

в) М-Циано-N -/3-/4-(б-фтор-1,2-бензи- зоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/пропил/-S -метилизотиомочевина.

Раствор 3,6 г (0,013 моля) 3-/1-(3-ами- нопропил)-4-пиперидинил/-6-фтор-1,2-бен зизоксазола в 90 мл этанола прибавляют по каплям к раствору 1,5 г (0,0103 моля) метил- N-цианокарбонимидодитиоата в 90 мл этанола. Затем смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре, Происходит выделение метилмеркаптана, Полученный раствор крнцентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем.

Элюент: метиленхло ид- 95, метанол - 5, Выпаривание элюата приводит к продукту, идентичному полученному в примере 10, стадий а). Выход 1,3 г (27%).

г) М-Циано-М -/3-/4-(б-фтор-1,2-бензи- зоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/пропил/-N - метилгуанидин.

Раствор 1,3 г (0,0035 моля) М-циано-М- -/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-п- иперидинил /пропил /-S-метилизотиомоче- вины в 100 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Происходит выделение метилмеркаптана. Полученный раствор концентрируют до объема около 30 мл и охлаждают до -20°С. Полученный осадок отделяют фильтрацией, промываютпростым эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Продукт идентичен продукту, полученному в примере 9, стадия а). Выход: 0,8 г (64%).

Элементный, анализ: CisHaaFNeO (М 358,42).

Вычислено: С % 60,32, Н % 6,47, F % 5,30, N % 23,45. . Найдено, %: С 60,13, Н 6,50, F 5,01, N

23,46. .

П р и м е р 17. М-Циано-м -/2-/4-(6-фтор- 1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/э-. тил/-М -метилгуанидин.

а)3-/1-(2-Аминоэтил)-4-пиперидинил/6фтор-1,2-бензизоксазол.

К суспензии 1,3 г (0,034 моля)литийалю- минийгидрида в 85 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям при 15°С раствор 3,0 г (0,0116 моля) 4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол3-ил)-1-пиперидинил/ацетонитрила в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную среду перемешивают в атмосфере азота в течение 20 часов. После охлаждения до 15°С избыток металлического гидрида разрушают добавлением 20 м/ этилацетата и затем 20 мл воды. Образовавшиеся гидроксиды отфильтровывают промывают метиленхлоридом. Фильтрат и промывные растворы объединяют и промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Он является идентичным продукту, полученному в примере 8,

стадия б). Выход 2,8 г (92%).

б) М-Циано-М -/2-/4-(6-фтор-1,2-бензи- зоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/этил/-3-ме- тилизотиомочевина.

Работают по методике примера 16, исходя из 1,7 г (0,0065 моля) 3-/1-(3-аминоэ- тил)-4-пиперидинил/6-фтор-1,2-бензизокса- зола в 50 мл этанола и 0,95 г (0,0065 моля) метил-М-цианокарбоксимидодитиоэта в 50

мл этанола. Элюент для хроматографии: ме- тиленхлорид - 95, метанол - 5. Выпаривание элюата дает продукт, идентичный полученному в примере 8, стадия в), выход 1,2 г (51%).

в) М-Циано-N -/2-/4-(6-фтор-1,2-бензи- зоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/этил/-М -ме- тилгуанидин.

Работают по методике примера 16, исходя из 1,2 г (0,0033 моля) Ы-циано-Ы -/2-/4- (6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пипери- динил/этил/-5-метилизотиомочевины в 100 мл 33%-го раствора метиламина в этаноле. Перекристаллизация из этанола дает продукт, идентичный продукту, полученному в примере 8, стадия г).

Соединения общей формулы 1 обладают замечательными антигипертензивными и антисеротониновыми свойствами, способными сделать их особенно интересными для их применения при гипертензивных заболеваниях, а также при органических расстройствах, происходящих от или осложненных избытком серотонина.

Антигипертензивную активность изуча- ли на крысах, генетически гипертонических, у которых артериальное давление было ре- гуляторно постоянным: группируют самцов гипертонических крыс, имеющих практически стабильное артериальное давление, в группы из 10 особей и вводят им орально испытуемые соединения, Через 3 часа измеряют артериальное давление. Также определяют для каждого соединения минимальную дозу, значительно снижаю- щую среднее артериальное давление обработанной группы (Д.М.С.).

Антагонизм по отношению к серотони- ну был доказан на изолированной аорте крысы: самцов крыс весом примерно 300 г умерщвляли и спускали кровь. Быстро изымают грудную аорту. Вырезают фрагмент размером около 1 см спирально, затем помещают в ванночку, содержащую 20 мл питательной среды (Кребса-Хенселейта), выдерживаемой при 37°С и насыщенную кислородом (02 95%, С02 5%). Регистрируют сжатие (контракцию) с помощью прибора изотонического напряжения. После 45 мин выдержки снимают сверхмаксимальные сжатия добавлением серотонина (20 мкМ/л) в питательную среду. Постоянство значений обычно достигают после 10 мин контакта, причем последний не превышает 25 мин. Выдерживают 30 мин и несколько раз промывают после каждой контракции (сжатия). Исследуемые продукты прибавляют через 10 мин после серотонина и оставляют на 15 мин, по окончании которых измеряют инги- бирование. Для каждого изучаемого соеди- нения и минимум на 3 аортах определяют ингибирующую концентрацию 50 (CI 50).

В таблице представлены результаты, полученные по этим двум методикам как для продуктов изобретения, так и для кентасе

рина (3-/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пипериди- нил/этил/хиназолин-2,4-/1Н, ЗН/-диона), взятого в качестве эталона.

Соединения изобретения показывают низкую токсичность. В качестве примера летальная доза 50, определенная на крысах при оральном введении, для соединения, описанного в примере 1, равна 1700 мг/кг или в 170 раз выше активной дозы для итого вида.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пипегде X - 4-фторбензоил, 2-(4-фторфенил}-1,3- диоксолан-2-ил, б-фтор-1,2-бензизоокса- зол-3-ил;

Y - водород или гидроксил;

Q - азот или метиновая группа, причем когда Q - азот; R - цианогруппа или карба- моил, а когда Q - метиновая группа, R - нитрогруппа;

RI - водород;

R2 - водород, низший алкил, фенил или (4-фторбензоил)-1-пиперидинил этилг- руппа

или группа - NRiRa - означает 4-{4-фторбен- .зоил)-1-пиперидиниловый радикал;

m 0 или 1;

п 0 или 1,

или их солей с кислотами, отличающий- с я тем, что производное пиперидина общей формулы

xX3-CHf HcH2L-NH:-H .а-п

где X, Y, m и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

/

C-Q-K

где Q и R имеют указанные значения; 2 - метилтио- или феноксигруппа, полученное при этом производное пиперидина общей формулы(J--R

с

X-Q-fcHrCH-fdH -NHJ-t

,

где X, Y, Q, R, Z, m и п имеют указанные значения, обрабатывают амином общей формулы

MNRiRa, где RI и Rz имеют указанные значения.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что обработку амином HNRiRa проводят в

среде инертного органического растворителя, такого, какэтанол, или в избытке амина.

Использование: в качестве веществ, обладающих антигипертензивной активностью. Сущность изобретения: продукт - производные пиперидина общей формулы: где X -4-фторбензоил, 2-{4-фторфенил)-1,3(- диоксолан-2-ил, 6-фтор-1,2-бензизоокса- зол-3-ил, У- водород или гидрокси, Q-атом азота или метиновая группа, причем,когда О - является атомом азота. R -цианогруппа или карбамоил, а когда Q - метиновая группа, R - нитрогруппа; RI - водород, Ra - водород, низший алкил, фенил или 2-/4-(4- фторбензоил)-1-пиперидинил/этил группа или группа NRiRa - означает 4-/4-фторбен- зоил/, 1-пиперидиниловый радикал, m О или 1, п 0 или 1, или их соли с кислотами. Реагент 1: производное пиперидина общей формулы:п-о x-T i-CHfdH-(dH2)-NHf -R -- I j ki/ L у4 N где X, Y,m и п - имеют вышеуказанные зна- .чения. Реагент 2: соединение общей формулы: Х- 3 СН2 СНСН2)ш NH H У -/7 где Q и R - имеют вышеуказанные значения, Z - является метилтиогруппой или фенок- сигруппой. Реагент 3: амин общей формулы: HNRiRz, где RI и R2 - имеют вышеуказанные значения, условия реакции: в среде инертного органического растворителя, такого как этанол, или в избытке амина. 1 табл. Ё 00 СА 00 45 Ю Ю