(21)3917559/23-04
(22)08.07.85
(31)8Д10861
(32)09.07.84
(33)FR
(46) 07.06.88..БЮЛ. № 21
(71)Лифа-Лионнэз Эндюстриель Фармасетик (FR)
(72) Жерар Ферран, Жак Барбантон и Жан-Клод Депэн (FR)
(53)547.818.1.07(088.8)
(56)Патент Великобритании № 1544963, кл. С 07 D 333/78, 1979,
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5,6-ДИГВДРО-4Н- ЦИКЛОПЕНТА(В)ТИОФЕН-б -КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
(57)Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности получению5,6-дигидро-4Н-циклопента
:(в)тиофен-6-карбоновых кислот общей формулы (1)
АР-(0)-С-С-С-СН2 R. С S С С СНо
/
соон
где R - низший аякил Аг - тиенил, фенил, замещенньш или нет галоидом, группами низший алкил, окси- или ди- метиламино, которые обладают противовоспалительной и анальгетической активностью и могут найти применение в медицине. Целв изобретения - разработка способа получения более активных соединений указанного класса. Соединения (l) получают гидролизом сложного эфира общей формулы (1) , где вместо группы СООН группа СООА1К (А1К - низ11шй алкил) В К, Аг указаны выше, в присутствии карбоната щелочного металла в спи|)товой среде. LDj-o 275 мг/кг (при оральном введении). 2 табл.
i
СО
о ю
ГчЭ
О5
OJ
Изобретение (:ится к облаг-;ти гс.тероцикличе.ских соединений cepf.i, к способу получения новых 5,6-дигил- ро-4Н-циклонента(в)тиофен-6-карбоно- вых кислот общей формулы
О(1 )
и
Аг-С-тг
R
СООН
где R - низший алкил}
Аг - тиенил, фенил, замещенный или нет галоидом, группами низший алкил,окси- или ди- метиламино,.
обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью, которые могут найти применение в медицине.
Целью изобретения является разработка способа получения новых производных карбоновых кислот, обладающих повышенной противовоспалительной и анальгетической активностью по сравнению с известными соединениями того же класса.
Пример 1, З-Бензоил-2-ме- тил-5,6-дигидро-4Н-циклопента UB)ти- офен-6-карбоновая кислота,
а) Этил-3-бензоил-2-метил-5,6- -дигидро-4Н-циклопента( в,)тиофен- -к-арбоксилат: С Н ,д 0,3.
Вводят 85 г (0,64 моль)}хлорида алюминия к раствору, поддерживаемому при 20°С, 47,5 г 0,226 моль) этил-2-метил-5,6-дигидро-4Н-цикло- netfTa (в )тиофен-6-карбоксилата и 42 (0,30 моль) бензоилхлорида в 500 см метиленхлорида. Смесь нагревают при температуре рефлюкса в течение 7 ч, После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную Смесь выливают в смесь соляной кислоты со льдом. Органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют метилен- хлоридом. Органические растворы соединяют, промьшают водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпа ривают и остаток отгоняют. Получают 59,7 (выход 84%) этил-3-бен- :юил-2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопе та(в)тиофен-6-карбоксилата, Т кип, 178-183°С.
Вычислено,,,%: С 68,76; Н 5,77; S 10,20.
Найдено, %: С 68,74} Н 5,77; S 10,ПЗ.
ИК (с 0) 1735 и 1650 , ЯМР (CDCJ 5 ) f : 1 , 3 (t ЗН); 2,32,- (ш, 7;;)-, 3,5-4,5 (т, ЗН); 7,2- 8,0 (сложный массив, 5Н),
в ) 3-Бензоил-2-метил-5,6-дигидро- -4К-циклопента(в)тиофен-б-карбоновая кислота: C,gii,,0,S,
Добавляют раствор 9,5 г (0,031 моль) этил-3-бензоил-2-метил-5 6- дигидро-4Н-циклопента (в)тиофен-6- -карбоксилата в 250 см этанола к раствору 6,6 г (0,062 моль) карбоната натрия в 150 см воды. Смесь нагревают при температуре рефлюкса в течение 2 ч, затем вьшаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде. Раствор промывают этилацетатом, по-том подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выделяется 3-бензоил-2-метил-5,6-ди- гидро-4Н-циклопента в)тиофен-6-кар- бонорая кислота. Ее фильтруют, про- мьгеают водой, сушат и перекристаллизуют из смеси гексан-этилацетат. Т.пл. 145-147°С. Выход 5 г (59%).
Вычислено, %: С 67,11, Н 4,93 S 11,20.
Найдено, %: С 67,25, Н 4,93 S 11,19.
ЯМР (CDC1,),S i 2,4-3,0 (m, 7Н); 3,9-4,4 (сложный массив, Н), 7,8- 8,0 (сложный массив, 5Н ), О, 9-1 1 ,4 (расширенный пик, 1Н, обменивается CFjCOOD).
Пример 2, 2-Метил-3-(2-те- ноил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)- тиофен-6-карбоновая кислота: С„Н,, 0,3,0
По методике,- описанной в примере 1, но исходя из 10 г (0,048 моль) 2-ме тил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-6-этил-карбоксилата, 16 г
(0,12 моль) хлорида алюминия и 12,6 г (0,085 моль). 2-теноил-хлорида получают 9,5 г (выход 62%) 2-ме- тил-3-(2-теноил)-5,6-дигидРО-4Н-ЦИК- лопента(в)тиофен-6-этил-карбокси- лат. После омыления 95 г этого сложного эфира в условиях, описанных в примере 1, получают 5,8 г (выход 66%) требуемой кислоты, Т,пл, 128- 130 С (гексанэтилацетат),
Вычислено, %: С 57,, Н 4,14; S 21,93,
Найдено, %: С.57,22 Н 4,02; S 21,0.
Пример 3. 3-(4-хлорбензоил- 2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в тиофен-6-карбоновая кислота: C,,H-,,C10,S.
По методике, описанной в примере 1, но исходя из 7 г (0,033 моль) 2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в тиофен-6-этилкарбоксилата, 10,8 г (0,062 моль) (А-хлор6ензоил)хлорида и 17,7 г (о,133 моль) хлорида алюминия получают 9,9 г (выход 85%) 3-(4- хлорбензоил)-2-метил 5,6-дигидро-АН- -циклопента(в)тиофен-6-этилкарбокси- лата. Т. кип./ 198-202 с. После омыления этого эфира в условиях, описан ных в примере 1, получают 5,8 г (выход 64%) требуемой кислоты. Т.пл 139-141 с (гексан-этилацетат).
Вьтислено, %: С 59,90, Н 4,08i С1 11,05-; S 10,00.
Найдено, %: С 60,12, Н 3,95 С1 11,09 S 9,88.
Пример 4. 2-Метил-3-(2-ме- тилбензоил)-5,6-дигидро-4Н-циклопен- та(в)тиофен-6-карбоновая кислота: CaHjgOjS.
По методике, описанной в примере 1, но исходя из 9,1 г (0,043 моль) 2-метш1-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-6-карбоксилатэтила, 12,4 .р (0,081 моль) 2-метилбензоилхлорида и 23 г (0,173 моль) хлорида алюминия получают 11,2 г (выход 79%) 2-мег тил-3-( 2-метилбензоил)-5,6-дигидро - -4Н-циклопента(в)тиофен-6-этилкар- боксилата. Т. кип.)| 200-205° С. После омыления эфира в условиях, при- веденных в примере 1, получают 6 г (выход 58%) требуемой кислоты. Т. пл. 110-112°С (гексан-этилацетат).
Вьиислено, %: С 67,97 ГН 5,37 S 10,68.
Найдено, %: С 67,88; Н 5,44, S 10,51.
Пример 5. 3-(4-Фторбензо- ил)-2-ме тил-5,6-дигидро-4Н-цикло- пента(в)тиофен-6-карбоновая кислота: C ,gH|, FOjS.
а) 3-(4-Фторбензоил)-2-метил-5,6- -дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-« -этилкарбоксилат.
К суспензии, поддерживаемой при , 17,7 г (0,133 моль) хлорида алюминия в 260 см метиленхлорида добавляют последовательно раствор 7 г (0,032 моль)I2-метил-5,6-дигид- ро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-этилкар- боксилата в 10 см метиленхлорида.
02261-4
затем 21,3 г (0,15 мель) 4-фторбензо- илхлорида. Смесь нагревают 4 ч при рефлюксе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на смесь лед - соляная кислота. Органическую фазу отделяют. Водную -фазу экстрагируют метил енхлоридом. Органические раство10 ры соединяют, промывают в воде, сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют испарением под вакуумом, полученный остаток концентрируют в небольшом количестве гексана. Получают
15 10,3 г (выход 95%) 3-(4-фторбензоил- -2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-6-зтилкарбоксилата. Т. кип, 185°С..
в) 3-(4-Фторбензоил)-2-метил-5,620 -дигидро-4Н-циклопен Га(в)тиофен-6- -карбоновая кислота.
Раствор 10 г 3-(4-фторбензоил)-2- -метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-6-этилкарбоксилата в 130 см
25 этанола вводят в растовр 15,6 г (0,148 моль) карбоната натрия в 270 см воды. Смесь нагревают в течение 2 ч при рефлюксе реакционной Ьмеси, затем испаряют досуха под
30 сниженным давлением, Остаток разводят в воде. Раствор промывают простым эфиром, затем подкисляют разбавлен- ной соляной кислотой. Твердый осадок отделяют фильтрацией, промывают
с водой, сушат и перекристаллизовьшают в толуоле. Получают 6,5 г (выход 69%) 3-(4-фторбензоил)-2-метил-5,6-дигид- ро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-карбоно- вой кислоты. Т.пл. 100-102°С (гек40 сан-этилацетат),
Вычислено, %: с 63,14; Н 4,30; F 6,24; S 10,54.
Найдено, %: С 63,28; Н 4,ЗЦ F 6,22; S 10,29.
45 Пример 6. 3-(2-Оксибензо- ш1)-2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопен- та(в)тиофен-6-карбоновая кислота: C,,H,,0,S.
По методике, описанной в примере
gg 5, но исходя из 10 г (0,051 моль) 2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента (в)тиофен-6-метил-карбоксш1ата, 16,6 г (о,097 моль) (2-метокси- бензоил)хлорида и 28 г (0,21 моль)
gg хлорида алюминия получают 13,8 г
3-(2-оксибензоил)-2-метил-5,6-дигид- ро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-метил- карбоксилата. После омыления этого неочищенного эфира в условиях, опи5-1
санных в примере 5, получают требуемую кислоту, которую очищают фильтрованием в колонне с дикоксилом кремния (элюент гексан-эцетон 3/2), затем перекристаллизацией из смеси гексан-этилацетат Выход 4,1 г (31% Т.пл. 117-120°С.
Вычислено, %: С 63,56; Н 4,67; : S 0,61.,
;Найдено, %: С 63,47; К 4,51 ; S
I 10,88.
IПример 7. 3-(4-ДиметиламиI нобензоил)-2-метил-5,6-дигидро-4Н- I -циклопента(в)тиофен-6-карбоновая
кислота,
а) 3-(4-Диметиламинобензоил)-2- -метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-6-метилкарбоксилат: С,, Н j, 0,3
Смесь 4,2 г (0,012 моль) 2-метил- -3-(4-нитробензоил)-5,6-дигидро-4Н- -циклопента(в)тиофен-6-метилкарбокси лата, 60 см метанола, 5 см 40%-но- го водного раствора формальдегида, 0,4 см пропионовой кислоты и 0,6 г I никеля Ренэя гидрируют при 50°G и I давлении 100 атм, 6ч, Катализатор j отделяют фильтрованием. Фильтрат вы- паривают досуха при пониженном I давлении. Остаток растворяют в этил ацетате и полученный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, потом водой. Его сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя при пониженном дав-
лении получают 4 г (выход 97%) 3-(4- -диметиламинобензоил)-2-метил-5,6- -дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6- -метилкарбоксилата, который приме- няют в следующей стадии без дополни тельной очистки,
ИК. (С 0) 1730 , ЯМР (CDCli) J : 2,4 (S, ЗН), 2,5-2,8 (m, 4Н); 3,0 (S, бН); 3,6- -3,8 (m, 4Н); 6,6 (d, 2Н), 7,7 (&, 2Н),
в) 3-.(4-Диметш1аминобензоил)-2- -метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-6-карбоновая кислота: C,gH,NO,S,
Добавляют раствор 4 г (0,012 мол полу 1енного выше сложного эфира в 30 см этанола к раствору 2,4 г (0,023 моль) карбоната натрия в 40 см воды. Смесь нагревают с реф- люксом в течение 2 ч, затем выпаривают досуха при пониженном давлении Остаток растворяют в воде. Раствор промьюают йфиром, потом гтодкисляют
I6
до рН 5: разбавленной уксусной кислотой. Смесь экстрагируют эталацетатом Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из смеси гексан-этилацетат получают 1,8 г (выход 46%) требуемой кислоты. Т., пл, 17.1-173° С,
Вьшислено, %: С 65,63; Н 5,81; N 4,25 S 9,73,
Найдено, %: С 65,47; Н5,83;- N 4,OIi S 9,69,
Пример 8, З-Бензоил-2-изо- бутил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-6-карбоновая кислота,
а 3-Бензоил-2-изобутил-5,6-ди- гидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-этил- карбоксилат: Сг, ,
К суспензии 19,8 г (0,15 моль) хлорвда алюминия в 120 см метилен- хлорида добавляют постепенно по каплям 9,4 г (0,037 моль) 2-изобутил- -5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен- -6-этилкарбоксилата, затем 9,8 г (0,070 моль) бензоилхлорида. Реакционую среду нагревают с рефлюксом 6 ч. После охлаждения ее выпивают в смесь соляной кислоты со льдом. Органическую фазу отделяют и йодную фазу экстрагируют метиленхлоРИДОМ, Органические растворы соединяют, промьгеают водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель и избыток бензоилхлорида удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: гексан-этилацетат 4/1), Получают 11,8 г (выход 89%) 3-бензоил-2-изобутил-5,6-дигидро-4Н- -циклопента(в)тиофен-6-этилкарбокси- лата в виде масла, который использу ют на следующей стадии без дополнительной очистки. Аналитический образец получен дистилляцией Т, кип, 185 С,
Вычислено, %: С 70,75, Н 6,79; S 9,00.
Найдено, %: С 70,56; Н 6,98} S 8,79,
ИКО(С 0) 1735 и 1655 ,
в) 3-Бензоил72-изрбутил-5,6-ди- гидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-карбо новая кислота: ,
Добавляют раствор 7,7 г (0,073 моль) карбоната натрия в 300 см воды к раствору 11,3 г (0,037 моль) 3-бензоил-2-изобутил-5,6-дигидроI: С 69,48; Н 6,14, С 69,49-; Н 6,05; S 1710 и 1635 .
-4Н-циклопента(в)тиофен-6-этилкар- боксилата в 85 см этанола. Смесь нагревают при температуре рефлюкса в течение 1 ч. Добавляют 4 г животного угля, продолжают нагрев с реф- люксом в течение еще 1 ч и фильтруют. Фильтрат вьтаривают досуха. Остаток растворяют в воде, раствор промьшают эфиром, затем подкисляют разбавленной соляной кислотой. Вьша дает в осадок З-бензоил-2-изобутил- -5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен -6-карбоновая кислота. Ее фильтруют промьшают водой, сушат и подвергают перекристаллизации из смеси гексан- этилацетат. Выход 7,3 г (61%). Т. пл. 106-108°С.
Вычислено, S 9,76.
Найдено, %: 9,72.
ИК (С 0)
ЯМР (CDClj) : (0,9 (d, бН); 1,3-2,2 (m, IK); 2,3-2,9 (сложный массив, 6Н); 3,9-4,3 (т, 1Н) 7.,3 8,0 (сложный массив, 5H)J 11,0-11,3 (расширенный пик, 1Н, заменяемый CFjCOOD).
Пример 9. 3-Бензоил-2-этш1 -5,6-дигидро-4Н-циклопента( в) тиофен -6-карбоновая кислота.
а) Этил-3-бензоил-2-этил-5,6- -дигидpo-4H-циклoпeнтa(в)тиoфeн-6- -кapбoкcилaт: С,, .
По методике, описанной в примере 8, но исходя из 5 г (0,022 моль) 2- -этил-5,6-дигвдро-4Н-циклопента(в)- тиофен-6-этилкарбоксилата, 6,1 г (0,043 моль) бензоилхлорида и 12,2 г (0,092 моль) хлорида алюминия получают после очистки на колонке с диоксидом кремния (элюент гексан -этил- ацетат 4/1), 4,9 (выход 68%) требуемого сложного эфира. Аналитический образец получают дистилляцией. Т. кип. 172-17б С.
Вычислено, %: С 69,48, Н 6,14, S 9,76.
Найдено, %: С 69,24, Н 6,П{ S 9,54.
ИК -} (с 0) 1740 и 1650 .
в) 3-Бензол-2-этил-5,6-дигидро- -4Н-циклопента(в)тиофен-6-карбоно- вая кислота: С)тН,..
Омылением 14,9 г (0,П46 моль) пре дьщущего сложного эфира в условиях, описанных в примере 5, получают 5 г
5
(выход 36%) требуемой кислоты. Т, пл. 123-124°С (циклогексан).
Вычислено, %: С 67,97; Н 5,37; 5 S 10,67.
Найдено, %: С 68,10; Н 5,49; S 10,52.
ИК (С 0) 1695 и 1640 см- . ЯМР (CDCl,) : l,3(t, З.Н); 0 2,5-3,2 (m, 6Н); 3,9-4,3 (сложный
массив. 1Н), 7,3-8,0 (т, 5Н), 10,5 (расширенный пик, 1Н заменяемый CFjCOOD).
Соединения согласно изобретению,
5 представленные общей формулой (1), проявляют болеутоляющие и противовоспалительные свойства.
Анальгетическую активность опое- деляют у крысы по методу Randall и
0 Sellito. Группы молодых крыс-самцов (по 10 животных в каждой группе) получают орально испытуемые вещества в виде 10%-ных смолистых растворов, за 1 ч и непосредственно перед подкожным введением 0,1 мл пивных дрожжей в виде 20%-ной суспензии в апи- рогенной физиологической сьгооротке. Днальгетическое действие оценивают спустя 3 ч после введения пивных дрожжей, производя равномерно увеличивающее давление на отекшую поверхность лапы и регистрируя значение порога, определяющего болевую реакцию животных. Для каждого иссле5 дуемого продукта вычисляют дозу, по- вьшанщую на 50% (DEj,, ) болевой порог.
Противовоспалительную активность исследуеют методом испытания отека
0 на каррагенин по Winter . У крысы- самца вызывают отек задней лапы путем подкожного введения 1%-ной суспензии каррагенина в апирогенном физиологическом растворе. Спустя 3 ч
5 производят измерение отека методом плетизмографии. Исследуемые продукты вводят орально за 1 ч до каррагенина .Защиту,обусловленную введением исследуемого продукта,определяют пу0 тем вычисления (доза, уменьшающая отек на 30% по сравнению с животными, не получавшими исследуемый продукт ).
5 Защитная активность по отношению к раннему воспалению была определена на морских свинках по методике Winter. Морские свинки альбиносы со свежевыбритой спинкой были подверг0
муты облучению индивидуально при помощи ультрафиолетовой лампы, установленной на расстоянии 25 см над ёпинкой животного в течение 1 мин :рО с. Зона, подлежащая облучению, бграничена накидкой, имеющей круглое Отверстие, Надеваемой на каждое жи- иотное. Эритему оценивают визуаль- jio спустя 2 ч после облучения. Мор- Ькие свинки получают орально иссле- i yeMbie продзтсты за 1 ч до УФ-облучеНИН, Для каждого продукта находят дозу, уменьшающую на 50% (DEt;) интенсивность эритемы.
В табл. 1 приведены результаты, полученные в каждом из вышеприведенных испытаний для нескольких продуктов согласно изобретению, а также для индометацина (1-(4-хлорбензоил)- метокси-2-метил-З-индо лил уксусная
-Sкислота), взятого для сравнения. Таблица Г
П140226 ,2
где R, Ar имеют указанные значения, карбоната щелочного металла в спир, А1.Г -низший длкил,ТОБОЙ среде,
подвергают гидролизу в присутствии
